醫(yī)院制劑攪拌系統(tǒng)潔凈操作流程醫(yī)院制劑作為臨床治療的重要補(bǔ)充，其質(zhì)量直接關(guān)系到患者用藥安全與療效。攪拌系統(tǒng)作為制劑生產(chǎn)的核心設(shè)備，其操作過程的潔凈度控制是保障制劑質(zhì)量、避免微生物污染及交叉污染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文結(jié)合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）及醫(yī)院制劑室實(shí)際操作需求，詳細(xì)闡述攪拌系統(tǒng)的潔凈操作流程，為制劑生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化提供實(shí)操指引。一、操作前準(zhǔn)備（一）人員要求操作人員需經(jīng)制劑操作及潔凈區(qū)管理專項(xiàng)培訓(xùn)，考核合格后方可上崗。進(jìn)入潔凈區(qū)前，應(yīng)按規(guī)定更換潔凈服（含上衣、褲子、鞋套、口罩、帽子），確保頭發(fā)、口鼻完全遮蔽；依次進(jìn)行手消毒（使用75%乙醇或符合要求的手消毒劑，按六步洗手法揉搓≥15秒）、風(fēng)淋（若有），避免將外界污染物帶入操作區(qū)域。（二）設(shè)備檢查1.完整性檢查：目視檢查攪拌系統(tǒng)（含攪拌槳、容器、密封件等）外觀，確認(rèn)無破損、變形、銹蝕，攪拌槳與容器內(nèi)壁無明顯磨損或殘留異物；密封件（如O型圈）無老化、開裂，確保攪拌過程無泄漏風(fēng)險(xiǎn)。2.儀表校準(zhǔn)：核查攪拌轉(zhuǎn)速、溫度、時(shí)間等控制儀表的校準(zhǔn)狀態(tài)，校準(zhǔn)證書應(yīng)在有效期內(nèi)；開機(jī)試運(yùn)行，觀察攪拌槳轉(zhuǎn)動是否平穩(wěn)，有無異響或卡頓。3.清潔狀態(tài)：確認(rèn)設(shè)備已按清潔消毒流程完成處理，表面無可見殘留物、無異味，且已干燥備用（必要時(shí)可通過擦拭法或ATP生物熒光檢測驗(yàn)證清潔效果）。（三）環(huán)境要求操作區(qū)域（如潔凈室或超凈工作臺）需提前開啟凈化系統(tǒng)，運(yùn)行≥30分鐘后監(jiān)測環(huán)境參數(shù)：溫度控制在18~26℃，相對濕度45%~65%，靜壓差符合潔凈區(qū)等級要求（如D級潔凈區(qū)與相鄰區(qū)域壓差≥10Pa）；通過塵埃粒子計(jì)數(shù)器監(jiān)測懸浮粒子濃度，確保符合《藥品GMP指南》中相應(yīng)潔凈級別的要求。（四）物料準(zhǔn)備1.原輔料檢驗(yàn)：待投入的原輔料需經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)，確認(rèn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合制劑要求，且在有效期內(nèi)；易吸潮、易氧化的物料需采取防潮、隔氧措施（如氮?dú)獗Ｗo(hù)、密閉稱量）。2.稱量與預(yù)處理：在潔凈區(qū)內(nèi)使用經(jīng)校準(zhǔn)的稱量設(shè)備，按處方準(zhǔn)確稱量物料；固體物料需過篩（如80~120目篩）以減少顆粒不均，液體物料需經(jīng)0.22μm或更小孔徑的濾膜過濾（必要時(shí)），去除雜質(zhì)與微生物。二、攪拌操作流程（一）物料投入根據(jù)制劑類型（如液體制劑、固體制劑、半固體制劑）確定投料順序：液體制劑：先加入溶劑（如純化水、注射用水），開啟攪拌（轉(zhuǎn)速宜低，避免飛濺），再緩慢加入溶質(zhì)（如原料藥、輔料），防止局部濃度過高影響溶解。固體制劑（如顆粒劑）：先加入固體輔料（如糊精、蔗糖），攪拌分散后，緩慢加入黏合劑（如乙醇溶液），避免結(jié)團(tuán)。半固體制劑（如軟膏劑）：油相、水相分別加熱至規(guī)定溫度（如80℃），先將油相加入攪拌容器，開啟攪拌（轉(zhuǎn)速適中），再緩慢加入水相，乳化過程中可適當(dāng)提高轉(zhuǎn)速（需避免產(chǎn)生過多氣泡）。投料過程中，容器開口應(yīng)使用無菌防塵罩覆蓋，減少環(huán)境微生物污染；物料添加完畢后，立即密封容器，防止異物落入。（二）參數(shù)設(shè)置與運(yùn)行根據(jù)制劑工藝要求，設(shè)置攪拌轉(zhuǎn)速（如50~500rpm，依物料黏度調(diào)整）、攪拌時(shí)間（如10~60分鐘）、溫度（如需控溫，范圍通常為室溫~80℃）。啟動攪拌后，觀察物料混合狀態(tài)：液體制劑應(yīng)無可見未溶顆粒，固體制劑應(yīng)分散均勻，半固體制劑應(yīng)乳化完全、無分層。運(yùn)行過程中，每15分鐘記錄一次參數(shù)（轉(zhuǎn)速、溫度、時(shí)間），并觀察設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)（如電機(jī)溫度、攪拌槳穩(wěn)定性）；若出現(xiàn)異常（如轉(zhuǎn)速驟變、溫度失控、異響），立即停機(jī)，排查原因（如電源波動、傳感器故障、物料黏度過高），待故障排除并確認(rèn)物料未受污染后，方可重新啟動。（三）出料操作攪拌結(jié)束后，關(guān)閉設(shè)備，待攪拌槳完全停止轉(zhuǎn)動后，打開容器（無菌操作），使用經(jīng)滅菌的轉(zhuǎn)移管道或容器出料。出料過程中，避免物料飛濺或殘留；若為無菌制劑，出料管道需經(jīng)濕熱滅菌（121℃，30分鐘）或除菌過濾，容器需預(yù)先滅菌（如干熱滅菌、濕熱滅菌）。出料后，及時(shí)清理容器內(nèi)殘留物料（如使用潔凈spatula刮除），為后續(xù)清潔消毒做準(zhǔn)備。三、清潔與消毒流程（一）拆卸與預(yù)處理按設(shè)備說明書拆卸可拆卸部件（如攪拌槳、密封蓋、進(jìn)料口組件），拆卸過程使用潔凈工具（如不銹鋼鑷子、扳手），避免刮傷設(shè)備表面。將拆卸后的部件放入專用清潔容器，避免與其他設(shè)備部件交叉污染。（二）清潔操作1.初洗：使用純化水（或注射用水，依制劑類型）沖洗設(shè)備內(nèi)外表面及拆卸部件，去除可見殘留物（如藥液、粉末）；對于難清潔部位（如攪拌槳軸、密封槽），使用潔凈毛刷（專用，不可混用）輕柔刷洗，避免損傷設(shè)備。2.清洗劑處理：配置中性清潔劑溶液（濃度通常為0.5%~1%），將設(shè)備及部件浸泡（或用潔凈抹布蘸?。?，浸泡時(shí)間≥10分鐘，期間用毛刷輔助清潔；對于有機(jī)殘留物（如油脂、軟膏基質(zhì)），可使用75%乙醇或?qū)Ｓ糜袡C(jī)溶劑（需符合GMP要求）預(yù)處理后再用清潔劑清洗。3.終洗：用純化水（或注射用水）徹底沖洗設(shè)備及部件，直至流出水與沖洗水的電導(dǎo)率、pH值一致，無清潔劑殘留（可通過pH試紙或電導(dǎo)率儀檢測）。（三）消毒處理清潔后的設(shè)備及部件需進(jìn)行消毒，常用方法包括：濕熱滅菌：將部件放入滅菌柜，121℃滅菌30分鐘（適用于耐高溫部件）；化學(xué)消毒：使用75%乙醇或0.1%過氧乙酸溶液擦拭設(shè)備表面及部件，作用時(shí)間≥15分鐘；對于無菌制劑設(shè)備，可采用臭氧熏蒸（需確保濃度與時(shí)間符合滅菌要求）。消毒后，需待消毒劑自然揮發(fā)（或用純化水沖洗去除殘留），避免對制劑產(chǎn)生影響。（四）干燥與組裝將消毒后的設(shè)備及部件置于潔凈環(huán)境中自然干燥（或用潔凈壓縮空氣吹干，壓縮空氣需經(jīng)除菌過濾），確保無殘留水分（水分易滋生微生物）。干燥后，按拆卸相反順序組裝設(shè)備，檢查各部件安裝是否牢固（如攪拌槳與電機(jī)軸的連接、密封件的貼合），確認(rèn)無誤后，再次試運(yùn)行，觀察設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)。四、維護(hù)與監(jiān)控（一）日常維護(hù)潤滑管理：定期（如每月）檢查攪拌電機(jī)、軸承等部位的潤滑情況，按說明書添加食品級或藥用級潤滑劑，避免潤滑劑污染物料。緊固件檢查：每周檢查攪拌槳、容器蓋等緊固件的扭矩，防止松動導(dǎo)致設(shè)備振動或泄漏。儀表校驗(yàn)：每月對轉(zhuǎn)速、溫度等儀表進(jìn)行校準(zhǔn)（或期間核查），確保參數(shù)控制準(zhǔn)確。（二）定期驗(yàn)證潔凈度驗(yàn)證：每季度對攪拌系統(tǒng)表面（及內(nèi)部）進(jìn)行微生物監(jiān)測（如接觸碟法、棉簽擦拭法），菌落數(shù)應(yīng)符合潔凈區(qū)要求（如D級區(qū)表面微生物≤100CFU/皿）；每年進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測，確保符合潔凈級別。攪拌效果驗(yàn)證：每半年通過取樣檢測（如含量均勻度、粒度分布）驗(yàn)證攪拌效果，確保制劑質(zhì)量穩(wěn)定。（三）記錄管理操作人員需及時(shí)、準(zhǔn)確填寫《攪拌系統(tǒng)操作記錄》《清潔消毒記錄》《維護(hù)校驗(yàn)記錄》，記錄內(nèi)容包括操作時(shí)間、物料信息、參數(shù)設(shè)置、異常情況及處理、清潔消毒方法與結(jié)果、維護(hù)校驗(yàn)日期與結(jié)果等。記錄需存檔保存≥5年，便于質(zhì)量追溯與監(jiān)管檢查。五、注意事項(xiàng)（一）人員操作規(guī)范嚴(yán)禁在操作過程中裸手接觸物料或設(shè)備內(nèi)表面，如需接觸（如清理殘留），需重新進(jìn)行手消毒或佩戴無菌手套。操作期間不得在潔凈區(qū)內(nèi)飲食、吸煙或從事與生產(chǎn)無關(guān)的活動，避免引入污染物。（二）物料與環(huán)境控制原輔料應(yīng)按“先進(jìn)先出”原則使用，過期或變質(zhì)物料嚴(yán)禁投入；易污染物料（如激素類、細(xì)胞毒性藥物）需專用設(shè)備、器具，避免交叉污染。潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測（溫濕度、壓差、懸浮粒子、微生物）需每日記錄，異常情況（如壓差波動、微生物超標(biāo)）需立即排查并采取糾偏措施（如更換高效過濾器、加強(qiáng)消毒）。（三）應(yīng)急處理設(shè)備故障（如攪拌槳斷裂、電機(jī)燒毀）時(shí)，立即停機(jī)，隔離受影響的物料（評估是否廢棄），通知維修人員檢修，設(shè)備修復(fù)后需重新進(jìn)行清潔消毒與驗(yàn)證。若發(fā)生污染事件（如物料灑漏、環(huán)境微生物超標(biāo)），需立即停止操作，對污染區(qū)域及設(shè)備進(jìn)行徹底清潔消毒，評估污染范圍，必要時(shí)召回已生產(chǎn)的制劑并上報(bào)監(jiān)管部門。結(jié)