系統(tǒng)性紅斑狼瘡生物制劑I期劑量探索策略演講人01系統(tǒng)性紅斑狼瘡生物制劑I期劑量探索策略系統(tǒng)性紅斑狼瘡生物制劑I期劑量探索策略1.引言：系統(tǒng)性紅斑狼瘡生物制劑I期劑量探索的核心價值與挑戰(zhàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，其病理機制復雜，涉及自身抗體產(chǎn)生、免疫復合物沉積、細胞因子網(wǎng)絡紊亂及多細胞活化和異常。傳統(tǒng)治療以糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、免疫抑制劑為主，但部分患者仍存在難治性、復發(fā)率高及治療相關(guān)毒性等問題。生物制劑通過靶向特異性免疫通路（如B細胞活化、細胞因子信號、共刺激分子等）為SLE治療帶來了突破性進展，而I期臨床試驗作為首次在人體中評估藥物安全性與藥代動力學（PK）/藥效動力學（PD）的關(guān)鍵階段，其劑量探索策略的科學性直接決定后續(xù)II期/III期試驗的方向與成敗。系統(tǒng)性紅斑狼瘡生物制劑I期劑量探索策略與腫瘤、感染性疾病等不同，SLE的劑量探索面臨獨特挑戰(zhàn)：疾病本身具有高度異質(zhì)性（不同患者受累器官、疾病活動度、既往治療反應差異顯著）；免疫靶點的表達與調(diào)控存在個體差異；長期免疫抑制可能增加感染等風險；且患者多為育齡期女性，需兼顧生殖安全性。因此，SLE生物制劑的I期劑量探索需在“安全性優(yōu)先”原則下，結(jié)合疾病病理生理特征、藥物作用機制（MoA）及非臨床研究數(shù)據(jù)，構(gòu)建兼顧科學性與臨床實用性的遞進式探索框架。本文將從試驗設計、受試者選擇、劑量遞增方案、PK/PD整合分析、安全性監(jiān)測及決策機制等維度，系統(tǒng)闡述SLE生物制劑I期劑量探索的核心策略。02I期試驗總體設計框架：基于疾病特征的頂層規(guī)劃I期試驗總體設計框架：基于疾病特征的頂層規(guī)劃I期劑量探索的總體設計需以“回答核心問題”為導向，即“在人體中，藥物的起始劑量、安全劑量范圍、PK特征及初步PD信號是什么？”。針對SLE的特殊性，頂層設計需明確以下關(guān)鍵要素：1試驗類型選擇根據(jù)SLE慢性、非致命性疾病的特點，I期試驗通常采用“單次/多次遞增給藥（SAD/MAD）”設計，而非腫瘤領域的“加速滴定”或“劑量密集”方案。SAD階段主要評估單次給藥后的PK、安全性和初步PD效應；MAD階段則在SAD安全的基礎上，探索多次給藥的蓄積性、穩(wěn)態(tài)PK及持續(xù)PD效應。對于半衰期較長的生物制劑（如單克隆抗體，半衰期常為1-3周），MAD階段需設計足夠長的洗脫期或?qū)肫?，以避免藥物蓄積導致的安全風險。2劑量探索的“雙軌制”邏輯SLE生物制劑的劑量探索需遵循“非臨床-臨床銜接”與“安全性-有效性權(quán)衡”的雙軌邏輯。一方面，起始劑量的確定需嚴格基于非臨床毒理研究（如NOAEL、MABEL計算），另一方面，需結(jié)合SLE患者靶點表達水平（如BAFF、IFN-α等）估算“預期有效暴露量”，在安全劑量范圍內(nèi)尋找“最小生物有效劑量（MEDI）”與“最大耐受劑量（MTD）”的交集。例如，靶向B細胞活化因子（BAFF）的生物制劑，需基于SLE患者血清BAFF濃度（通常為正常人的2-5倍）及藥物與靶點的親和力，計算覆蓋靶點飽和的暴露量，同時參考非臨床研究中未觀察到不良反應的水平（NOAEL）設定起始劑量上限。3對照與盲法設計傳統(tǒng)I期試驗多采用安慰劑對照，但SLE患者常合并基礎用藥（如糖皮質(zhì)激素），安慰劑可能導致疾病波動，干擾安全性判斷。因此，SLE生物制劑I期多采用“內(nèi)部對照”（如不同劑量組間比較）或“外部歷史對照”，并允許患者維持穩(wěn)定劑量的背景治療（如潑尼松≤10mg/d）。盲法方面，由于生物制劑的給藥途徑（多為靜脈輸注或皮下注射）難以完全隱藏，可采用“設盲評估”策略，即安全性評估、療效判讀由獨立于給藥團隊的研究者完成，以減少偏倚。03受試者選擇與評估：基于疾病異質(zhì)性的精準入組受試者選擇與評估：基于疾病異質(zhì)性的精準入組受試者是I期試驗的核心，SLE患者的選擇需平衡“疾病代表性”與“安全性可控性”，同時避免干擾PK/PD結(jié)果的解讀。1入組標準：聚焦“穩(wěn)定期”與“靶點陽性”患者-疾病活動度與穩(wěn)定性：入組標準通常要求患者處于疾病穩(wěn)定期（SLEDAI-2K評分≤6分），且近3個月內(nèi)無重要器官活動性受累（如神經(jīng)精神狼瘡、狼瘡腎炎急性期）。避免活動期患者入組，一方面可減少疾病本身導致的不良事件與PK/PD波動，另一方面可更清晰地區(qū)分藥物相關(guān)效應與疾病進展。-靶點表達要求：對于靶點明確（如抗CD20、抗BAFF）的生物制劑，需通過基線檢測確認靶點陽性（如外周血B細胞計數(shù)≥0.2×10^9/L、血清BAFF水平≥正常上限2倍），以排除“靶點陰性”患者導致的陰性結(jié)果，提高劑量探索的效率。-既往治療限制：要求患者對至少一種標準治療（如羥氯喹、嗎替麥考酚酯）響應不佳或無法耐受，且入組前需經(jīng)過足夠長的洗脫期（如生物制劑≥5個半衰期，免疫抑制劑≥2周），以消除既往治療的干擾。1入組標準：聚焦“穩(wěn)定期”與“靶點陽性”患者-器官功能與合并癥：要求肝腎功能（ALT/AST≤2.5倍正常上限，eGFR≥60ml/min/1.73m2）、血常規(guī)（中性粒細胞≥1.5×10^9/L，血小板≥100×10^9/L）基本正常；排除活動性感染（如乙肝、結(jié)核、HIV）、惡性腫瘤、心血管疾?。∟YHAIII級以上）及妊娠/哺乳期女性，以降低治療風險。2排除標準：規(guī)避高風險人群與干擾因素-疾病特異性排除：排除合并重度間質(zhì)性肺病、肺動脈高壓、血栓性血小板減少性紫癜等SLE相關(guān)嚴重并發(fā)癥的患者，這些并發(fā)癥本身可能影響藥物代謝或增加不良事件風險。-藥物相互作用風險：排除正在使用CYP450強效抑制劑/誘導劑、生物制劑（如TNF-α抑制劑）或免疫球蛋白（可能影響目標生物制劑的PK）的患者，避免藥物相互作用暴露結(jié)果的解讀。-自身免疫病史：排除合并其他自身免疫?。ㄈ珙愶L濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征）的患者，以免多疾病共存導致免疫指標異?；煜齈D效應分析。3基線評估：構(gòu)建多維數(shù)據(jù)集基線評估需覆蓋人口學特征、疾病特征、實驗室指標及影像學檢查，為后續(xù)亞組分析提供數(shù)據(jù)支持：-人口學與疾病特征：年齡、性別、病程、SLEDAI-2K評分、BILAG評分、器官受累情況（如腎臟、血液、皮膚系統(tǒng)）、既往治療史（激素劑量、免疫抑制劑使用情況）。-實驗室指標：自身抗體（抗dsDNA、抗Sm、抗核抗體）、補體（C3、C4）、炎癥標志物（CRP、ESR）、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)/尿蛋白定量（評估腎臟受累）。-靶點相關(guān)指標：針對不同MoA的生物制劑，需檢測基線靶點水平（如抗CD20生物制劑檢測外周成熟B細胞亞群比例、抗IFN-α生物制劑檢測IFN誘導基因表達譜）。3基線評估：構(gòu)建多維數(shù)據(jù)集-安全性基線：12導聯(lián)心電圖、胸部影像學（排除活動性感染）、妊娠試驗（育齡期女性）、自身免疫相關(guān)抗體（如抗磷脂抗體，評估血栓風險）。04劑量遞增方案設計：安全性與科學性的動態(tài)平衡劑量遞增方案設計：安全性與科學性的動態(tài)平衡劑量遞增是I期試驗的核心環(huán)節(jié)，需在“探索最高安全劑量”與“識別潛在有效劑量”之間找到平衡點，SLE生物制劑的遞增策略需結(jié)合藥物半衰期、靶點飽和特性及疾病特點設計。1起始劑量的確定：從非臨床到臨床的橋接起始劑量的確定需遵循“最小風險”原則，通?；趦煞N方法的綜合評估：-MABEL（最小anticipatedbiologicaleffectlevel）：基于體外/動物實驗中預期的生物效應（如靶點結(jié)合率、細胞因子抑制率），結(jié)合人體藥代動力學參數(shù)（如分布容積、清除率）計算人體等效劑量（HED），再以安全系數(shù)（通常為1/10-1/50）作為起始劑量。例如，某抗IFN-α單抗在動物模型中抑制50%IFN信號EC50為0.1mg/kg，結(jié)合種屬間PK差異換算為HED0.02mg/kg，安全系數(shù)取10，則起始劑量為0.002mg/kg。-NOAEL（未觀察到不良反應劑量）：基于動物毒理研究中的NOAEL，換算為HED后，以安全系數(shù)（通常為1/6-1/20）作為起始劑量。對于生物制劑，需關(guān)注動物與人體的靶點表達差異（如BAFF在人體內(nèi)的組織分布與動物模型不同），必要時調(diào)整安全系數(shù)。1起始劑量的確定：從非臨床到臨床的橋接SLE生物制劑的起始劑量通常較低，例如抗CD20單抗利妥昔單抗的I期起始劑量為10mg（遠低于后續(xù)250mg/m2的II期劑量），以避免首次給藥反應（cytokinereleasesyndrome,CRS）。2劑量遞增的階梯與間隔-劑量階梯設計：采用“對數(shù)遞增”或“固定比例遞增”，避免“線性遞增”導致的劑量跳躍過大。例如，起始劑量為0.1mg，后續(xù)階梯可設為0.3mg、1mg、3mg、10mg、30mg（遞增比例為3倍），直至達到預期最高劑量（如基于NOAEL的HED或預估有效劑量的2-3倍）。對于半衰期短的生物制劑（如融合蛋白），可適當減少階梯數(shù)量（如5-6個劑量組）；半衰期長的單抗可增加階梯（如7-8個劑量組）。-劑量遞增間隔：SAD階段，每個劑量組需完成至少3-6例受試者的給藥，并完成7-14天的安全性隨訪（覆蓋藥物半衰期及潛在急性不良反應），確認無劑量限制毒性（DLT）后進入下一劑量組；MAD階段，若藥物半衰期較長（如單抗），可在SAD最高劑量組中選擇部分受試者進入多次給藥（如每2周給藥1次，共3次），觀察蓄積性與長期安全性。3特殊人群的劑量探索SLE患者中存在特殊人群（如老年、腎功能不全者），其PK/PD特征可能不同于普通人群，需在I期后期進行探索：-老年患者：≥65歲患者常伴隨免疫衰老、腎功能下降，藥物清除率可能降低，需在常規(guī)劑量探索后，增設老年劑量組（如降低20%-30%劑量），觀察PK參數(shù)（如AUC、Cmax）與年輕人群的差異。-腎功能不全者：對于腎臟排泄為主的生物制劑，需根據(jù)eGFR分層（輕、中、重度腎功能不全），評估腎功能對清除率的影響，調(diào)整給藥間隔或劑量。例如，某抗TACI-Ig融合蛋白主要通過腎臟排泄，當eGFR<30ml/min/1.73m2時，可將給藥間隔從2周延長至4周。05PK/PD研究策略：暴露-效應關(guān)系的深度解析PK/PD研究策略：暴露-效應關(guān)系的深度解析I期試驗的核心目標之一是闡明藥物的PK特征及PD效應，建立暴露量（PK參數(shù)）與效應（安全性、PD指標）的關(guān)系，為II期劑量選擇提供依據(jù)。1PK采樣設計與參數(shù)分析-采樣時間點設計：需覆蓋藥物吸收（皮下給藥）、分布、消除全過程，例如單次靜脈給藥后，采樣點設為給藥前、給藥后5分鐘、1小時、2小時、6小時、24小時、72小時、7天、14天、21天、28天；皮下給藥需增加吸收相采樣點（如給藥后8小時、12小時）。對于半衰期長的生物制劑（如單抗），需延長隨訪至8周或更長，以評估終末半衰期。-PK參數(shù)計算：采用非房室模型（NCA）或房室模型計算關(guān)鍵參數(shù)：Cmax（峰濃度）、Tmax（達峰時間）、AUC0-t（0-t時曲線下面積）、AUC0-∞（0-∞時曲線下面積）、t1/2（半衰期）、CL/F（表觀清除率）、Vd/F（表觀分布容積）。對于多次給藥，需評估蓄積比（Rac=AUCss,τ/AUC0-τ）、穩(wěn)態(tài)谷濃度（Ctrough,ss）。1PK采樣設計與參數(shù)分析-群體PK分析：整合所有受試者的PK數(shù)據(jù)，構(gòu)建群體PK模型，評估人口學特征（年齡、性別、體重）、疾病特征（SLEDAI、補體水平）、合并用藥（如激素）對PK參數(shù)的影響。例如，若模型顯示女性患者CL/F比男性低20%，可能需在II期按性別調(diào)整劑量。2PD指標選擇與檢測PD指標需直接反映藥物對靶點及免疫通路的調(diào)控作用，SLE生物制劑的PD指標可分為靶點抑制、免疫細胞調(diào)控、炎癥因子抑制及疾病相關(guān)標志物四類：-靶點抑制：如抗CD20生物制劑檢測外周血CD19+B細胞清除率（目標清除率≥90%）；抗BAFF生物制劑檢測血清游離BAFF水平（目標降低≥80%）；抗IFN-α生物制劑檢測IFN誘導基因表達譜（如ISG15、MX1mRNA水平降低≥50%）。-免疫細胞調(diào)控：如調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）比例變化、濾泡輔助T細胞（Tfh）數(shù)量變化、漿細胞分化抑制情況。例如，抗TACI-Ig融合蛋白可抑制TACI介導的B細胞分化，需檢測外周血漿細胞（CD138+CD38+）比例下降幅度。2PD指標選擇與檢測-炎癥因子抑制：如IL-6、IL-17、TNF-α等促炎因子水平變化，或IL-10、TGF-β等抗炎因子水平變化。-疾病相關(guān)標志物：如抗dsDNA抗體滴度下降、補體（C3、C4）水平回升、尿蛋白定量降低（針對狼瘡腎炎患者）。PD檢測需結(jié)合時間點設計，例如抗CD20生物制劑可在給藥后24小時（快速清除B細胞）、7天、14天、28天、56天檢測B細胞亞群，以評估清除持續(xù)時間與恢復規(guī)律。3PK/PD模型整合與劑量優(yōu)化通過PK/PD模型整合暴露量與效應數(shù)據(jù)，建立“暴露-效應”關(guān)系曲線，為II期推薦劑量（RP2D）提供支持：-PK/PD相關(guān)性分析：采用暴露-反應模型（如Emax模型、線性模型），分析PK參數(shù)（如AUC、Ctrough）與PD指標（如B細胞清除率、BAFF抑制率）的相關(guān)性。例如，若數(shù)據(jù)顯示AUC≥1000μgh/mL時B細胞清除率達90%且不再增加，則該AUC可能為“靶點飽和暴露量”。-安全性PK/PD分析：分析暴露量與不良事件（如輸液反應、肝功能異常）的相關(guān)性，確定“安全暴露窗”。例如，若某單抗在AUC>2000μgh/mL時輸液反應發(fā)生率顯著升高，則需限制II期劑量不超過該暴露量。3PK/PD模型整合與劑量優(yōu)化-模擬與推薦：基于PK/PD模型，模擬不同劑量下的暴露量與PD效應，結(jié)合安全性數(shù)據(jù)，選擇“靶點抑制充分且安全性可控”的劑量作為RP2D。例如，若模型顯示10mg劑量組AUC=1500μgh/mL，B細胞清除率95%，不良事件發(fā)生率<10%，而30mg劑量組AUC=3000μgh/mL，B細胞清除率仍95%，但輸液反應發(fā)生率升至20%，則RP2D可定為10mg。06安全性監(jiān)測與DLT定義：構(gòu)建“全維度”風險防控體系安全性監(jiān)測與DLT定義：構(gòu)建“全維度”風險防控體系安全性是I期試驗的“生命線”，SLE患者因免疫抑制狀態(tài)，需特別關(guān)注感染、自身免疫異常及靶點介導的毒性，需構(gòu)建“事前-事中-事后”全維度監(jiān)測體系。1不良事件（AE）與嚴重不良事件（SAE）監(jiān)測-監(jiān)測范圍：記錄所有AE（無論是否與藥物相關(guān)），重點關(guān)注與藥物MoA相關(guān)的潛在毒性：-輸液反應：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、低血壓，多見于首次給藥后1-2小時內(nèi)，需實時監(jiān)測生命體征，備好抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素等搶救藥物。-感染：包括細菌性（如肺炎、尿路感染）、病毒性（如帶狀皰疹、巨細胞病毒感染）、真菌性感染，SLE患者本身易感染，生物制劑進一步抑制免疫后需每周監(jiān)測血常規(guī)、CRP，出現(xiàn)發(fā)熱時需完善病原學檢查。-自身免疫異常：如藥物誘導的狼瘡樣綜合征（發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、抗核抗體陽性）、血小板減少、溶血性貧血，需定期檢測自身抗體、血常規(guī)。1不良事件（AE）與嚴重不良事件（SAE）監(jiān)測-器官毒性：肝功能異常（ALT/AST升高）、腎功能異常（eGFR下降）、間質(zhì)性肺?。人?、呼吸困難、影像學改變），需定期復查肝腎功能、胸部CT。-SAE報告：任何SAE（如嚴重感染、死亡、危及生命的事件）需在24小時內(nèi)上報倫理委員會與藥品監(jiān)管部門。2劑量限制毒性（DLT）定義與時間窗DLT是判斷劑量遞增是否可繼續(xù)的關(guān)鍵指標，SLE生物制劑的DLT需結(jié)合疾病特點定義，時間窗通常設定為首次給藥后28天（覆蓋藥物半衰期及急性毒性）：-血液學毒性：中性粒細胞絕對值<0.5×10^9/L持續(xù)>7天；血小板<25×10^9/L；血紅蛋白<65g/L（需排除SLE血液系統(tǒng)受累導致的貧血）。-肝毒性：ALT/AST>5倍正常上限伴總膽紅素>2倍正常上限；或ALT/AST>10倍正常上限（無論是否伴膽紅素升高）。-感染性毒性：≥3級感染（如需要靜脈抗生素的肺炎、敗血癥）。-輸液反應：≥3級輸液反應（如需要腎上腺素搶救的呼吸困難、休克）。-其他：≥3級自身免疫反應（如狼瘡腎炎急性發(fā)作、神經(jīng)精神狼瘡）；任何導致永久停藥或危及生命的不良事件。3風險控制與劑量調(diào)整策略-劑量遞增暫停規(guī)則：若某劑量組1/6例出現(xiàn)DLT，暫停遞增，擴大該劑量組至6-12例，若DLT發(fā)生率≤16%（1/6），則繼續(xù)遞增；若≥33%（2/6），則判定為MTD，前一個劑量為推薦II期劑量。-個體化劑量調(diào)整：對于出現(xiàn)非DLT但需關(guān)注的不良事件（如2級輸液反應、1級肝功能異常），可采取“延遲給藥、降低劑量、預處理”（如給藥前使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥）等措施，確保受試者安全。-獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）：設立由臨床藥理、統(tǒng)計學、臨床專家組成的IDMC，定期審查安全性數(shù)據(jù)，對劑量遞增、試驗暫?；蚪K止提出建議。7.探索性療效指標：為后續(xù)II期試驗提供早期信號雖然I期試驗不以確證療效為目的，但通過探索性療效指標可初步評估藥物的臨床活性，為II期試驗設計提供假設。1疾病活動度評估采用國際通用的SLE評估工具：-SLEDAI-2K：評估疾病活動度，定義“臨床響應”為SLEDAI-2K評分較基線降低≥4分，“疾病緩解”為SLEDAI-2K=0。-BILAG-2004：評估器官活動性，定義“器官響應”為BILAG評分從A/B降至C/D/E。2器官保護指標針對特定器官受累患者，評估器官功能改善：-血液系統(tǒng)受累：血紅蛋白較基線升高≥20g/L（排除輸血影響）、血小板計數(shù)恢復≥100×10^9/L。0103-狼瘡腎炎：24小時尿蛋白定量較基線降低≥50%、eGFR穩(wěn)定或改善（較基線變化<15%）。02-皮膚黏膜受累：紅斑狼瘡皮損面積和嚴重指數(shù)（SLICC）評分較基線降低≥50%。043患報告結(jié)局（PRO）采用SF-36、SLE-QOL等量表評估患者生活質(zhì)量變化，包括體力、心理、社會功能等維度，PRO的改善可間接反映藥物的臨床價值。4生物標志物與療效關(guān)聯(lián)探索PD指標與療效的關(guān)聯(lián)，例如：-抗CD20生物制劑中，B細胞清除率≥90%的患者，SLEDAI-2K評分改善率顯著高于清除率<90%者；-抗IFN-α生物制劑中，IFN誘導基因表達水平降低≥50%的患者，抗dsDNA抗體滴度下降更顯著。這些關(guān)聯(lián)可幫助II期試驗篩選“生物標志物陽性”患者，提高試驗效率。07數(shù)據(jù)管理與決策機制：確保試驗的科學性與可操作性數(shù)據(jù)管理與決策機制：確保試驗的科學性與可操作性I期試驗數(shù)據(jù)量大、指標復雜，需建立規(guī)范的數(shù)據(jù)管理流程與科學的決策機制，確保結(jié)果的可靠性與可重復性。1數(shù)據(jù)管理流程-數(shù)據(jù)采集：采用電子數(shù)據(jù)采集（EDC）系統(tǒng)，實時錄入人口學、PK/PD、安全性、療效數(shù)據(jù)，設置邏輯核查規(guī)則（如PK采樣時間點缺失、實驗室值范圍異常）。-數(shù)據(jù)清理：由數(shù)據(jù)管理員與研究者共同核查數(shù)據(jù)疑問，確保數(shù)據(jù)完整性與準確性（如PK樣本采集時間與記錄時間不一致需核實原因）。-數(shù)據(jù)鎖定：在統(tǒng)計分析前，由統(tǒng)計學家、數(shù)據(jù)管理員、研究者共同鎖定數(shù)據(jù)庫，鎖定后任何修改需經(jīng)倫理委員會批準。2統(tǒng)計分析計劃1-樣本量估算：SAD階段每個劑量組通常3-6例，MAD階段每個劑量組6-12例，總樣本量一般為40-60例（根據(jù)劑量組數(shù)量調(diào)整）。2-描述性統(tǒng)計：人口學特征、PK參數(shù)、PD指標、不良事件發(fā)生率均采用描述性統(tǒng)計（均值±標準差、中位數(shù)[四分位數(shù)]、頻率[百分比]）。3-組間比較：不同劑量組間PK參數(shù)（如AUC、Cmax）采用ANOVA或Kruskal-Wallis檢驗；PD指標（如B細胞清除率）采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。4-暴露-效應分析：采用線性混合效應模型、Emax模型等，分析PK參數(shù)與PD指標、不良事件的相關(guān)性。3劑量決策機制基于PK/PD數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)及探索性療效數(shù)據(jù)，建立“多維度決策矩陣”，確定II期推薦劑量（RP2D）：08|決策維度|優(yōu)先級|考察指標||決策維度|優(yōu)先級|考察指標||------------------|--------|-------------------------------------------||安全性|高|DLT發(fā)生率、嚴