血液內(nèi)科多發(fā)性骨髓瘤診療指南與技術(shù)操作規(guī)范一、概述多發(fā)性骨髓瘤（MultipleMyeloma，MM）是一種起源于漿細(xì)胞的惡性血液系統(tǒng)疾病。正常情況下，漿細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗體以抵御病原體。然而，在多發(fā)性骨髓瘤中，漿細(xì)胞發(fā)生惡性克隆性增殖，這些異常的漿細(xì)胞大量積聚在骨髓中，破壞正常的骨髓造血微環(huán)境，導(dǎo)致正常血細(xì)胞生成減少。同時，它們還會分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），引發(fā)一系列病理生理改變。MM主要影響中老年人，發(fā)病率隨年齡增長而增加，男性略多于女性。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要包括骨痛、貧血、腎功能損害、高鈣血癥等。隨著對MM發(fā)病機(jī)制研究的深入以及治療手段的不斷進(jìn)步，患者的生存期和生活質(zhì)量有了顯著改善，但目前仍無法完全治愈。二、診斷（一）臨床表現(xiàn)1.骨骼癥狀骨痛是最常見的癥狀之一，多為腰骶部、胸廓和肢體疼痛。這是由于骨髓瘤細(xì)胞浸潤骨骼，破壞骨組織，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、溶骨性病變甚至病理性骨折。患者可能在輕微外力作用下或無明顯誘因的情況下發(fā)生骨折，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。2.貧血多數(shù)患者會出現(xiàn)不同程度的貧血，表現(xiàn)為乏力、頭暈、心慌、氣短等癥狀。貧血的原因主要是骨髓瘤細(xì)胞浸潤骨髓，抑制正常造血干細(xì)胞的生長和分化，同時還可能與腎功能損害、慢性失血等因素有關(guān)。3.腎功能損害可表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、水腫、高血壓等，嚴(yán)重者可發(fā)展為腎衰竭。腎功能損害的機(jī)制較為復(fù)雜，與M蛋白在腎小管內(nèi)沉積、高鈣血癥、高尿酸血癥等因素有關(guān)。4.高鈣血癥患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、多尿、口渴、嗜睡等癥狀。高鈣血癥是由于骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活性因子，激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，大量鈣釋放進(jìn)入血液所致。5.感染由于正常免疫球蛋白生成減少，患者免疫力下降，容易發(fā)生各種感染，如肺炎、泌尿系統(tǒng)感染等。感染是MM患者常見的并發(fā)癥和死亡原因之一。6.高黏滯綜合征少數(shù)患者可出現(xiàn)頭暈、視力障礙、手足麻木等癥狀，是由于M蛋白增多，使血液黏滯度增加，導(dǎo)致微循環(huán)障礙所致。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查1.血液檢查血常規(guī)：可見不同程度的貧血，多為正細(xì)胞正色素性貧血。白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)可正常或減少。生化檢查：血清總蛋白升高，球蛋白升高，白蛋白降低，白/球蛋白比例倒置。血清鈣、磷、堿性磷酸酶等指標(biāo)可出現(xiàn)異常。腎功能檢查可發(fā)現(xiàn)血肌酐、尿素氮升高。此外，還可檢測到乳酸脫氫酶（LDH）、β2微球蛋白（β2MG）等指標(biāo)升高，這些指標(biāo)與疾病的預(yù)后密切相關(guān)。血清蛋白電泳和免疫固定電泳：血清蛋白電泳可發(fā)現(xiàn)異常的M蛋白峰，免疫固定電泳則可以進(jìn)一步確定M蛋白的類型，如IgG、IgA、IgM、IgD、IgE及輕鏈類型（κ或λ）。2.尿液檢查尿蛋白檢查可呈陽性，尿本周蛋白（BenceJones蛋白）是骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生的輕鏈，通過腎小球?yàn)V過進(jìn)入尿液。尿蛋白電泳和免疫固定電泳可檢測到尿中的M蛋白。3.骨髓檢查骨髓穿刺涂片：可見骨髓瘤細(xì)胞，其形態(tài)特點(diǎn)為大小不一，核仁明顯，可見雙核或多核。骨髓瘤細(xì)胞比例一般大于10%，是診斷MM的重要依據(jù)之一。骨髓活檢：對于骨髓穿刺涂片結(jié)果不典型或懷疑骨髓纖維化的患者，骨髓活檢可以更準(zhǔn)確地評估骨髓中漿細(xì)胞的浸潤情況。（三）影像學(xué)檢查1.X線檢查是診斷MM骨骼病變的常用方法，可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松、溶骨性病變、病理性骨折等。典型的溶骨性病變表現(xiàn)為圓形或橢圓形的透亮區(qū)，邊界清晰，無骨膜反應(yīng)。2.CT檢查對于早期或微小的骨骼病變，CT檢查比X線更敏感。它可以更清晰地顯示骨骼的細(xì)微結(jié)構(gòu)，有助于發(fā)現(xiàn)X線難以發(fā)現(xiàn)的病變。3.MRI檢查在評估骨髓受累情況和脊髓受壓方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。MRI可以清晰地顯示骨髓內(nèi)的病變范圍，對于判斷脊髓是否受壓以及制定治療方案具有重要意義。4.PETCT檢查能夠全面評估全身骨骼和軟組織的病變情況，對于發(fā)現(xiàn)早期病變、判斷疾病的分期和預(yù)后具有重要價值。（四）診斷標(biāo)準(zhǔn)目前采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)國際骨髓瘤工作組（IMWG）的標(biāo)準(zhǔn)，分為有癥狀骨髓瘤和無癥狀骨髓瘤。1.有癥狀骨髓瘤骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤。血清和/或尿中存在單克隆M蛋白。有相關(guān)器官或組織損害（CRAB特征）：高鈣血癥（校正血清鈣＞2.75mmol/L）。腎功能損害（肌酐清除率＜40ml/min或血清肌酐＞177μmol/L）。貧血（血紅蛋白低于正常下限20g/L或血紅蛋白＜100g/L）。骨病變（溶骨性病變或骨質(zhì)疏松伴壓縮性骨折）。2.無癥狀骨髓瘤（冒煙型骨髓瘤）骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和/或血清M蛋白≥30g/L。無相關(guān)器官或組織損害（無CRAB特征）。三、分期目前常用的分期系統(tǒng)有國際分期系統(tǒng)（ISS）和修訂的國際分期系統(tǒng)（RISS）。（一）國際分期系統(tǒng)（ISS）根據(jù)血清β2MG和白蛋白水平進(jìn)行分期：1.Ⅰ期：血清β2MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L。2.Ⅱ期：不符合Ⅰ期和Ⅲ期的所有患者。3.Ⅲ期：血清β2MG≥5.5mg/L。（二）修訂的國際分期系統(tǒng)（RISS）結(jié)合了血清β2MG、白蛋白、LDH和染色體異常情況進(jìn)行分期：1.Ⅰ期：血清β2MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L，LDH正常，無高危染色體異常（del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）。2.Ⅱ期：不符合Ⅰ期和Ⅲ期的所有患者。3.Ⅲ期：血清β2MG≥5.5mg/L，伴有高危染色體異常（del(17p)、t(4;14)、t(14;16)）或LDH高于正常上限。四、治療（一）治療原則根據(jù)患者的年齡、身體狀況、疾病分期等因素制定個體化的治療方案。對于有癥狀的骨髓瘤患者，應(yīng)積極進(jìn)行治療，以緩解癥狀、控制疾病進(jìn)展、提高生活質(zhì)量、延長生存期；對于無癥狀骨髓瘤患者，一般采取觀察等待的策略，定期復(fù)查，當(dāng)出現(xiàn)癥狀時再開始治療。（二）支持治療1.骨骼支持治療對于骨痛明顯的患者，可使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）或阿片類鎮(zhèn)痛藥緩解疼痛。雙膦酸鹽類藥物可以抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨質(zhì)破壞，降低病理性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。常用的雙膦酸鹽類藥物有唑來膦酸、帕米膦酸二鈉等。對于病理性骨折或即將發(fā)生骨折的部位，可考慮手術(shù)治療，如內(nèi)固定、椎體成形術(shù)等。2.貧血治療對于貧血嚴(yán)重的患者，可輸注紅細(xì)胞懸液以改善癥狀。促紅細(xì)胞生成素（EPO）可以促進(jìn)紅細(xì)胞的生成，提高血紅蛋白水平，適用于大多數(shù)貧血患者。3.腎功能保護(hù)水化、堿化尿液，促進(jìn)尿酸和鈣的排泄，防止腎小管堵塞。避免使用腎毒性藥物。對于腎衰竭患者，可考慮透析治療。4.高鈣血癥治療水化：大量補(bǔ)液，促進(jìn)鈣的排泄。使用雙膦酸鹽類藥物抑制破骨細(xì)胞活性，降低血鈣水平。必要時可使用糖皮質(zhì)激素或降鈣素等藥物。5.感染防治注意個人衛(wèi)生，加強(qiáng)營養(yǎng)支持，提高患者的免疫力。對于發(fā)生感染的患者，應(yīng)根據(jù)病原菌類型選擇敏感的抗生素進(jìn)行治療。（三）化療1.傳統(tǒng)化療方案MP方案（美法侖+潑尼松）：美法侖口服，潑尼松口服，連續(xù)使用4天，每46周重復(fù)一次。該方案是經(jīng)典的化療方案，適用于年齡較大、不能耐受高強(qiáng)度化療的患者。VAD方案（長春新堿+阿霉素+地塞米松）：長春新堿持續(xù)靜脈滴注4天，阿霉素持續(xù)靜脈滴注4天，地塞米松口服，每4周重復(fù)一次。該方案起效快，適用于初治或復(fù)發(fā)難治性MM患者。2.新型化療藥物方案硼替佐米為基礎(chǔ)的方案：硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，通過抑制蛋白酶體的活性，誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡。常用的方案有硼替佐米+地塞米松（VD方案）、硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（VCD方案）等。來那度胺為基礎(chǔ)的方案：來那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和抗腫瘤等作用。常用的方案有來那度胺+地塞米松（RD方案）等。（四）造血干細(xì)胞移植1.自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）適用于年齡較輕、身體狀況較好的患者。在移植前，先采集患者自身的造血干細(xì)胞，然后進(jìn)行大劑量化療，以清除體內(nèi)的骨髓瘤細(xì)胞，最后回輸采集的造血干細(xì)胞，重建患者的造血和免疫系統(tǒng)。ASCT可以提高患者的緩解率和生存期，是年輕MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。2.異基因造血干細(xì)胞移植（AlloSCT）由于其存在較高的移植相關(guān)死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率，目前主要用于高?；驈?fù)發(fā)難治性MM患者。AlloSCT可以提供移植物抗骨髓瘤效應(yīng)，但需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。（五）維持治療對于達(dá)到緩解的患者，維持治療可以延長緩解期，提高無進(jìn)展生存期。常用的維持治療藥物有來那度胺、硼替佐米等。五、療效評估（一）療效評估標(biāo)準(zhǔn)目前采用的療效評估標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)IMWG的標(biāo)準(zhǔn)，分為嚴(yán)格完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。1.嚴(yán)格完全緩解（sCR）血清和尿免疫固定電泳陰性，骨髓穿刺涂片和活檢中漿細(xì)胞＜5%。影像學(xué)檢查正常。血清游離輕鏈（sFLC）比值正常。2.完全緩解（CR）血清和尿免疫固定電泳陰性，骨髓穿刺涂片和活檢中漿細(xì)胞＜5%。影像學(xué)檢查正常。3.非常好的部分緩解（VGPR）血清免疫固定電泳陰性但蛋白電泳仍可檢測到M蛋白，或尿M蛋白＜100mg/24h。血清M蛋白減少≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h。4.部分緩解（PR）血清M蛋白減少≥50%，尿M蛋白減少≥90%或降至＜200mg/24h。軟組織漿細(xì)胞瘤縮小≥50%。溶骨性病變無進(jìn)展。5.疾病穩(wěn)定（SD）不符合CR、VGPR、PR或PD的標(biāo)準(zhǔn)。6.疾病進(jìn)展（PD）血清M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥5g/L）。尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥200mg/24h）。新出現(xiàn)的漿細(xì)胞瘤或軟組織漿細(xì)胞瘤增大≥50%。新出現(xiàn)的溶骨性病變或原有溶骨性病變增大≥50%。骨髓中漿細(xì)胞比例升高≥25%（升高絕對值≥10%）。出現(xiàn)高鈣血癥（校正血清鈣＞2.75mmol/L）。（二）評估時間在治療過程中，應(yīng)定期進(jìn)行療效評估。一般在誘導(dǎo)治療結(jié)束后、鞏固治療結(jié)束后以及維持治療期間每36個月進(jìn)行一次評估。六、隨訪患者在治療結(jié)束后需要定期進(jìn)行隨訪，以便及時發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，調(diào)整治療方案。