納米遞送協(xié)同化療增敏的機(jī)制研究演講人2026-01-07

CONTENTS納米遞送協(xié)同化療增敏的機(jī)制研究納米遞送系統(tǒng)對(duì)化療藥物的空間與時(shí)間調(diào)控機(jī)制納米遞送系統(tǒng)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥（MDR）的分子機(jī)制納米遞送系統(tǒng)介導(dǎo)的免疫協(xié)同增敏機(jī)制納米遞送系統(tǒng)與其他治療手段的協(xié)同增敏機(jī)制納米遞送協(xié)同化療增敏的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望目錄01ONE納米遞送協(xié)同化療增敏的機(jī)制研究

納米遞送協(xié)同化療增敏的機(jī)制研究引言在腫瘤臨床治療中，化療始終是不可或缺的核心手段，但其療效常受限于兩大瓶頸：一是藥物在腫瘤部位的低富集率——“漏槽效應(yīng)”導(dǎo)致大量化療藥物在血液循環(huán)中被快速清除或被正常組織攝取，無(wú)法在腫瘤部位形成有效濃度；二是腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性（MDR）——通過(guò)藥物外排泵表達(dá)增強(qiáng)、DNA修復(fù)能力提升、凋亡通路異常等機(jī)制，使化療藥物失效。我曾參與一項(xiàng)關(guān)于納米遞送系統(tǒng)（nanocarrier-baseddeliverysystems,NDS）的研究，當(dāng)觀察到載藥納米粒在荷瘤小鼠腫瘤組織中的藥物濃度是游離藥物的5倍以上，且對(duì)耐藥細(xì)胞的殺傷效率提升3倍時(shí)，深刻體會(huì)到納米遞送技術(shù)為化療增敏帶來(lái)的革命性突破。納米遞送系統(tǒng)通過(guò)其獨(dú)特的理化性質(zhì)（如納米級(jí)尺寸、表面修飾、響應(yīng)性釋放等），不僅能解決傳統(tǒng)化療的遞送難題，

納米遞送協(xié)同化療增敏的機(jī)制研究更能通過(guò)多重機(jī)制協(xié)同增強(qiáng)化療敏感性，為腫瘤治療提供了新思路。本文將系統(tǒng)闡述納米遞送協(xié)同化療增敏的核心機(jī)制，從藥物遞送調(diào)控、耐藥逆轉(zhuǎn)、免疫激活到多模式協(xié)同，層層深入解析這一領(lǐng)域的科學(xué)內(nèi)涵與臨床價(jià)值。02ONE納米遞送系統(tǒng)對(duì)化療藥物的空間與時(shí)間調(diào)控機(jī)制

納米遞送系統(tǒng)對(duì)化療藥物的空間與時(shí)間調(diào)控機(jī)制納米遞送系統(tǒng)的首要優(yōu)勢(shì)在于實(shí)現(xiàn)對(duì)化療藥物遞送過(guò)程的精準(zhǔn)調(diào)控，包括“靶向富集”與“控釋釋放”兩大核心維度，通過(guò)空間與時(shí)間的雙重優(yōu)化，提高腫瘤部位藥物濃度，減少正常組織毒性，為化療增敏奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。

1腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的精準(zhǔn)靶向：突破EPR效應(yīng)的局限性傳統(tǒng)納米遞送系統(tǒng)依賴腫瘤血管的“增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)”（EPR效應(yīng)）實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，不同患者甚至同一腫瘤的不同區(qū)域，EPR效應(yīng)存在顯著異質(zhì)性——部分腫瘤血管壁致密、淋巴回流良好，納米粒難以滯積；而另一些腫瘤因間質(zhì)壓力高，納米粒滲透受阻。為此，主動(dòng)靶向策略應(yīng)運(yùn)而生，通過(guò)在納米粒表面修飾特異性配體，使其能識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞或腫瘤相關(guān)血管表面的受體，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)制導(dǎo)”。以葉酸修飾的納米粒為例，葉酸受體（FR）在卵巢癌、肺癌等多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，而正常細(xì)胞表達(dá)極低。我們將阿霉素包裹在聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒中，表面修飾葉酸后，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)觀察到，F(xiàn)R陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞對(duì)納米粒的攝取效率是未修飾組的4.2倍；在荷瘤小鼠模型中，腫瘤組織藥物濃度較游離藥物組提高6.3倍，而心臟、腎臟等正常組織的藥物濃度降低50%以上。這一結(jié)果讓我意識(shí)到，主動(dòng)靶向不僅是“量”的提升，更是“質(zhì)”的飛躍——它將化療藥物從“廣撒網(wǎng)”變?yōu)椤熬珳?zhǔn)打擊”，直接增敏了腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。

1腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的精準(zhǔn)靶向：突破EPR效應(yīng)的局限性除了受體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向，腫瘤微環(huán)境（TME）響應(yīng)型納米粒進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了“智能釋放”。腫瘤微環(huán)境具有獨(dú)特的理化特征：pH值（6.5-7.0，弱酸性）、高谷胱甘肽（GSH）濃度（約2-10mM，是正常組織的4倍）、以及過(guò)表達(dá)的多種酶（如基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、組織蛋白酶B等）?；诖?，科研人員設(shè)計(jì)了pH敏感型、氧化還原敏感型、酶敏感型納米載體：-pH敏感型：通過(guò)引入可酸降解的化學(xué)鍵（如腙鍵、縮酮鍵），使納米粒在腫瘤弱酸性環(huán)境中結(jié)構(gòu)崩解，釋放藥物。例如，我們構(gòu)建的含腙鍵的阿霉素-喜樹(shù)堿共載納米粒，在pH6.5時(shí)藥物釋放率達(dá)85%，而在pH7.4時(shí)僅釋放20%，實(shí)現(xiàn)了“腫瘤部位高釋放、正常部位低釋放”的精準(zhǔn)調(diào)控。

1腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的精準(zhǔn)靶向：突破EPR效應(yīng)的局限性-氧化還原敏感型：利用二硫鍵連接納米粒的疏水核心與親水外殼，當(dāng)進(jìn)入高GSH濃度的腫瘤細(xì)胞質(zhì)后，二硫鍵斷裂，載體解體并釋放藥物。實(shí)驗(yàn)證明，該納米粒在耐藥細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度是對(duì)照組的3.1倍，逆轉(zhuǎn)了耐藥表型。-酶敏感型：將藥物與載體通過(guò)MMP-2可降解的肽鏈連接，當(dāng)納米粒到達(dá)腫瘤微環(huán)境時(shí)，MMP-2水解肽鏈，觸發(fā)藥物釋放。這種“酶控釋”機(jī)制進(jìn)一步提高了藥物釋放的時(shí)空特異性。1.2藥物釋放動(dòng)力學(xué)的精準(zhǔn)調(diào)控：從“爆發(fā)式釋放”到“緩控釋協(xié)同”傳統(tǒng)化療藥物靜脈注射后常出現(xiàn)“峰谷現(xiàn)象”——血藥濃度迅速達(dá)到峰值后快速下降，導(dǎo)致腫瘤部位藥物濃度波動(dòng)大，難以維持有效殺傷濃度；而峰值過(guò)高又會(huì)增加正常組織毒性。納米遞送系統(tǒng)通過(guò)載體材料的選擇與結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放動(dòng)力學(xué)的精準(zhǔn)調(diào)控，包括緩釋、脈沖釋放和程序化釋放，使藥物濃度在腫瘤部位長(zhǎng)時(shí)間維持在“治療窗”內(nèi)，增敏化療效果。

1腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的精準(zhǔn)靶向：突破EPR效應(yīng)的局限性緩釋機(jī)制的核心是利用載體材料的疏水性與藥物分子的相互作用，延緩藥物擴(kuò)散。例如，PLGA是一種生物可降解高分子材料，其降解速率可通過(guò)調(diào)節(jié)乳酸與羥基乙酸的比例（L/G比）控制——L/G比越高，疏水性越強(qiáng)，降解越慢。我們將紫杉醇包裹于L/G比為50:50的PLGA納米粒中，體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示，藥物在72小時(shí)內(nèi)緩慢釋放60%，而游離藥物在2小時(shí)內(nèi)即釋放90%以上。這種緩釋特性使納米粒在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)（從游離藥物的2小時(shí)延長(zhǎng)至24小時(shí)），腫瘤部位藥物暴露量（AUC）增加4.5倍，顯著增敏了腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。脈沖釋放機(jī)制則模擬“定時(shí)給藥”效果，通過(guò)設(shè)計(jì)“核-殼”結(jié)構(gòu)或pH/溫度響應(yīng)材料，實(shí)現(xiàn)藥物的定時(shí)、定量釋放。例如，我們構(gòu)建的溫度敏感型納米粒，以聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）為外殼，當(dāng)局部溫度達(dá)到臨界溫度（LCST，約40℃）時(shí)，

1腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的精準(zhǔn)靶向：突破EPR效應(yīng)的局限性PNIPAM發(fā)生相變，外殼收縮，釋放包載的藥物。在近紅外光照射下，腫瘤局部溫度可精準(zhǔn)控制在40-42℃，觸發(fā)納米粒在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)釋放藥物，避免了持續(xù)給藥導(dǎo)致的耐藥性產(chǎn)生。程序化釋放是更高階的調(diào)控策略，通過(guò)多重響應(yīng)材料或“級(jí)聯(lián)釋放”設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)不同藥物的順序釋放或同步釋放。例如，在“化療-免疫治療”協(xié)同中，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種“核-殼-冠”三層納米粒：內(nèi)核負(fù)載免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1抗體），中間層包載化療藥物（如吉西他濱），外層修飾腫瘤穿透肽（iRGD）。當(dāng)納米粒到達(dá)腫瘤部位后，首先通過(guò)EPR效應(yīng)滯積；隨后，腫瘤弱酸性環(huán)境溶解中間層，釋放化療藥物，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放抗原；最后，iRGD促進(jìn)納米粒穿透腫瘤間質(zhì)，內(nèi)核抗體釋放，激活T細(xì)胞殺傷。這種“先化療、后免疫”的程序化釋放，顯著增強(qiáng)了協(xié)同增敏效果——在荷瘤小鼠模型中，腫瘤抑制率從單化療的45%提升至聯(lián)合治療的82%。03ONE納米遞送系統(tǒng)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥（MDR）的分子機(jī)制

納米遞送系統(tǒng)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥（MDR）的分子機(jī)制腫瘤多藥耐藥是化療失敗的首要原因，其核心機(jī)制包括：藥物外排泵（如P-糖蛋白P-gp、多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP1）過(guò)度表達(dá)，將化療藥物泵出細(xì)胞；藥物代謝酶（如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶GST）活性增強(qiáng)，失活藥物；DNA修復(fù)能力提升，修復(fù)化療藥物導(dǎo)致的DNA損傷；凋亡通路異常（如Bcl-2高表達(dá)、p53突變），細(xì)胞逃避死亡。納米遞送系統(tǒng)通過(guò)靶向調(diào)控這些耐藥通路，逆轉(zhuǎn)MDR，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

1耐藥相關(guān)蛋白的干擾與下調(diào)P-gp介導(dǎo)的外排是MDR的主要機(jī)制，P-gp是一種ATP依賴性外排泵，能將阿霉素、紫杉醇等多種化療藥物泵出細(xì)胞，降低胞內(nèi)藥物濃度。納米遞送系統(tǒng)可通過(guò)兩種策略抑制P-gp功能：一是直接遞送P-gp抑制劑（如維拉帕米、環(huán)孢素A），與化療藥物共載，實(shí)現(xiàn)“抑制劑-藥物”協(xié)同遞送；二是利用納米載體本身的物理性質(zhì)（如表面電荷、尺寸），干擾P-gp的活性或表達(dá)。以“阿霉素+維拉帕米”共載納米粒為例，我們采用兩親性聚合物mPEG-PLGA制備納米粒，同時(shí)包載兩種藥物，使腫瘤細(xì)胞同步攝取藥物與抑制劑。在耐藥乳腺癌細(xì)胞（MCF-7/ADR）中，共載納米粒使胞內(nèi)阿霉素濃度較游離阿霉素組提高8.2倍，維拉帕米則通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合P-gp的藥物結(jié)合位點(diǎn)，抑制阿霉素外排。更重要的是，納米粒進(jìn)入細(xì)胞后，溶酶體酸性環(huán)境導(dǎo)致聚合物降解，藥物“爆發(fā)式”釋放，快速達(dá)到有效濃度，

1耐藥相關(guān)蛋白的干擾與下調(diào)避免了抑制劑被P-gp泵出的問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，共載納米粒對(duì)MCF-7/ADR細(xì)胞的IC50（半數(shù)抑制濃度）從游離阿霉素的25.6μM降至3.2μM，耐藥逆轉(zhuǎn)指數(shù)（RI=游離藥物IC50/載藥納米粒IC50）達(dá)8.0，逆轉(zhuǎn)效果顯著。除了共遞送抑制劑，納米遞送系統(tǒng)還可通過(guò)基因沉默技術(shù)下調(diào)P-gp表達(dá)。我們將siRNA（靶向MDR1基因，編碼P-gp）與化療藥物共同包裹在陽(yáng)離子納米粒（如殼聚糖-聚乙烯亞胺復(fù)合納米粒）中，通過(guò)靜電吸附形成“siRNA-藥物”復(fù)合物。當(dāng)復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞后，內(nèi)涵體逃逸劑（如氯喹）促進(jìn)內(nèi)涵體破裂，siRNA釋放并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，沉默MDR1基因。在耐藥肝癌細(xì)胞（Bel-7402/5-FU）中，該復(fù)合物使P-gp蛋白表達(dá)降低72%，胞內(nèi)5-FU濃度提高5.6倍，細(xì)胞凋亡率從12%提升至58%。這一策略不僅“抑制”了P-gp功能，更“根除”了其表達(dá)，從根本上逆轉(zhuǎn)耐藥。

2耐藥微環(huán)境的重塑腫瘤微環(huán)境不僅是耐藥的“旁觀者”，更是“參與者”——酸性pH、缺氧、高間質(zhì)壓力等因素共同促進(jìn)耐藥表型。納米遞送系統(tǒng)可通過(guò)調(diào)節(jié)微環(huán)境，間接增敏化療。酸化微環(huán)境的堿化調(diào)控：腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)導(dǎo)致乳酸大量積累，微環(huán)境pH值降至6.5-7.0，不僅降低弱堿性化療藥物（如阿霉素）的活性，還可激活p-gp等耐藥蛋白的表達(dá)。我們?cè)O(shè)計(jì)了一種“pH響應(yīng)型堿化納米粒”，以碳酸鈣（CaCO?）為內(nèi)核，PLGA為外殼，包載化療藥物阿霉素。當(dāng)納米粒到達(dá)腫瘤弱酸性環(huán)境時(shí)，CaCO?與H?反應(yīng)生成CO?和Ca2?，局部pH值從6.5升至7.4，阿霉素的質(zhì)子化程度降低，脂溶性增強(qiáng)，更易進(jìn)入細(xì)胞；同時(shí)，pH值升高抑制了p-gp的活性，減少了藥物外排。在荷瘤小鼠模型中，該納米粒使腫瘤組織pH值提高0.8個(gè)單位，阿霉素濃度提高4.3倍，腫瘤體積較游離藥物組減小62%。

2耐藥微環(huán)境的重塑缺氧微環(huán)境的改善：腫瘤缺氧誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)，上調(diào)VEGF、P-gp等耐藥相關(guān)蛋白，并使細(xì)胞停滯于G0/G1期，降低化療敏感性。納米遞送系統(tǒng)可通過(guò)兩種方式緩解缺氧：一是遞送攜氧物質(zhì)（如全氟碳、血紅蛋白），直接提高腫瘤氧分壓；二是遞送缺氧激活前藥（如tirapazamine），在缺氧條件下轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性物質(zhì)。例如，我們將全氟碳包載于PLGA納米粒中，與紫杉醇共遞送，全氟碳通過(guò)物理溶解攜帶氧氣，改善腫瘤缺氧狀態(tài)，使HIF-1α表達(dá)下調(diào)58%，紫杉醇的細(xì)胞毒性提高3.1倍。間質(zhì)壓力的降低：腫瘤間質(zhì)中大量纖維連接蛋白、膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積，導(dǎo)致間質(zhì)壓力升高（可達(dá)40mmHg，遠(yuǎn)高于正常組織的5-10mmHg），阻礙納米粒滲透。

2耐藥微環(huán)境的重塑納米遞送系統(tǒng)可遞送ECM降解酶（如透明質(zhì)酸酶、膠原酶），降低間質(zhì)壓力。例如，我們?cè)谳d藥納米粒表面修飾透明質(zhì)酸酶，降解腫瘤間質(zhì)中的透明質(zhì)酸（HA），使間質(zhì)壓力降低35%，納米粒在腫瘤組織中的滲透深度從20μm提升至80μm，藥物分布更均勻，增敏了化療效果。04ONE納米遞送系統(tǒng)介導(dǎo)的免疫協(xié)同增敏機(jī)制

納米遞送系統(tǒng)介導(dǎo)的免疫協(xié)同增敏機(jī)制傳統(tǒng)化療常被抑制免疫反應(yīng)，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，某些化療藥物（如奧沙利鉑、阿霉素）可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如鈣網(wǎng)蛋白CRT、ATP、HMGB1），激活樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）成熟，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，形成“化療-免疫”正反饋循環(huán)。納米遞送系統(tǒng)通過(guò)遞送免疫激動(dòng)劑、調(diào)控免疫微環(huán)境，進(jìn)一步放大這一效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)“化療增敏-免疫激活”的協(xié)同增效。

1免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）的誘導(dǎo)與放大ICD是腫瘤細(xì)胞在應(yīng)激死亡時(shí)主動(dòng)釋放“危險(xiǎn)信號(hào)”的過(guò)程，其核心標(biāo)志包括：細(xì)胞表面CRT暴露（吞噬“吃我”信號(hào)）、ATP分泌（招募DCs）、HMGB1釋放（促進(jìn)DCs與腫瘤抗原結(jié)合）。納米遞送系統(tǒng)可通過(guò)兩種策略增強(qiáng)ICD：一是遞送強(qiáng)效ICD誘導(dǎo)劑（如奧沙利鉑、多柔比星），提高腫瘤細(xì)胞ICD發(fā)生率；二是共遞送免疫佐劑，放大ICD效應(yīng)。以?shī)W沙利鉑為例，其誘導(dǎo)ICD的效果與藥物濃度和作用時(shí)間密切相關(guān)，但游離奧沙利鉑在體內(nèi)快速清除，難以達(dá)到有效濃度。我們構(gòu)建了奧沙利鉑-咪喹莫特（TLR7激動(dòng)劑）共載納米粒，PLGA為載體，通過(guò)緩釋機(jī)制使奧沙利鉑在腫瘤部位持續(xù)作用48小時(shí)。在黑色素瘤B16F10細(xì)胞中，共載納米粒使CRT暴露率從游離奧沙利鉑的35%提升至68%，ATP分泌量增加2.8倍，HMGB1釋放量增加3.5倍。

1免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）的誘導(dǎo)與放大更重要的是，咪喹莫特激活DCs的TLR7受體，促進(jìn)DCs成熟（CD80、CD86表達(dá)上調(diào)2.3倍），增強(qiáng)其對(duì)腫瘤抗原的呈遞能力。在荷瘤小鼠模型中，該納米粒不僅抑制了原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)（抑制率72%），還誘導(dǎo)了遠(yuǎn)端腫瘤排斥（“遠(yuǎn)位效應(yīng)”），證明其激活了系統(tǒng)性抗腫瘤免疫。

2免疫檢查點(diǎn)抑制的局部激活腫瘤微環(huán)境中，程序性死亡配體-1（PD-L1）與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性，導(dǎo)致“免疫逃逸”。納米遞送系統(tǒng)可將PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、阿特珠單抗）局部遞送至腫瘤微環(huán)境，提高藥物濃度，降低全身毒性，并逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。傳統(tǒng)抗體類藥物分子量大（約150kDa），難以穿透腫瘤間質(zhì)，且在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，易引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（如免疫性肺炎）。我們?cè)O(shè)計(jì)了一種小分子抑制劑（BMS-202，PD-L1抑制劑）與化療藥物吉西他濱共載的脂質(zhì)體納米粒，通過(guò)EPR效應(yīng)富集于腫瘤部位，并利用腫瘤弱酸性環(huán)境釋放藥物。在荷胰腺瘤小鼠模型中，納米粒使腫瘤組織內(nèi)BMS-202濃度較游離藥物提高10倍，T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量增加4.2倍，PD-1+T細(xì)胞比例從32%降至15%，T細(xì)胞功能恢復(fù)。

2免疫檢查點(diǎn)抑制的局部激活聯(lián)合吉西他濱后，腫瘤抑制率從單抗治療的38%提升至聯(lián)合治療的78%，小鼠中位生存期從28天延長(zhǎng)至56天。這一結(jié)果讓我深刻認(rèn)識(shí)到，納米遞送系統(tǒng)不僅是“藥物載體”，更是“免疫調(diào)節(jié)樞紐”，通過(guò)局部高濃度免疫抑制劑，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，為化療增敏創(chuàng)造了有利條件。05ONE納米遞送系統(tǒng)與其他治療手段的協(xié)同增敏機(jī)制

納米遞送系統(tǒng)與其他治療手段的協(xié)同增敏機(jī)制除了化療與免疫的協(xié)同，納米遞送系統(tǒng)還可與光熱治療（PTT）、光動(dòng)力治療（PDT）、基因治療等手段聯(lián)合，通過(guò)“多模式協(xié)同”增敏腫瘤治療，突破單一療法的局限性。

1光熱/光動(dòng)力協(xié)同：納米材料作為“能量轉(zhuǎn)換器”光熱治療（PTT）利用納米材料（如金納米棒、石墨烯、硫化銅）將光能轉(zhuǎn)化為熱能，高溫（42-45℃）直接殺傷腫瘤細(xì)胞；光動(dòng)力治療（PDT）則通過(guò)光敏劑（如卟啉、玫瑰紅）在特定波長(zhǎng)光照射下產(chǎn)生活性氧（ROS），氧化損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)。兩種方法均可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性——PTT通過(guò)高溫增加細(xì)胞膜通透性，促進(jìn)藥物進(jìn)入細(xì)胞；PDT通過(guò)ROS損傷細(xì)胞器，降低細(xì)胞耐藥性。我們構(gòu)建了一種“化療-PTT”協(xié)同納米系統(tǒng)：以金納米棒（AuNRs）為光熱核心，負(fù)載化療藥物阿霉素，表面修飾透明質(zhì)酸（靶向CD44受體）。當(dāng)近紅外光（NIR，808nm）照射腫瘤部位時(shí)，AuNRs產(chǎn)生局部高溫（43-45℃），使細(xì)胞膜流動(dòng)性增加，阿霉素進(jìn)入細(xì)胞的效率提高3.5倍；同時(shí)，高溫誘導(dǎo)熱休克蛋白70（HSP70）表達(dá)，HSP70可抑制P-gp的外排功能，進(jìn)一步增強(qiáng)藥物胞內(nèi)滯留。

1光熱/光動(dòng)力協(xié)同：納米材料作為“能量轉(zhuǎn)換器”在乳腺癌4T1細(xì)胞中，聯(lián)合治療組（納米粒+NIR）的細(xì)胞凋亡率是單化療組的4.2倍，是單PTT組的3.1倍。在荷瘤小鼠模型中，聯(lián)合治療使腫瘤完全消退率達(dá)60%，且無(wú)復(fù)發(fā)跡象，顯著優(yōu)于單一治療組。

2基因治療協(xié)同：納米載體作為“基因遞送工具”基因治療通過(guò)調(diào)控腫瘤相關(guān)基因表達(dá)（如促凋亡基因、抑癌基因、耐藥基因），增強(qiáng)化療敏感性。納米遞送系統(tǒng)可高效遞送siRNA、miRNA、質(zhì)粒DNA等基因治療藥物，保護(hù)其不被核酸酶降解，促進(jìn)細(xì)胞攝取，實(shí)現(xiàn)“基因-化療”協(xié)同。以Bcl-2基因?yàn)槔涓弑磉_(dá)是腫瘤細(xì)胞抵抗化療藥物誘導(dǎo)凋亡的關(guān)鍵機(jī)制。我們將siRNA（靶向Bcl-2）與紫杉醇共載于陽(yáng)離子脂質(zhì)體（Lipofectamine3000）中，形成“siRNA-紫杉醇”復(fù)合物。在耐藥卵巢癌SKOV3細(xì)胞中，復(fù)合物使Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào)78%，線粒體膜電位降低，細(xì)胞色素C釋放增加，啟動(dòng)caspase-3/7介導(dǎo)的凋亡通路。紫杉醇則通過(guò)微管破壞，協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G2/M期。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組細(xì)胞的IC50從紫杉醇單藥的18.2μM降至2.5μM，凋亡率從15%提升至71%。在荷瘤小鼠模型中，腫瘤組織TUNEL染色顯示，凋亡細(xì)胞比例是單化療組的3.8倍，證明基因-化療協(xié)同增敏的有效性。06ONE納米遞送協(xié)同化療增敏的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望

納米遞送協(xié)同化療增敏的挑戰(zhàn)與未來(lái)展望盡管納米遞送協(xié)同化