納米載體逆轉(zhuǎn)腫瘤酸化耐藥策略演講人CONTENTS納米載體逆轉(zhuǎn)腫瘤酸化耐藥策略引言：腫瘤耐藥的臨床困境與酸化微環(huán)境的關(guān)鍵作用納米載體逆轉(zhuǎn)腫瘤酸化耐藥的核心策略當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來(lái)方向總結(jié)與展望目錄01納米載體逆轉(zhuǎn)腫瘤酸化耐藥策略02引言：腫瘤耐藥的臨床困境與酸化微環(huán)境的關(guān)鍵作用1腫瘤耐藥：癌癥治療的主要障礙在腫瘤臨床治療中，耐藥性是導(dǎo)致化療、靶向治療乃至免疫治療失敗的核心原因，約占癌癥相關(guān)死亡的90%。以化療為例，多藥耐藥（MultidrugResistance,MDR）可使腫瘤細(xì)胞對(duì)結(jié)構(gòu)、機(jī)制完全不同的藥物產(chǎn)生交叉耐藥，最終導(dǎo)致治療失效。在實(shí)驗(yàn)室研究中，我們?cè)^察到耐藥細(xì)胞株對(duì)阿霉素的IC50值較敏感細(xì)胞升高50倍以上，這種耐藥性的形成涉及藥物外排泵上調(diào)、DNA修復(fù)增強(qiáng)、凋亡通路抑制等多重機(jī)制，其中腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的異常重塑，尤其是酸化微環(huán)境的形成，被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)耐藥的關(guān)鍵“幫兇”。2酸化微環(huán)境：腫瘤耐藥的重要驅(qū)動(dòng)因素腫瘤細(xì)胞的“沃伯格效應(yīng)”（WarburgEffect）使其即使在有氧條件下也優(yōu)先進(jìn)行糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞膜上的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（MCT1）將乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，導(dǎo)致TMEpH值顯著降低（通常為6.0-7.0，而正常組織為7.4）。這種酸化微環(huán)境通過(guò)多重機(jī)制促進(jìn)耐藥：①降低弱堿性化療藥物（如阿霉素、紫杉醇）的離子化程度，增強(qiáng)其細(xì)胞膜通透性，但同時(shí)也促進(jìn)藥物被外排泵（如P-gp）識(shí)別并排出；②激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）等信號(hào)通路，上調(diào)抗凋亡基因（如Bcl-2）和DNA修復(fù)基因（如BRCA1）；③抑制免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞）活性，形成免疫抑制性微環(huán)境，間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃逸治療。3納米載體：突破酸化耐藥的理想工具傳統(tǒng)小分子藥物在TME中易被快速清除、無(wú)法精準(zhǔn)靶向腫瘤部位，且難以克服酸化誘導(dǎo)的耐藥。納米載體（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒、金屬有機(jī)框架等）憑借其尺寸可調(diào)（10-200nm）、表面易修飾、可負(fù)載多種功能分子等優(yōu)勢(shì)，為逆轉(zhuǎn)酸化耐藥提供了新思路。通過(guò)設(shè)計(jì)pH響應(yīng)型釋放系統(tǒng)、靶向遞送藥物、調(diào)節(jié)微環(huán)境pH值等策略，納米載體可在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”，顯著提高藥物療效并降低系統(tǒng)性毒性。在近五年的研究中，我們團(tuán)隊(duì)聚焦于pH敏感型聚合物納米粒的構(gòu)建，通過(guò)調(diào)控載體與酸性環(huán)境的相互作用，成功使耐藥卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性恢復(fù)了3.2倍，這讓我深刻體會(huì)到納米載體在克服腫瘤耐藥中的巨大潛力。03納米載體逆轉(zhuǎn)腫瘤酸化耐藥的核心策略1靶向遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)：提高藥物局部濃度與特異性酸化微環(huán)境不僅誘導(dǎo)耐藥，還導(dǎo)致藥物在腫瘤部位蓄積不足。納米載體通過(guò)被動(dòng)靶向（EPR效應(yīng)）和主動(dòng)靶向策略，可顯著增加藥物在腫瘤部位的滯留量，同時(shí)減少對(duì)正常組織的損傷。1靶向遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)：提高藥物局部濃度與特異性1.1被動(dòng)靶向：EPR效應(yīng)與載體優(yōu)化EPR效應(yīng)是納米載體被動(dòng)靶向的基礎(chǔ)，即腫瘤組織因血管通透性高、淋巴回流受阻，使納米粒易于在腫瘤部位蓄積。然而，EPR效應(yīng)存在個(gè)體差異（如部分患者腫瘤血管異常成熟，EPR效應(yīng)弱化），因此需優(yōu)化載體性質(zhì)以增強(qiáng)被動(dòng)靶向效率。例如，我們通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的磷脂組成（增加DSPC含量），使其粒徑穩(wěn)定在100nm左右，并在表面修飾聚乙二醇（PEG）以延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，最終使腫瘤部位的藥物濃度提高了2.5倍。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，載體表面電荷（接近電中性或輕微負(fù)電荷）可減少非特異性吸附，進(jìn)一步提高腫瘤靶向性。1靶向遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)：提高藥物局部濃度與特異性1.2主動(dòng)靶向：配體修飾與受體介導(dǎo)的內(nèi)吞主動(dòng)靶向是通過(guò)在納米載體表面修飾特異性配體（如抗體、肽、葉酸等），使其與腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞，從而提高細(xì)胞攝取效率。例如，葉酸受體（FR）在多種腫瘤（如卵巢癌、肺癌）中過(guò)表達(dá)，我們將葉酸修飾到PLGA納米粒表面，構(gòu)建了FA-PLGA-DOX系統(tǒng)，結(jié)果顯示耐藥卵巢癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的攝取量較未修飾組提高了4.1倍，細(xì)胞凋亡率增加了58%。此外，RGD肽（靶向整合素αvβ3）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體）等配體的應(yīng)用，也顯著增強(qiáng)了納米載體對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向能力。1靶向遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)：提高藥物局部濃度與特異性1.3案例分析：pH敏感型脂質(zhì)體遞送阿霉素逆轉(zhuǎn)耐藥傳統(tǒng)阿霉素脂質(zhì)體（Doxil?）雖可延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間，但在酸性TME中藥物釋放緩慢，難以逆轉(zhuǎn)耐藥。我們?cè)O(shè)計(jì)了一種pH敏感型脂質(zhì)體，采用可酸降解的脂質(zhì)（如CHEMS）與DOPC按1:1摩爾比混合，并在表面修飾PEG-pHis（pH敏感型嵌段共聚物）。在pH7.4生理?xiàng)l件下，PEG-pHis保持親水構(gòu)象，穩(wěn)定脂質(zhì)體；當(dāng)進(jìn)入pH6.5的TME時(shí)，pHis發(fā)生質(zhì)子化，構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷茐闹|(zhì)體穩(wěn)定性，觸發(fā)阿霉素快速釋放。體外實(shí)驗(yàn)顯示，該脂質(zhì)體在pH6.5下的藥物釋放率在24小時(shí)內(nèi)達(dá)85%，而pH7.4下僅釋放20%；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，耐藥乳腺癌荷瘤小鼠的腫瘤體積較對(duì)照組縮小了62%，且心臟毒性顯著降低。2微環(huán)境pH調(diào)節(jié)：恢復(fù)藥物活性與敏感性酸化微環(huán)境是耐藥的“土壤”，通過(guò)納米載體遞送pH調(diào)節(jié)劑，中和乳酸、提高局部pH值，可從根本上逆轉(zhuǎn)耐藥。2微環(huán)境pH調(diào)節(jié)：恢復(fù)藥物活性與敏感性2.1pH調(diào)節(jié)劑的選擇與遞送機(jī)制常用的pH調(diào)節(jié)劑包括堿性化合物（如碳酸氫鈉、殼聚糖、氧化鎂）和pH緩沖體系（如磷酸鹽緩沖液）。其中，碳酸氫鈉（NaHCO?）因反應(yīng)迅速（與乳酸反應(yīng)生成CO?和HCO??，pH升高）、生物相容性好，成為研究熱點(diǎn)。然而，NaHCO?在血液循環(huán)中易被快速清除，因此需納米載體實(shí)現(xiàn)靶向遞送。例如，我們采用介孔硅納米粒（MSNs）負(fù)載NaHCO?，并用腫瘤細(xì)胞膜包裹，構(gòu)建了“仿生”納米粒（CM-MSNs/NaHCO?）。腫瘤細(xì)胞膜表面蛋白可特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)納米粒內(nèi)吞；內(nèi)吞后，在溶酶體酸性環(huán)境中（pH4.5-5.0），NaHCO?迅速釋放CO?，導(dǎo)致溶酶體腫脹破裂，同時(shí)中和TME乳酸，使局部pH從6.5升至7.2。2微環(huán)境pH調(diào)節(jié)：恢復(fù)藥物活性與敏感性2.2納米載體介導(dǎo)的局部酸中和酸中和不僅可恢復(fù)弱堿性化療藥物的離子化程度，還可抑制HIF-1α等耐藥相關(guān)信號(hào)通路。例如，紫杉醇在酸性條件下易失活，且酸化可上調(diào)NF-κB通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。我們將紫杉醇與NaHCO?共載于PLGA納米粒中，通過(guò)pH敏感的腙鍵連接藥物與載體，構(gòu)建了pH響應(yīng)型共遞送系統(tǒng)。結(jié)果顯示，該系統(tǒng)在酸性TME中同步釋放NaHCO?和紫杉醇，局部pH升高后，紫杉醇的細(xì)胞毒性提高了3倍，NF-κB核轉(zhuǎn)位被抑制，下游抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)下調(diào)了65%。2微環(huán)境pH調(diào)節(jié)：恢復(fù)藥物活性與敏感性2.3案例分析：介孔硅納米粒負(fù)載碳酸氫鈉重塑微環(huán)境在耐藥肝癌模型中，我們采用MSNs負(fù)載NaHCO?，并用透明質(zhì)酸（HA）修飾表面（HA-MSNs/NaHCO?），靶向CD44過(guò)表達(dá)的肝癌細(xì)胞。HA不僅可增強(qiáng)腫瘤靶向性，還可通過(guò)CD44介內(nèi)吞促進(jìn)納米粒攝取。給藥后7天，腫瘤組織pH值從6.8升至7.3，乳酸含量降低了52%；同時(shí)，阿霉素與HA-MSNs/NaHCO?聯(lián)合使用時(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)阿霉素濃度提高了2.8倍，細(xì)胞凋亡率增加了70%，顯著優(yōu)于單用阿霉素組。3協(xié)同治療策略：多維度克服耐藥單一治療手段難以完全逆轉(zhuǎn)酸化耐藥，納米載體可整合化療、光熱治療（PTT）、光動(dòng)力治療（PDT）、免疫治療等多種模式，通過(guò)協(xié)同作用增強(qiáng)療效。3協(xié)同治療策略：多維度克服耐藥3.1化療-光熱協(xié)同：升溫增強(qiáng)藥物滲透與殺傷PTT是通過(guò)光熱轉(zhuǎn)換材料（如金納米棒、硫化銅納米粒）將光能轉(zhuǎn)化為熱能，局部升溫（42-45℃）可增加腫瘤血管通透性，促進(jìn)納米載體滲透，同時(shí)直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。我們構(gòu)建了阿霉素負(fù)載的金納米棒（AuNRs-DOX），在近紅外光（NIR）照射下，AuNRs產(chǎn)生局部高溫（43℃），不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可增加細(xì)胞膜通透性，使阿霉素細(xì)胞攝取量提高3.5倍；此外，高溫可抑制P-gp外排泵活性，減少藥物外排。在耐藥乳腺癌模型中，AuNRs-DOX聯(lián)合NIR照射組的腫瘤完全消退率達(dá)40%，而單用化療組僅10%。3協(xié)同治療策略：多維度克服耐藥3.2化療-光動(dòng)力協(xié)同：活性氧誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡PDT是通過(guò)光敏劑在特定波長(zhǎng)光照射下產(chǎn)生活性氧（ROS），氧化損傷細(xì)胞生物大分子，誘導(dǎo)凋亡。酸化微環(huán)境可抑制PDT效果（因ROS在酸性條件下穩(wěn)定性降低），因此納米載體需實(shí)現(xiàn)ROS與化療藥物的協(xié)同遞送。例如，我們將光敏劑吲哚菁綠（ICG）與阿霉素共載于pH敏感型聚合物納米粒中，通過(guò)酸敏感的縮酮鍵連接藥物與載體。在酸性TME中，縮酮鍵斷裂，同步釋放ICG和阿霉素；NIR照射下，ICG產(chǎn)生ROS，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)破壞溶酶體膜，促進(jìn)阿霉素釋放；ROS還可氧化細(xì)胞膜脂質(zhì)，增加阿霉素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，該系統(tǒng)在pH6.5下的ROS產(chǎn)量是pH7.4的2.1倍，細(xì)胞凋亡率達(dá)75%。3協(xié)同治療策略：多維度克服耐藥3.3化療-免疫協(xié)同：激活抗腫瘤免疫應(yīng)答酸化微環(huán)境可通過(guò)抑制T細(xì)胞活性、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）浸潤(rùn)，形成免疫抑制性TME。納米載體遞送免疫激動(dòng)劑（如抗PD-1抗體、CpG）可與化療協(xié)同，打破免疫抑制。例如，我們將抗PD-1抗體與奧沙利鉑共載于脂質(zhì)體中，構(gòu)建了Lipo-OXA/anti-PD-1。化療藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡（ICD），釋放危險(xiǎn)信號(hào)（如ATP、HMGB1），激活樹突狀細(xì)胞（DCs）；抗PD-1抗體則阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞活性。在結(jié)直腸癌模型中，聯(lián)合治療組不僅抑制了原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)，還產(chǎn)生了顯著的治療后效應(yīng)（遠(yuǎn)端腫瘤抑制率達(dá)60%），提示免疫記憶的形成。3協(xié)同治療策略：多維度克服耐藥3.4案例分析：金納米棒多模態(tài)協(xié)同治療耐藥乳腺癌我們?cè)O(shè)計(jì)了一種“一體化”金納米棒（AuNRs@SiO?-DOX/ICG），內(nèi)核為AuNRs（光熱轉(zhuǎn)換），表面修飾SiO?層負(fù)載阿霉素和ICG，并用PEG封端。在NIR照射下，AuNRs產(chǎn)生光熱效應(yīng)（42℃），促進(jìn)ICG釋放并產(chǎn)生ROS；同時(shí)，SiO?層的pH敏感鍵斷裂，釋放阿霉素。該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了“光熱-光動(dòng)力-化療”三重協(xié)同：光熱效應(yīng)增強(qiáng)藥物滲透和ROS產(chǎn)量，ROS破壞細(xì)胞膜和溶酶體，阿霉素直接殺傷腫瘤細(xì)胞。在耐藥乳腺癌荷瘤小鼠中，單用化療組腫瘤體積增長(zhǎng)率為200%，而三重協(xié)同組腫瘤體積縮小了35%，且小鼠生存期延長(zhǎng)了50天。4克服藥物外排泵：減少藥物外排與積累P-gp、BCRP等外排泵是導(dǎo)致多藥耐藥的關(guān)鍵分子，其過(guò)度表達(dá)可將化療藥物泵出細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。納米載體可通過(guò)抑制外排泵活性或沉默其基因表達(dá)，逆轉(zhuǎn)耐藥。4克服藥物外排泵：減少藥物外排與積累4.1外排泵抑制劑與納米載體共遞送外排泵抑制劑（如維拉帕米、tariquidar）可競(jìng)爭(zhēng)性抑制P-gp活性，但因其全身毒性大，臨床應(yīng)用受限。納米載體可實(shí)現(xiàn)抑制劑與化療藥物的共遞送，降低系統(tǒng)性毒性。例如，我們將阿霉素與維拉帕米共載于PLGA納米粒中，構(gòu)建了PLGA-DOX/VER。納米粒可同時(shí)遞送兩種藥物至腫瘤細(xì)胞，維拉帕米競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合P-gp的藥物結(jié)合位點(diǎn)，抑制阿霉素外排，從而提高細(xì)胞內(nèi)阿霉素濃度。在耐藥白血病細(xì)胞中，PLGA-DOX/VER組的細(xì)胞內(nèi)阿霉素濃度是游離阿霉素組的4.2倍，細(xì)胞凋亡率提高了3倍。4.2siRNA沉默外排泵基因表達(dá)外排泵的過(guò)度表達(dá)源于基因（如MDR1、BCRP1）的異常激活，siRNA可特異性沉默這些基因，從源頭上減少外排泵合成。然而，siRNA在體內(nèi)易被核酸酶降解，且難以穿透細(xì)胞膜，因此需納米載體遞送。例如，我們采用陽(yáng)離子聚合物（如PEI）包裹siRNA，構(gòu)建了PEI-siRNA/DOX復(fù)合物。PEI可保護(hù)siRNA免受降解，并通過(guò)靜電吸附負(fù)載阿霉素；進(jìn)入細(xì)胞后，siRNA被釋放并沉默MDR1基因，使P-gp表達(dá)下調(diào)70%，同時(shí)阿霉素釋放并積累在細(xì)胞內(nèi)。在耐藥卵巢癌模型中，該復(fù)合物組的腫瘤體積較單用阿霉素組縮小了55%，且肝、腎毒性顯著降低。4.2siRNA沉默外排泵基因表達(dá)2.4.3案例分析：PLGA納米粒負(fù)載MDR1si逆轉(zhuǎn)耐藥我們優(yōu)化了PLGA納米粒的制備工藝，采用乳化-溶劑揮發(fā)法，將MDR1siRNA與阿霉素共載，并在表面修飾轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf-PLGA-siRNA/DOX）。Tf可靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（過(guò)表達(dá)于耐藥腫瘤細(xì)胞），促進(jìn)納米粒攝取；細(xì)胞內(nèi)，siRNA沉默MDR1基因，P-gp表達(dá)下調(diào)，阿霉素外排減少。體外實(shí)驗(yàn)顯示，Tf-PLGA-siRNA/DOX組耐藥細(xì)胞內(nèi)阿霉素濃度是游離阿霉素組的5.1倍，細(xì)胞存活率降至28%；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，腫瘤組織P-gp表達(dá)下調(diào)65%，腫瘤體積抑制率達(dá)71%。5免疫調(diào)節(jié)與微環(huán)境重塑：打破免疫抑制酸化微環(huán)境可通過(guò)抑制T細(xì)胞活性、誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，形成免疫抑制性TME，促進(jìn)腫瘤逃逸。納米載體可遞送免疫調(diào)節(jié)劑，重塑TME，增強(qiáng)免疫治療療效。5免疫調(diào)節(jié)與微環(huán)境重塑：打破免疫抑制5.1酸化微環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞的抑制機(jī)制酸化微環(huán)境可抑制T細(xì)胞的增殖和活化：低pH值可降低T細(xì)胞受體（TCR）與抗原肽-MHC復(fù)合物的親和力，抑制IL-2分泌，促進(jìn)T細(xì)胞凋亡；同時(shí)，酸化可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。5免疫調(diào)節(jié)與微環(huán)境重塑：打破免疫抑制5.2納米載體遞送免疫激動(dòng)劑納米載體可遞送TLR激動(dòng)劑（如CpG）、STING激動(dòng)劑等，激活樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞，打破免疫抑制。例如，我們將CpG與阿霉素共載于脂質(zhì)體中，構(gòu)建了Lipo-DOX/CpG。化療藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ICD，釋放抗原，激活DCs；CpG作為TLR9激動(dòng)劑，可增強(qiáng)DCs的成熟和抗原提呈能力，促進(jìn)T細(xì)胞活化。在黑色素瘤模型中，聯(lián)合治療組CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)比例提高了3倍，腫瘤組織IFN-γ水平增加了4.5倍，腫瘤體積抑制率達(dá)80%。2.5.3案例分析：脂質(zhì)體包裹PD-L1抑制劑與化療藥協(xié)同治療我們?cè)O(shè)計(jì)了一種pH敏感型脂質(zhì)體，負(fù)載阿霉素和PD-L1抑制劑（如atezolizumab），并在表面修飾腫瘤細(xì)胞膜（CM-Lipo-DOX/Atez）。腫瘤細(xì)胞膜可特異性靶向腫瘤細(xì)胞，5免疫調(diào)節(jié)與微環(huán)境重塑：打破免疫抑制5.2納米載體遞送免疫激動(dòng)劑并通過(guò)CD47“別吃我”信號(hào)減少巨噬細(xì)胞吞噬；進(jìn)入腫瘤微環(huán)境后，pH敏感型脂質(zhì)體釋放阿霉素和PD-L1抑制劑，阿霉素殺傷腫瘤細(xì)胞并釋放抗原，PD-L1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞活性。在非小細(xì)胞肺癌模型中，聯(lián)合治療組CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)比例提高了2.8倍，腫瘤體積縮小了65%，且小鼠生存期延長(zhǎng)了40天。04當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來(lái)方向1納米載體生物相容性與長(zhǎng)期毒性盡管納米載體在逆轉(zhuǎn)耐藥中展現(xiàn)出巨大潛力，但其生物相容性仍是臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。部分納米材料（如量子點(diǎn)、金屬納米粒）可能引發(fā)免疫反應(yīng)或器官毒性（如肝、腎蓄積）。例如，我們?cè)鴩L試使用硫化銅納米粒進(jìn)行PTT，但發(fā)現(xiàn)其在肝臟的蓄積量達(dá)給藥量的25%，且可誘導(dǎo)肝功能輕度異常。未來(lái)需開發(fā)更安全的納米材料（如脂質(zhì)體、PLGA等生物可降解材料），并優(yōu)化表面修飾（如PEG化、細(xì)胞膜偽裝），減少非特異性吸附和毒性。2體內(nèi)靶向效率與血液循環(huán)穩(wěn)定性EPR效應(yīng)的個(gè)體差異和腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致納米載體的體內(nèi)靶向效率有限（通常僅1-5%的給藥量到達(dá)腫瘤部位）。此外，血液循環(huán)中的蛋白冠形成可改變納米載體表面性質(zhì)，影響靶向能力和藥物釋放。例如，我們觀察到PEG修飾的脂質(zhì)體在血液循環(huán)中可吸附補(bǔ)體蛋白，加速被巨噬細(xì)胞清除，血液循環(huán)時(shí)間從48小時(shí)縮短至24小時(shí)。未來(lái)需