藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)影響藥物效應(yīng)的因素2藥物作用藥理效應(yīng)作用于心臟β1受體作用于血管α1受體心輸出增加血壓增高血壓降低心率減慢直接直接間接間接神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)二、藥物作用得方式3就是否吸收入血液局部作用:藥物吸收入血液前在給藥部位所產(chǎn)生得作用。全身作用:藥物吸收入血液后分布到作用部位所產(chǎn)生得作用。藥物作用得選擇性(selectivity)有些藥物可影響機(jī)體多種功能,有些藥物只影響機(jī)體一種功能。藥理作用得選擇性就是相對(duì)得與藥物劑量、給藥途徑等有關(guān)藥物作用得選擇性和特異性不一定平行注意4如:阿托品只阻斷M受體位于腺體、胃腸道、眼、心臟等組織器官藥物作用特異性高藥理效應(yīng)選擇性低相應(yīng)器官得效應(yīng)5藥物作用得結(jié)果防治作用不良反應(yīng)副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)(過敏反應(yīng))特異質(zhì)反應(yīng)預(yù)防作用對(duì)因治療對(duì)癥治療6不良反應(yīng)(adversereactions,ADR)

▲定義:凡不符合用藥目得,并給病人帶來不適或痛苦得有害反應(yīng)?！?、副作用(sidereaction)在治療劑量時(shí),出現(xiàn)得與治療目得無關(guān)得反應(yīng)特點(diǎn):①輕微②藥物本生所固有③不可避免但可減輕藥源性疾病7口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥

8①嚴(yán)重②藥物本身所固有③可預(yù)知、避免２、毒性反應(yīng)(toxicreaction)

▲(1)定義:劑量過大或體內(nèi)蓄積過多→危害性反應(yīng)(2)特點(diǎn)(3)分類急性毒性(acutetoxication)慢性毒性(chronictoxication)特殊毒性致癌(carcinogenesis)致畸(teratogenesis)致突變(mutagenesis)9

近六十年發(fā)生得藥物毒性得嚴(yán)重事件

年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥,引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制,死亡177人(美)

1937磺胺醑劑(二甘醇)口服死107人(美)

1937～1939用孕激素保胎,治先兆流產(chǎn),女嬰600多例生殖器官男性化(美)

1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡,死亡100人(法)

1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難,畸胎出生2000～10000人,(德、西歐)

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病,出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬余例得亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)

其她甘汞(應(yīng)用百年),氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制,阿司匹林(應(yīng)用39-50)確證可致胃出血,氯霉素應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。10FrancisKelsey11大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜▲

３、后遺效應(yīng)(residualeffect)

▲

４、停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)

又稱回躍反應(yīng)(rebound

reaction)指突然停藥原有得疾病加劇

５、變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction,hypersensitivereaction,過敏反應(yīng))

藥物(本身、代謝產(chǎn)物、藥物中得雜質(zhì))產(chǎn)生得病理性免疫反應(yīng)①反應(yīng)性質(zhì)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)②藥理性拮抗劑解救無效③反應(yīng)得嚴(yán)重程度差異大,且與劑量無關(guān)13①與藥物固有得藥理作用基本一致②藥理性拮抗劑解救可能有效③反應(yīng)得嚴(yán)重與劑量有關(guān)6、特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction/idiosyncrasy)

少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物特敏感得反應(yīng)1415

藥物即毒物,利弊并存必須權(quán)衡,正確應(yīng)用

16第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

量效關(guān)系dose-effectrelationship量反應(yīng)量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效曲線質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系量反應(yīng)量效關(guān)系17說明量效曲線量效關(guān)系100-50-E無效量閾劑量中毒量最小致死量致死量常用量治療量安全范圍0最小中毒量極量C18量反應(yīng)得量效關(guān)系量反應(yīng)(gradedresponse)以藥物引起某一指標(biāo)得數(shù)或量得變化程度來反映藥物效應(yīng)得強(qiáng)度如呼吸頻率得增減、血壓得升降、心率增減、尿量增減得毫升數(shù)等量反應(yīng)得量效關(guān)系EC5050%effectivedose直方雙曲線對(duì)稱得Ｓ形曲線ClogC%maximaleffect10050%maximaleffect10050EC50EC50logC%maximaleffect10050EC50閾濃度治療量極量最大有效量效能(Emax),最大效應(yīng)曲線分析(analysisofthecurve):幾個(gè)特定位點(diǎn)量反應(yīng)得量效關(guān)系作用相近藥物得作用強(qiáng)弱比較效能(efficacy,最大效應(yīng),Emax)大小取決于藥物本身得內(nèi)在活性和藥理作用特點(diǎn)。效價(jià)強(qiáng)度(potency,等效劑量)產(chǎn)生相等效應(yīng)所需劑量或濃度得大小。與所用藥物得量成反比。ElogD1/2Emax效價(jià)效能EmaxAB效價(jià)強(qiáng)度得比較就就是看產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量得差別。藥物得效能比較則就是看效應(yīng)得差別。CABD效能:C最大,A=B=D效價(jià):A＞B＞C＞D24討論——理解效能和效價(jià)得臨床意義某藥A其藥品說明書上表明在同類藥中效能最高,某藥B其藥品說明書中表明在同類藥物中效價(jià)最高,她們分別表明得意義就是什麼？對(duì)臨床選藥有何指導(dǎo)意義？質(zhì)反應(yīng)得量效關(guān)系質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse;all-or-noneresponse)藥理效應(yīng)用全或無,陽性或陰性表示。如有效/無效,存活/死亡,出現(xiàn)/不出現(xiàn),驚厥/不驚厥。群體中,藥物效應(yīng)發(fā)生得陽性率表示。在醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)上屬于計(jì)數(shù)資料。logD質(zhì)反應(yīng)得量效關(guān)系頻數(shù)分布累積頻數(shù)質(zhì)反應(yīng)得量效關(guān)系logD%cumulativeeffect10050LD50ED50半數(shù)致死量(50％lethaldose)半數(shù)有效量(50％effectivedose)100%50%EED50LD50AEALlogDlogD100%50%L100%50%EED50LD50AEALBEBLlogDlogD質(zhì)反應(yīng)得量效關(guān)系評(píng)價(jià)藥物安全性(drugsafety)治療指數(shù)(therapeuticindex,TI):LD50/ED50得比值其值越大,藥物安全性越高100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlogDED95LD5CE一般認(rèn)為TI＞3較安全Question兩個(gè)治療指數(shù)相同得藥物安全性就是否完全相同？效應(yīng)死亡治療指數(shù)治療指數(shù)(TherapeuticIndex)治療指數(shù)和安全范圍足夠大安全=？34藥物作用機(jī)制Non-receptorMediatedEffects

ReceptorMediatedEffects單純物理化學(xué)作用（e.g.NaHCO3，mannitol）影響酶的活性（e.g.sulfonamides）參與或干擾細(xì)胞代謝（e.g.5-FU）非特異性作用（e.g.generalanesthetics）其它35第三節(jié)藥物與受體36一、受體研究得由來受體學(xué)說1878年Langley提出受體假設(shè)1909年Ehrlich首先提出“受體”名稱1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”得藥物與受體互補(bǔ)關(guān)系1948年,Ahlquist提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類型得假設(shè)

受體理論1958年P(guān)awell及Slater合成了第一個(gè)β-受體阻斷劑,進(jìn)一步確認(rèn)了β-腎上腺素受體得存在1970年后第二信使(Secondmessenger)學(xué)說創(chuàng)立N膽堿受體得提純與測序受體得分離和鑒定二、受體(receptor)得概念及特性就是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)得功能蛋白質(zhì)。具有識(shí)別某種微量化學(xué)物質(zhì)(配體)并與之結(jié)合,通過中介得信息放大系統(tǒng)觸發(fā)后續(xù)得生理或藥理反應(yīng)。39a特異性b敏感性c飽和性d可逆性e多樣性配體

ligand內(nèi)源性外源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)藥物R＋低濃度的ligand明顯藥理效應(yīng)R

＋ligandR數(shù)目有限R＋LRT②易受生理、病理及藥物調(diào)節(jié),即處于動(dòng)態(tài)變化中同一R分布部位不同藥理效應(yīng)不同①2、受體得特性40(亞型)R+D→DR→→→→→→→Effect藥物與受體結(jié)合的能力親和力affinity藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)的能力

內(nèi)在活性intrinsicactivity當(dāng)兩藥親和力相等時(shí),其效應(yīng)取決于內(nèi)在活性得強(qiáng)弱當(dāng)兩藥內(nèi)在活性相等時(shí),Emax不變。41三、受體與藥物得相互作用intrinsicactivity——α表示0≤α≤1◆占領(lǐng)學(xué)說(A):drugs’affinity:a=b=c,andintrinsicactivity:a>b>c、(B):drugs’affinity:x>y>z,andintrinsicactivity:x=y=z、四、作用于受體得藥物分類作用于受體得藥物激動(dòng)藥(agonist)（α=1或<1）拮抗藥(antagonist)（α=0或<1）完全激動(dòng)藥(α=1)部分激動(dòng)藥(α<1)競爭性非競爭性43①與激動(dòng)藥競爭相同R②與受體結(jié)合可逆③使激動(dòng)藥親和力↓,Emax不變即使激動(dòng)藥得量效曲線平行右移①相同R或不同R②與R結(jié)合牢固③使激動(dòng)藥親和力和Emax

均↓44

類

型

效應(yīng)特點(diǎn)

受體舉例G蛋白偶聯(lián)受體通過改變細(xì)胞內(nèi)第二信使得濃度,賦予反應(yīng)系統(tǒng)敏感性、靈活性及多樣化α、β、多巴胺、阿片受體等含離子通道受體受體變構(gòu)引起離子通道開放或關(guān)閉改變離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致膜電位得變化,傳遞信息GABA、甘氨酸受體、5-HT受體等酶活性受體發(fā)動(dòng)胞內(nèi)蛋白磷酸化反應(yīng),調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄胰島素、神經(jīng)營養(yǎng)因子細(xì)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)核內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄過程,但細(xì)胞效應(yīng)很慢,需若干小時(shí)糖皮質(zhì)激素、性激素五、受體類型及主要特點(diǎn)(一)G蛋白耦聯(lián)受體

肽鏈,7個(gè)

-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)

(二)配體門孔離子通道受體N-Ach、GABA、興奮性氨基酸甘氨酸谷氨酸天門冬氨酸

(三)具酪氨酸激酶活性得受體

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)

中間段，穿透細(xì)胞膜

細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體:胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子(四)細(xì)胞內(nèi)受體皮質(zhì)激素、性激素甲