細(xì)胞因子風(fēng)暴在免疫治療中的防控策略演講人細(xì)胞因子風(fēng)暴在免疫治療中的防控策略01細(xì)胞因子風(fēng)暴的病理生理機(jī)制：防控策略的理論基礎(chǔ)02總結(jié)與展望：從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”到“主動(dòng)防控”的轉(zhuǎn)變03目錄01細(xì)胞因子風(fēng)暴在免疫治療中的防控策略細(xì)胞因子風(fēng)暴在免疫治療中的防控策略作為免疫治療領(lǐng)域的重要并發(fā)癥，細(xì)胞因子風(fēng)暴（CytokineReleaseSyndrome,CRS）是影響治療效果和患者安全的關(guān)鍵因素。在腫瘤免疫治療、自身免疫性疾病治療及感染性疾病免疫調(diào)節(jié)中，CRS的突發(fā)性和高病死率對(duì)臨床實(shí)踐提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)?；诙嗄甑呐R床觀察與基礎(chǔ)研究，我深刻認(rèn)識(shí)到，CRS的防控需構(gòu)建“機(jī)制認(rèn)知-風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警-早期干預(yù)-多學(xué)科協(xié)作”的全鏈條體系。本文將從CRS的病理生理機(jī)制、臨床特征、高危因素出發(fā)，系統(tǒng)闡述其在免疫治療中的防控策略，以期為臨床實(shí)踐提供參考。02細(xì)胞因子風(fēng)暴的病理生理機(jī)制：防控策略的理論基礎(chǔ)細(xì)胞因子風(fēng)暴的病理生理機(jī)制：防控策略的理論基礎(chǔ)細(xì)胞因子風(fēng)暴的本質(zhì)是機(jī)體免疫系統(tǒng)在內(nèi)外因素刺激下，免疫細(xì)胞過度活化并釋放大量細(xì)胞因子，引發(fā)瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致組織損傷和多器官功能障礙綜合征（MODS）。深入理解其發(fā)生機(jī)制，是制定針對(duì)性防控策略的前提。免疫細(xì)胞過度活化與細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞的異常激活在免疫治療中，T細(xì)胞（如CAR-T細(xì)胞）、NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞通過特異性抗原識(shí)別被激活，隨后通過T細(xì)胞受體（TCR）、共刺激分子（如CD28、4-1BB）等信號(hào)通路啟動(dòng)增殖和分化。以CAR-T細(xì)胞治療為例，嵌合抗原受體（CAR）與腫瘤抗原結(jié)合后，通過CD3ζ信號(hào)傳導(dǎo)激活T細(xì)胞，同時(shí)共刺激結(jié)構(gòu)域（如CD28）提供第二信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞大量擴(kuò)增并分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2等前炎癥因子。這些細(xì)胞因子進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞，形成“適應(yīng)性免疫-固有免疫”惡性循環(huán)。免疫細(xì)胞過度活化與細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)失衡CRS涉及的細(xì)胞因子并非孤立存在，而是形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。以IL-6為例，其由活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，通過與靶細(xì)胞表面的IL-6受體（IL-6R）結(jié)合，經(jīng)JAK-STAT信號(hào)通路促進(jìn)急性期蛋白合成（如C反應(yīng)蛋白，CRP），同時(shí)誘導(dǎo)更多免疫細(xì)胞活化，形成正反饋。此外，IFN-γ可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞M1極化，釋放TNF-α和IL-1β，而TNF-α又能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化，增加血管通透性，加劇組織水腫和器官灌注不足。不同免疫治療觸發(fā)CRS的機(jī)制差異CAR-T細(xì)胞治療CAR-T細(xì)胞相關(guān)CRS的嚴(yán)重程度與靶抗原密度、CAR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及患者腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)。例如，CD19CAR-T治療B細(xì)胞惡性腫瘤時(shí)，CD19在腫瘤細(xì)胞和部分B細(xì)胞亞群中高表達(dá)，導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞大量活化并釋放細(xì)胞因子；而“細(xì)胞因子釋放綜合征”這一術(shù)語最初即源于CAR-T治療的臨床觀察。此外，CAR的共刺激結(jié)構(gòu)域（如CD28較4-1BB更易引發(fā)強(qiáng)活化信號(hào)）和鉸鏈區(qū)長度（影響抗原識(shí)別效率）均與CRS風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。不同免疫治療觸發(fā)CRS的機(jī)制差異免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗體、抗CTLA-4抗體）通過解除T細(xì)胞抑制，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，但其非特異性激活可能打破免疫穩(wěn)態(tài)。CTLA-4抑制劑主要作用于T細(xì)胞活化早期，導(dǎo)致廣泛的T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放；PD-1抑制劑則通過阻斷腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，使T細(xì)胞浸潤腫瘤組織后釋放大量細(xì)胞因子。值得注意的是，ICIs相關(guān)CRS多呈延遲性（治療后2-12周），且常與其他免疫相關(guān)不良事件（irAEs）并存，增加了防控難度。不同免疫治療觸發(fā)CRS的機(jī)制差異雙特異性抗體與細(xì)胞治療雙特異性抗體（如CD3×CD20抗體）通過同時(shí)結(jié)合T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，形成“免疫突觸”，激活T細(xì)胞殺傷功能，但也可能導(dǎo)致T細(xì)胞過度活化。而體外擴(kuò)增的免疫細(xì)胞（如腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，TILs）在回輸后大量增殖，若患者存在腫瘤負(fù)荷過高或免疫微環(huán)境異常，更易引發(fā)CRS。二、免疫治療中細(xì)胞因子風(fēng)暴的臨床特征與高危因素：早期識(shí)別的關(guān)鍵CRS的臨床表現(xiàn)多樣，從輕度發(fā)熱到重度器官功能障礙，其早期識(shí)別和分級(jí)對(duì)及時(shí)干預(yù)至關(guān)重要。結(jié)合臨床實(shí)踐，CRS的臨床特征及高危因素可總結(jié)如下。CRS的臨床表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)全身性癥狀CRS最早期的表現(xiàn)多為非特異性癥狀，如發(fā)熱（>38.5℃）、寒戰(zhàn)、乏力、肌肉酸痛等。這些癥狀易被誤認(rèn)為感染或腫瘤熱，需結(jié)合免疫治療史和實(shí)驗(yàn)室檢查鑒別。隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)心動(dòng)過速（心率>100次/分）、呼吸急促（呼吸頻率>20次/分），以及毛細(xì)血管滲漏綜合征（如全身水腫、胸腹腔積液）。CRS的臨床表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)器官功能障礙重度CRS可累及多個(gè)器官：-呼吸系統(tǒng)：低氧血癥（PaO?/FiO?<300mmHg），急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），表現(xiàn)為呼吸窘迫、肺部彌漫性浸潤影；-心血管系統(tǒng)：低血壓（收縮壓<90mmHg或較基礎(chǔ)值下降>40mmHg），心肌抑制（肌鈣蛋白升高），甚至心源性休克；-腎臟系統(tǒng)：少尿（尿量<0.5mL/kg/h）、血肌酐升高，急性腎損傷（AKI）；-神經(jīng)系統(tǒng)：意識(shí)模糊、抽搐、腦病，可能與血腦屏障破壞、細(xì)胞因子直接神經(jīng)毒性相關(guān)。CRS的臨床表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)目前國際通用的是ASTCT（美國血液學(xué)會(huì)細(xì)胞治療學(xué)會(huì)）CRS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（2019版）：-1級(jí)：發(fā)熱（≤39℃）且無低血壓；-2級(jí)：發(fā)熱（>39℃）且新發(fā)低血壓（需要升壓藥，劑量≤0.25μg/kg/min去甲腎上腺素）或低氧（需要吸氧SpO?≥92%）；-3級(jí)：需要高劑量升壓藥（>0.25μg/kg/min去甲腎上腺素或多巴胺）或機(jī)械通氣；-4級(jí)：危及生命的低血壓（需要多種升壓藥或多巴胺>20μg/kg/min）或需要血管加壓素/腎上腺素，以及持續(xù)的機(jī)械通氣。CRS的高危因素分析患者相關(guān)因素-腫瘤負(fù)荷：高腫瘤負(fù)荷（如LDH升高>2倍正常值上限、大體積病灶）是CRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤細(xì)胞大量裂解后釋放的抗原可進(jìn)一步激活CAR-T細(xì)胞，加劇細(xì)胞因子釋放。例如，在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，腫瘤直徑>10cm者CRS發(fā)生率增加3倍。-基礎(chǔ)疾?。鹤陨砻庖咝约膊　⒙匝装Y性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸?。┗颊叽嬖诿庖叻€(wěn)態(tài)失衡，接受免疫治療后更易出現(xiàn)CRS；此外，肝腎功能不全、心血管基礎(chǔ)疾?。ㄈ缧牧λソ撸┗颊邔?duì)細(xì)胞因子介導(dǎo)的器官損傷耐受性更差。-免疫狀態(tài)：既往有過敏史、異基因造血干細(xì)胞移植史或病毒感染（如EBV、CMV）激活的患者，體內(nèi)免疫細(xì)胞處于預(yù)活化狀態(tài)，CRS風(fēng)險(xiǎn)升高。CRS的高危因素分析治療相關(guān)因素-藥物類型與劑量：CAR-T細(xì)胞中CD28共刺激結(jié)構(gòu)域較4-1BB更易引發(fā)重度CRS；雙特異性抗體的劑量與CRS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（如Blincyto?CD3×CD19抗體劑量≥60μg/m2時(shí)，3級(jí)以上CRS發(fā)生率達(dá)15%）。-聯(lián)合用藥：免疫聯(lián)合化療、放療或其他免疫調(diào)節(jié)劑（如IL-2、干擾素）可能疊加免疫激活效應(yīng)，增加CRS風(fēng)險(xiǎn)；糖皮質(zhì)激素預(yù)防性使用雖可降低CRS發(fā)生率，但可能削弱抗腫瘤療效，需權(quán)衡利弊。-輸注速度與方式：CAR-T細(xì)胞回輸速度過快（如>1×10?細(xì)胞/kg/min）可導(dǎo)致短期內(nèi)細(xì)胞因子大量釋放；而分次輸注或預(yù)處理后輸注（如氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺）可降低CRS風(fēng)險(xiǎn)。123CRS的高危因素分析治療相關(guān)因素三、細(xì)胞因子風(fēng)暴的防控策略：構(gòu)建“預(yù)防-監(jiān)測-治療”一體化體系基于對(duì)CRS機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素的認(rèn)知，其防控需貫穿免疫治療的全周期，從患者篩選、預(yù)處理到治療中監(jiān)測、分級(jí)干預(yù)，形成閉環(huán)管理。預(yù)防策略：降低CRS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與嚴(yán)重程度患者篩選與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-治療前評(píng)估：通過影像學(xué)（PET-CT）、實(shí)驗(yàn)室檢查（LDH、β2微球蛋白）評(píng)估腫瘤負(fù)荷；篩查自身免疫性疾病、活動(dòng)性感染及基礎(chǔ)器官功能；對(duì)高?；颊撸ㄈ绺吣[瘤負(fù)荷、既往有CRS史）制定個(gè)體化治療方案，如選擇低風(fēng)險(xiǎn)CAR-T產(chǎn)品（4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域）、降低細(xì)胞輸注劑量或分次輸注。-預(yù)處理方案優(yōu)化：對(duì)于CAR-T治療，環(huán)磷酰胺+氟達(dá)拉濱（FC方案）預(yù)處理可清除體內(nèi)淋巴細(xì)胞，減少CAR-T細(xì)胞激活的競爭性抑制，同時(shí)降低T細(xì)胞過度活化風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于雙特異性抗體，前次劑量遞增給藥（如爬坡劑量）可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞耐受，降低CRS發(fā)生率。預(yù)防策略：降低CRS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與嚴(yán)重程度藥物預(yù)防與預(yù)處理-IL-6R抑制劑預(yù)防性使用：對(duì)于高危患者（如腫瘤負(fù)荷>10cm、LDH升高>3倍），可在CAR-T細(xì)胞回輸前1小時(shí)預(yù)防性使用托珠單抗（抗IL-6R抗體，4-8mg/kg靜脈輸注），阻斷IL-6信號(hào)傳導(dǎo)，降低CRS嚴(yán)重程度。-糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用：地塞米松（5-10mg靜脈推注）可在CAR-T回輸前預(yù)防性使用，但需注意其對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制作用可能影響療效；對(duì)于ICIs治療，一般不推薦常規(guī)預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素，僅對(duì)高?；颊撸ㄈ缏?lián)合CTLA-4抑制劑）考慮短期小劑量預(yù)防。監(jiān)測策略：實(shí)現(xiàn)早期識(shí)別與動(dòng)態(tài)評(píng)估時(shí)間窗設(shè)定CRS多發(fā)生于免疫治療后1-14天（CAR-T治療中位時(shí)間為7-10天，ICIs為2-12周），需在此期間加強(qiáng)監(jiān)測：-CAR-T治療：回輸前24h、回輸后每6-12h監(jiān)測體溫、心率、血壓、呼吸頻率；回輸后第1-7天每日檢測血常規(guī)、CRP、PCT、鐵蛋白、IL-6、TNF-α等炎癥指標(biāo)；第8-14天每2-3天監(jiān)測1次，直至指標(biāo)穩(wěn)定。-ICIs治療：每次用藥前評(píng)估生命體征，用藥后每2-4周監(jiān)測炎癥指標(biāo)，若出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀立即加檢。監(jiān)測策略：實(shí)現(xiàn)早期識(shí)別與動(dòng)態(tài)評(píng)估核心監(jiān)測指標(biāo)-臨床指標(biāo)：體溫、血壓、心率、氧飽和度、意識(shí)狀態(tài)、尿量是早期預(yù)警的關(guān)鍵，尤其當(dāng)發(fā)熱伴心率增快（>120次/分）或血壓下降（收縮壓<100mmHg）時(shí)，需警惕CRS進(jìn)展。-實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：-炎癥標(biāo)志物：CRP（>50mg/L提示中度CRS，>100mg/L提示重度CRS）、鐵蛋白（>500ng/mL提示巨噬細(xì)胞活化，>1500ng/mL與重度CRS相關(guān)）；-細(xì)胞因子：IL-6（>100pg/mL）、IFN-γ（>50pg/mL）、sIL-2R（>1000U/mL）的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)較單次值更有預(yù)測價(jià)值；-器官功能指標(biāo)：肌鈣蛋白（提示心肌損傷）、血肌酐（提示腎功能）、ALT/AST（提示肝功能）、D-二聚體（提示凝血功能障礙）。監(jiān)測策略：實(shí)現(xiàn)早期識(shí)別與動(dòng)態(tài)評(píng)估多學(xué)科協(xié)作監(jiān)測建立由血液科、重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）、檢驗(yàn)科、影像科組成的MDT團(tuán)隊(duì)，對(duì)高?；颊邔?shí)行“床旁+實(shí)驗(yàn)室+影像”聯(lián)合監(jiān)測。例如，當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸急促時(shí)，立即行床旁超聲評(píng)估心功能、肺部滲出情況，同時(shí)查血?dú)夥治?、NT-proBNP，以區(qū)分CRS相關(guān)ARDS與心源性肺水腫。治療策略：分級(jí)干預(yù)與器官功能支持分級(jí)治療原則依據(jù)ASTCT分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，采取“階梯式”治療方案：-1級(jí)CRS：對(duì)癥支持治療。物理降溫（冰袋、退熱藥物），補(bǔ)液（生理鹽水500-1000mL靜脈輸注），維持水電解質(zhì)平衡；密切監(jiān)測生命體征，每6h復(fù)查炎癥指標(biāo)，若24h內(nèi)無進(jìn)展可不使用特殊藥物。-2級(jí)CRS：靶向藥物+支持治療。首選托珠單抗（8mg/kg靜脈輸注，最大劑量800mg），若4-6h后癥狀無改善，可重復(fù)1次（或改用IL-6抑制劑沙利度單抗）；同時(shí)給予吸氧（2-4L/min）、升壓藥（如去甲腎上腺素0.05-0.2μg/kg/min），維持收縮壓≥90mmHg。治療策略：分級(jí)干預(yù)與器官功能支持分級(jí)治療原則-3-4級(jí)CRS：ICU綜合治療+強(qiáng)化靶向治療。立即轉(zhuǎn)入ICU，給予大劑量糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍1g/d靜脈沖擊，連用3天，后逐漸減量）；若激素?zé)o效，可考慮使用JAK抑制劑（如巴瑞替尼，2mg口服，每日1次）或抗CD20抗體（利妥昔單抗，用于B細(xì)胞惡性腫瘤相關(guān)CRS）；同時(shí)加強(qiáng)器官功能支持：機(jī)械通氣（PEEP5-10cmH?O）、持續(xù)腎臟替代治療（CRRT，清除炎癥介質(zhì)）、血管活性藥物（去甲腎上腺素、多巴胺聯(lián)合維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定）。治療策略：分級(jí)干預(yù)與器官功能支持特殊人群的治療考量-兒童患者：兒童CRS臨床表現(xiàn)與成人相似，但藥物劑量需根據(jù)體重調(diào)整，托珠單抗推薦劑量為12mg/kg（最大≤800mg）；同時(shí)需注意兒童對(duì)激素的敏感性較高，避免過度免疫抑制導(dǎo)致繼發(fā)感染。-老年患者：老年患者器官功能儲(chǔ)備下降，對(duì)CRS的耐受性差，治療時(shí)需減少藥物劑量（如甲潑尼龍沖擊劑量減至500mg/d），加強(qiáng)器官功能支持，避免藥物相關(guān)不良反應(yīng)（如血糖升高、消化道出血）。-合并感染者：CRS患者常因免疫抑制繼發(fā)細(xì)菌、真菌感染，需在抗CRS治療同時(shí)積極尋找感染源（血培養(yǎng)、G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)），根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗生素，避免使用廣譜抗生素導(dǎo)致的菌群失調(diào)。123治療策略：分級(jí)干預(yù)與器官功能支持難治性CRS的探索治療對(duì)于激素和托珠單抗治療無效的難治性CRS，目前臨床研究中的新型靶向藥物包括：-JAK抑制劑：如托法替布，通過阻斷JAK-STAT信號(hào)通路抑制細(xì)胞因子效應(yīng)，在臨床試驗(yàn)中顯示對(duì)難治性CRS有效；-抗GM-CSF抗體：如Mavrilimumab，靶向巨噬細(xì)胞集落刺激因子，減少單核細(xì)胞活化，適用于巨噬細(xì)胞活化為主的CRS；-細(xì)胞吸附技術(shù)：如細(xì)胞因子吸附柱（CytoSorb?），通過非特異性吸附血液中IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)，降低細(xì)胞因子水平，在重度CRS中作為挽救治療。03總結(jié)與展望：從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”到“主動(dòng)防控”的轉(zhuǎn)變總結(jié)與展望：從“被動(dòng)應(yīng)對(duì)”到“主動(dòng)防控”的轉(zhuǎn)變細(xì)胞因子風(fēng)暴作為免疫治療的“雙刃劍”，其防控策略的優(yōu)化直接關(guān)系到免疫治療的安全性和可及性。通過上述分析可見，CRS的防控需以“機(jī)制認(rèn)知”為根基，以“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”為前提，以“早期監(jiān)測”為核心，以“分級(jí)治療”為手段，構(gòu)建“全周期、多維度、個(gè)體化”的防控體系。在臨床實(shí)踐中，我曾遇到一位