兒科兒童性早熟診療指南與技術(shù)操作規(guī)范一、概述性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征發(fā)育的異常性疾病。近年來，兒童性早熟的發(fā)病率有所上升，已成為常見的小兒內(nèi)分泌疾病之一。性早熟不僅會影響患兒的最終身高，還可能對其心理健康造成不良影響。因此，準(zhǔn)確的診斷和規(guī)范的治療對于性早熟患兒至關(guān)重要。二、病因與分類（一）中樞性性早熟（CPP）又稱真性性早熟，是由于下丘腦垂體性腺軸（HPGA）功能提前啟動，促性腺激素釋放激素（GnRH）脈沖分泌，導(dǎo)致性腺發(fā)育并分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。1.特發(fā)性中樞性性早熟（ICPP）：是CPP最常見的原因，多見于女孩，約占女孩CPP的80%90%，男孩相對較少，約占40%。病因不明，可能與遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)。2.繼發(fā)性中樞性性早熟：多由器質(zhì)性病變引起，常見于下丘腦、垂體腫瘤，如錯構(gòu)瘤、顱咽管瘤等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，如腦炎、腦膜炎后遺癥；腦外傷、先天性腦發(fā)育異常等。（二）外周性性早熟又稱假性性早熟，是非受控于HPGA的性發(fā)育，有第二性征發(fā)育和性激素水平升高，但無性腺的發(fā)育。1.性腺腫瘤：如卵巢顆粒卵泡膜細(xì)胞瘤、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤等，可自主性分泌大量性激素，導(dǎo)致性早熟。2.腎上腺疾?。合忍煨阅I上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）是最常見的原因，由于腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中某種酶的缺陷，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌過多的雄激素，引起女孩男性化、男孩性早熟。3.外源性因素：兒童誤服含性激素的藥物、食物或接觸含性激素的化妝品等，可導(dǎo)致血中性激素水平升高，出現(xiàn)性早熟表現(xiàn)。（三）部分性性早熟1.單純性乳房早發(fā)育：多見于2歲前女孩，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)乳房增大，不伴有乳頭、乳暈增大及其他第二性征發(fā)育，血清雌激素水平可輕度升高，但GnRH激發(fā)試驗陰性，乳房多在數(shù)月至數(shù)年自然消退。2.單純性陰毛早現(xiàn)：多見于女孩，表現(xiàn)為陰毛早現(xiàn)，可伴有腋毛出現(xiàn)，但無其他第二性征發(fā)育，可能與腎上腺皮質(zhì)過早分泌雄激素有關(guān)。3.單純性早初潮：女孩在8歲前出現(xiàn)陰道出血，而無其他第二性征發(fā)育，可能與下丘腦垂體性腺軸的短暫性激活有關(guān)。三、臨床表現(xiàn)（一）中樞性性早熟1.女孩：乳房發(fā)育是最早出現(xiàn)的第二性征，表現(xiàn)為乳房增大、乳暈色素沉著，隨后可出現(xiàn)陰毛、腋毛生長，陰道分泌物增多，月經(jīng)初潮。2.男孩：首先表現(xiàn)為睪丸容積增大（睪丸容積超過3ml時即標(biāo)志著青春期開始），繼而陰莖增長增粗，出現(xiàn)陰毛、腋毛、胡須，聲音變低沉，遺精等。（二）外周性性早熟臨床表現(xiàn)與性早熟的病因有關(guān)。如由性腺腫瘤引起者，可出現(xiàn)相應(yīng)部位的腫塊；由腎上腺疾病引起者，可伴有腎上腺皮質(zhì)功能異常的表現(xiàn)；外源性因素引起者，有明確的接觸史，去除病因后，性早熟表現(xiàn)可逐漸消退。（三）部分性性早熟1.單純性乳房早發(fā)育：僅表現(xiàn)為乳房增大，無乳頭、乳暈增大及其他第二性征發(fā)育。2.單純性陰毛早現(xiàn)：僅有陰毛、腋毛出現(xiàn)，無其他第二性征發(fā)育。3.單純性早初潮：僅有陰道出血，無其他第二性征發(fā)育。四、診斷（一）病史采集詳細(xì)詢問患兒的生長發(fā)育史，包括身高、體重增長情況，第二性征出現(xiàn)的時間、順序及進(jìn)展速度；既往史，有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、外傷、感染等；家族史，家族中有無性早熟患者；有無誤服含性激素的藥物、食物或接觸含性激素的化妝品等情況。（二）體格檢查1.一般檢查：測量身高、體重，計算身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（SDS），評估患兒的生長水平；檢查血壓、心率等生命體征。2.第二性征檢查：檢查乳房發(fā)育情況，按照Tanner分期進(jìn)行評估；檢查陰毛、腋毛生長情況；男孩檢查睪丸容積、陰莖長度和周徑等。3.其他檢查：注意有無皮膚色素沉著、多毛、痤瘡等表現(xiàn)，檢查有無腹部腫塊等。（三）實驗室檢查1.性激素測定：測定血清促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E?）、睪酮（T）等性激素水平。在CPP患兒中，F(xiàn)SH、LH基礎(chǔ)值可升高，且GnRH激發(fā)試驗后LH峰值升高更明顯，LH/FSH比值增大；而在外周性性早熟患兒中，性激素水平升高，但FSH、LH水平多正常，GnRH激發(fā)試驗陰性。2.GnRH激發(fā)試驗：是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)。方法：靜脈注射GnRH（2.5μg/kg，最大劑量100μg），于注射前及注射后30、60、90、120分鐘分別采血測定LH、FSH水平。正常青春期前兒童LH峰值一般<5U/L，LH/FSH比值<0.6；CPP患兒LH峰值>5U/L，LH/FSH比值>0.6。3.甲狀腺功能測定：檢測血清甲狀腺激素（T?、T?）、促甲狀腺激素（TSH）水平，排除甲狀腺功能減退癥引起的性早熟。4.腎上腺皮質(zhì)功能測定：測定血清皮質(zhì)醇、17羥孕酮等，排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等腎上腺疾病。5.腫瘤標(biāo)志物檢查：如甲胎蛋白（AFP）、絨毛膜促性腺激素（βhCG）等，有助于排除性腺腫瘤等疾病。（四）影像學(xué)檢查1.骨齡測定：拍攝左手腕掌指骨正位片，判斷骨齡。性早熟患兒骨齡常超過實際年齡，骨齡提前是評估性早熟患兒生長潛能的重要指標(biāo)。2.盆腔超聲檢查：女孩檢查子宮、卵巢大小、形態(tài)及卵泡發(fā)育情況。在CPP患兒中，子宮、卵巢增大，卵巢內(nèi)可見多個直徑>4mm的卵泡；而在單純性乳房早發(fā)育患兒中，子宮、卵巢大小多正常。3.頭顱磁共振成像（MRI）：對于所有男孩及6歲以下女孩的CPP患者，以及有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征的患兒，應(yīng)進(jìn)行頭顱MRI檢查，以排除下丘腦、垂體腫瘤等器質(zhì)性病變。五、鑒別診斷（一）中樞性性早熟與外周性性早熟的鑒別主要依據(jù)GnRH激發(fā)試驗結(jié)果進(jìn)行鑒別。CPP患兒GnRH激發(fā)試驗陽性，而外周性性早熟患兒GnRH激發(fā)試驗陰性。此外，還可結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等進(jìn)行綜合判斷。（二）部分性性早熟與中樞性性早熟的鑒別單純性乳房早發(fā)育、單純性陰毛早現(xiàn)和單純性早初潮等部分性性早熟患兒，一般無性腺發(fā)育，性激素水平輕度升高或正常，GnRH激發(fā)試驗陰性，而CPP患兒有性腺發(fā)育，性激素水平升高，GnRH激發(fā)試驗陽性。（三）性早熟與其他疾病的鑒別1.先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥：除性早熟表現(xiàn)外，還可伴有腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀，如嘔吐、腹瀉、脫水等，血清17羥孕酮水平明顯升高，可資鑒別。2.McCuneAlbright綜合征：表現(xiàn)為性早熟、骨纖維發(fā)育不良和皮膚咖啡斑三聯(lián)征，多為女孩，其性早熟為外周性性早熟，是由于G蛋白偶聯(lián)受體基因突變導(dǎo)致自主性分泌性激素所致。六、治療（一）中樞性性早熟的治療1.治療目的：抑制或減慢性發(fā)育進(jìn)程，避免女孩過早月經(jīng)初潮；抑制骨骼成熟，改善成人期最終身高；預(yù)防與性發(fā)育提前相關(guān)的社會心理問題。2.藥物治療促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）：是目前治療CPP的首選藥物。常用藥物有曲普瑞林、亮丙瑞林等。GnRHa通過與垂體GnRH受體結(jié)合，抑制垂體分泌FSH和LH，從而抑制性腺發(fā)育，延緩骨齡進(jìn)展。用法：每月皮下注射或肌肉注射1次，劑量根據(jù)患兒體重和病情調(diào)整。治療過程中需定期監(jiān)測身高、體重、骨齡、性激素水平等，根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整藥物劑量。生長激素（GH）：對于預(yù)測成年身高明顯低于正常范圍（<2SDS）的CPP患兒，在使用GnRHa治療的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合應(yīng)用GH治療，以改善成年期最終身高。用法：每晚睡前皮下注射，劑量為0.10.15U/（kg·d）。3.病因治療：對于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等器質(zhì)性病變引起的繼發(fā)性CPP，應(yīng)針對病因進(jìn)行治療，如手術(shù)切除腫瘤、放療等。（二）外周性性早熟的治療1.病因治療：針對不同的病因進(jìn)行治療，如切除性腺腫瘤、治療腎上腺疾病等。2.去除外源性因素：如停止接觸含性激素的藥物、食物或化妝品等，性早熟表現(xiàn)可逐漸消退。（三）部分性性早熟的治療1.單純性乳房早發(fā)育：一般無需特殊治療，定期隨訪觀察，多數(shù)患兒乳房可自然消退。對于乳房增大明顯、影響患兒心理的少數(shù)患兒，可短期應(yīng)用中藥治療。2.單純性陰毛早現(xiàn)：一般不需要特殊治療，定期觀察生長發(fā)育情況。3.單純性早初潮：告知家長及患兒注意經(jīng)期衛(wèi)生，一般不需要特殊處理，定期隨訪觀察。七、隨訪與監(jiān)測1.治療期間隨訪：使用GnRHa治療的患兒，每36個月隨訪1次，監(jiān)測身高、體重、第二性征發(fā)育情況、骨齡、性激素水平等；聯(lián)合應(yīng)用GH治療的患兒，還需監(jiān)測血糖、胰島素樣生長因子1（IGF1）等指標(biāo)。2.停藥后隨訪：停藥后每半年隨訪1次，觀察性發(fā)育進(jìn)程、身高增長情況、骨齡進(jìn)展等，直至青春期發(fā)育完成。八、心理支持性早熟患兒可能因身體外觀的變化而產(chǎn)生自卑、焦慮等心理問題，家長和醫(yī)護(hù)人員應(yīng)給予患兒足夠的關(guān)心和心理支持，幫助患兒正確認(rèn)識自己的疾病，樹立信心，積極配合治療。同時，應(yīng)加強(qiáng)對患兒的性教育，讓患兒了解青春期的生理和心理變化，提高自我保護(hù)意識。九、預(yù)防1.合理飲食：避免兒童食用過多的高熱量、高脂肪食物，如油炸食品、甜食等；減少食用含激素的肉類、禽類等食物；避免兒童誤服含