肺曲霉病領域的熱點和突破(解讀2025年度研究）前言2025年，肺曲霉病領域在診斷、治療及疾病管理理念上取得顯著進展。本報告旨在對侵襲性肺曲霉病、過敏性支氣管肺曲霉病及慢性肺曲霉病的重要年度研究進行盤點與解讀。一、侵襲性肺曲霉?。↖PA)：聚焦宿主變遷與精準診療IPA是一種由曲霉感染引起的侵襲性真菌病，常見于免疫功能受損患者，如血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者或接受造血干細胞移植的患者。而臨床實踐中發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、重癥病毒性肺炎等非免疫抑制宿主的發(fā)病率上升，傳統(tǒng)的診斷標準主要針對中性粒細胞缺乏患者，而當前非免疫抑制宿主的侵襲性真菌病日益增多，其臨床特征和診斷標準存在差異，需要新的診療思路。診斷技術有所突破，一項2025年3月發(fā)表于《NPJGenomicMedicine》的研究[1]優(yōu)化了基于血漿/肺泡灌洗液的cfDNA測序流程，證明其可較傳統(tǒng)方法檢出更高比例的真菌DNA，為兒童及成人IPA的早期、精準診斷提供了更優(yōu)工具。圖：通過ss-cfDNANGS處理的IPA患者樣本亞組中曲霉菌水平升高國內外既往關于IPA的研究及診斷指南主要針對中性粒細胞減少等人群。然而，IPA在非中性粒細胞減少癥的患者中日益增多，對非中性粒細胞減少的IPA疑似患者的診斷仍是臨床一大挑戰(zhàn)。2025年1月南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院蘇欣教授研究發(fā)現(xiàn)Pentraxin-3可作為非中性粒細胞減少型IPA患者的新型預后生物標志物[2]。同年7月，該團隊發(fā)表了“Developmentandvalidationofamachinelearning-baseddiagnosticmodelforidentifyingnonneutropenicinvasivepulmonaryaspergillosisinsuspectedpatients:amulticentercohortstudy”的文章[3]，研究通過整合臨床參數(shù)、影像學特征及實驗室生物標志物，并運用機器學習技術，開發(fā)出一種新型診斷框架。研究分析了來自13個中心的344例疑似非中性粒細胞減少IPA病例隊列。最終篩選出六個預測變量：痰曲霉培養(yǎng)、曲霉特異性IgG、空洞影像學特征、血清半乳甘露聚糖、危重狀態(tài)及Pentraxin-3。圖：加權集成模型評分及驗證該診斷模型及風險評分可獨立于侵入性操作，輔助鑒別非中性粒細胞減少性IPA與疑似病例，從而提升臨床應用價值。2025年6月，《ClinicalInfectiousDiseases》期刊發(fā)表了一項回顧性多中心隊列研究[4]，納入了9個中心，共202例IPA患者。采用歐洲癌癥研究治療組織和真菌研究組(EORTC-MSG）、重癥監(jiān)護病房成人侵襲性真菌疾病(FUNDICU)、曲霉菌ICU（Asp-ICU）和具有生物標志物的Asp-ICU（Asp-ICU-BM）標準的診斷效能。研究評估了以上標準在臨床隊列和組織學確診病例中的預測性能。研究發(fā)現(xiàn)在202例患者中，78例存在EORTC-MSG危險因素并據(jù)此進行分類，其在識別臨床和組織學確診病例方面達成100%的一致性。在112名沒有EORTC-MSG高危宿主因素的ICU患者中，與臨床隊列相比，F(xiàn)UNDICU總體一致性為為53%，Asp-ICU為4%，Asp-ICU-BM為26%。與經(jīng)組織學證實的病例進行驗證顯示，F(xiàn)UNDICU的敏感性為44%，特異性為75%；Asp-ICU的敏感性為6%，特異性為100%；Asp-ICU-BM的敏感性為28%，特異性為63%。將急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和心臟術后并發(fā)癥納標準后，

FUNDICU標準的敏感性提高到97%，特異性為63%。該研究通過引入新的宿主因素，不僅提升了FUNDICU的敏感性，也為其在臨床實踐中的應用提供了更廣泛的適應性。尤其是將ARDS和心臟術后并發(fā)癥納入考量，符合當前ICU中IPA高發(fā)人群的實際情況，具有很好的臨床意義。疾病譜變化與指南更新，國內最令人矚目的是2025年12月《侵襲性肺真菌病診斷與治療指南（2025年版）》的發(fā)布[5]，指南特別強調了非免疫抑制宿主的侵襲性肺真菌病診治，反映了臨床疾病譜的變化，提出了16條推薦意見，更貼合中國臨床現(xiàn)狀。其中指南對IPA的治療方面提出了多項推薦意見，包括IPA的預防和經(jīng)驗治療指征、支氣管鏡介入技術和局部治療在IPA中的應用，重癥、難治性或治療失敗的IPA治療方案等方面。2025年1月，《美國胸科學會（ATS）》發(fā)布了關于成人侵襲性肺部曲霉菌?。↖PA）和侵襲性念珠菌感染（IC）預防和經(jīng)驗性治療的最新臨床實踐指南[6]。對此也作出重點回應，推動診療策略的個體化更新。指南提出對于確診或可能的IPA患者，可以選擇三唑類抗真菌藥物單藥治療或三唑類抗真菌藥物與棘白菌素聯(lián)合治療（有條件推薦，低質量證據(jù)）。聯(lián)合治療可能在病情嚴重或存在三唑類藥物耐藥風險的情況下更適用，尤其是通過血液、BALF中GM陽性的患者更適合使用聯(lián)合治療方案。ATS指南對IPA給出了聯(lián)合治療與單藥治療的同等選擇，標志著基于病情嚴重程度和耐藥風險的個體化策略被進一步認可。治療藥物監(jiān)測被多次強調，對于優(yōu)化唑類藥物等抗真菌治療方案、確保療效和安全性具有決定性作用。二、變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）：優(yōu)化診斷、預測風險、拓展治療2025年8月，來自日本東海大學醫(yī)學院KoichiroAsano的教授研究團隊探討了支氣管鏡標本真菌學與病理學檢查在ABPA/ABPM診斷中的應用價值[7]。該研究對符合Asano等6診斷標準中六個或以上要素的病例被定義為明確ABPA/ABPM，符合五個標準的病例為可能ABPA/ABPM。對煙曲霉特異性IgE陽性或對煙曲霉抗原出現(xiàn)即時皮膚反應的病例則歸類為ABPA。在接受支氣管鏡檢查的患者中（n=307），發(fā)現(xiàn)9例患者存在黏液栓，78例真菌培養(yǎng)陽性，109例黏液栓中檢出真菌菌絲，使診斷評分從支氣管鏡檢查前的6.4±1.2提升至檢查后的7.0±1.3。證實支氣管鏡檢查在ABPA/ABPM診斷中可提高診斷的敏感性。此外，該研究團隊同年在《Allergy》期刊發(fā)表了題目為“ClinicalCharacteristicsofDifficult-To-TreatAllergicBronchopulmonaryAspergillosisandItsPredictionScore”的研究論文[8]，建立了有關難治性ABPA的風險預測模型。研究基于日本全國多中心隊列（316例初治ABPA患者），將符合Asano標準的初治ABPA患者被納入本研究。該研究研究探討了6個月內經(jīng)OCS和/或唑類抗真菌藥物治療未能達到臨床緩解的難治性ABPA患者的臨床特征。對76例標準治療后達到臨床緩解的患者和72例未達到緩解的患者進行分析，以確定與難治性ABPA相關的因素。開發(fā)了包含發(fā)病年齡≤50歲、sIgE≥20UA/mL、痰/支氣管灌洗液中曲霉屬真菌培養(yǎng)陽性以及高密度粘液栓（HAM）的4項評分模型?？捎行ьA測初始標準治療失敗風險，為高風險患者早期強化治療（如考慮生物制劑）提供依據(jù)。團隊開發(fā)的4項綜合評分模型（0-4分）在驗證隊列中展現(xiàn)顯著預測效能治療失敗率隨評分顯著增加：0分組為13%；1分組為26%；2分組為57%；3-4分組為82%，提出“過敏負荷-真菌定植-黏液阻塞”三重作用機制，為ABPA患者分層治療（高風險早期啟用生物制劑、低風險降階治療）提供了循證依據(jù)與量化工具。該評分系統(tǒng)為臨床醫(yī)生提供了一個實用的工具，能夠在治療初期識別出高風險患者，從而提前調整治療策略，優(yōu)化治療方案，提高治療成功率，減少復發(fā)率，進而提升患者的生活質量。國內學者們新的成果涌現(xiàn)，2025年3月徐金富教授團隊發(fā)表了一項回顧性研究[9]，該研究通過對2018年1月-2023年10月期間在上海肺科醫(yī)院和中山醫(yī)院就診的149例急性期ABPA患者，包括新確診患者和病情加重患者。分析一年內病情加重的危險因素，結果顯示，女性、煙曲霉特異性IgE以及支氣管擴張是ABPA加重的獨立危險因素。在發(fā)現(xiàn)隊列中（n=93），煙曲霉特異性IgE的最佳初始截斷值計算為9.88kUA/L。驗證隊列驗證隊列（n=56）證實，煙曲霉特異性IgE>9.88kUA/L的患者具有更高的急性加重風險。2025年4月，中南大學湘雅醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科馮俊濤教授團隊提出的改良ABPA診斷評分標準[10]，在中國多中心隊列中得到驗證，其診斷性能（AUC=0.944）優(yōu)于包括ISHAM、Asano在內的多種現(xiàn)有標準。該研究在既往診斷標準的基礎上提出了改良ABPA/ABPM診斷評分標準，并在中國多中心人群中驗證了改良評分標準的診斷效能。且改良評分標準診斷靈敏度和特異度顯著提高。2型炎癥在ABPA的發(fā)病機制中起到一定作用。因此，臨床上醫(yī)生們更為關注對于ABPA,尤其是以哮喘為基礎疾病的患者生物制劑是否獲益。來自英國倫敦帝國理工學院醫(yī)學院的CharlotteCarter教授團隊于2025年5月在《JAllergyClinImmunolPract》期刊上發(fā)表的“Real-WorldEffectivenessofBiologicTherapyinAllergicBronchopulmonaryAspergillosis”文章[11]給出了解答。該研究回顧性分析了74例符合修訂的ISHAM標準的ABPA患者使用生物制劑（抗IgE、抗IL5/5Ra、抗IL4-Ra）后的臨床治療效果，結果顯示65%的患者在12個月時獲得臨床成功，包括OCS使用減少≥50%，ACQ6評分、1年急性加重頻率、維持性OCS劑量均有顯著降低，肺功能也有小幅改善。同時，黏液栓形成是生物制劑治療無應答的獨立危險因素，而曲霉定植、支氣管擴張等表型與治療應答無顯著關聯(lián)。該研究進一步提示，在ABPA患者中，針對2型炎癥的生物制劑可作為對OCS或三唑類抗真菌治療無效、或激素依賴型患者的有效選擇，為臨床難治性ABPA提供了新的治療方向。但由于ABPA存在顯著的異質性，未來需開展更大規(guī)模的前瞻性臨床試驗，明確不同病理表型對應的生物制劑應答規(guī)律，從而推動ABPA的個體化精準治療。三、慢性肺曲霉菌?。–PA）：明晰負擔，解答爭議，優(yōu)化策略近期，來自哈佛醫(yī)學院公共衛(wèi)生和社會醫(yī)學系的團隊，發(fā)表了一項涵蓋22項研究（共2884例患者）的meta分析結果顯示[12]，在完成結核治療但仍有持續(xù)呼吸道癥狀的患者中，CPA的患病率高達48%。這意味著近一半有癥狀的結核病幸存者可能患有CPA，進一步明確了CPA與肺結核（TB）的緊密關聯(lián)，量化了其在TB幸存者中的高發(fā)病率。提示我們對于結核病幸存者，尤其是持續(xù)癥狀患者，CPA的高負擔，凸顯了在結核病防治項目中常規(guī)開展CPA篩查的必要性。早期發(fā)現(xiàn)和針對性干預可減少呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥并改善患者預后，揭示巨大疾病負擔。圖：結核?。═B）患者慢性肺曲霉?。–PA）負擔的森林圖2025年3月，另一項發(fā)表在《柳葉刀-感染病學》雜志的大型Meta分析[13]，其納入了79項研究，共涉及8778例患者，對納入的15項研究（共1859例患者）進行IPD薈萃分析，匯總CPA死亡率約為27%，1年死亡率為15%，5年死亡率為32%。高齡、慢性空洞型等特定亞型、合并惡性腫瘤是死亡風險的重要預測因素，而手術患者預后最佳（死亡率約3%）。未來研究應著重針對不同風險群體制定適宜的治療策略。圖：Kaplan-Meier生存估計有關CPA的診斷及機制方面，2025年2月發(fā)表于《JournalofInfectiousDiseases》期刊上的研究[14]，顯示CPA患者體內炎癥細胞因子及組織修復與破壞相關細胞因子水平顯著升高。特別是，IgE水平較高的CPA亞組可能存在潛在的2型炎癥增強，該研究為CPA的潛在新發(fā)病機制提供了見解，并可能有助于開發(fā)新的治療策略。此外，研究發(fā)現(xiàn)痰液GM或許可成為診斷CPA的有價值的工具[15]。結核后的CPA患病人數(shù)不低，在治療方面，國內由深圳市第三人民醫(yī)院8牽頭制定了《肺結核后慢性肺曲霉病診治專家共識》[16]。為肺結核后慢性肺曲霉?。╬ost-TBCPA）的診治在臨床上提供了從診斷到治療的全面指導。填補了我國在post-TBCPA規(guī)范診治領域的空白，為臨床醫(yī)生提供了相對權威的診治指導，進一步提升了我國在結核后肺疾病領域的診療水平。此外，2025年5月英國胸科學會于《Thorax》期刊，發(fā)表了《BritishThoracicSocietyClinicalStatementonAspergillus-relatedchroniclungdisease》[17]，系統(tǒng)性地闡述了包括CPA在內的曲霉相關慢性肺病的診斷路徑和治療要點，為臨床診斷及治療曲霉相關慢性肺病提供了新的參考。圖：疑似慢性曲霉相關性肺病的診斷路徑圖：曲霉球與CPA的治療手術切除被認為是肺曲霉球最有效的治療方法，而術后抗真菌治療的必要性仍存在爭議。2025年7月來自上海市肺科醫(yī)院的呼吸科的梁碩教授和胸外科