炎癥中TLR4信號通路功能簡介Toll樣受體4（Toll-likereceptor4，TLR4）作為天然免疫的核心模式識別受體，在炎癥反應(yīng)的啟動、調(diào)控及相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色。它通過識別病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs），激活下游信號網(wǎng)絡(luò)，介導(dǎo)免疫應(yīng)答與炎癥級聯(lián)反應(yīng)。深入理解TLR4信號通路在炎癥中的功能，對感染性疾病、自身免疫病及腫瘤等疾病的機制解析與臨床干預(yù)具有重要意義。一、TLR4的結(jié)構(gòu)特征與配體識別TLR4是Ⅰ型跨膜蛋白，胞外區(qū)富含亮氨酸重復(fù)序列（leucine-richrepeats，LRRs），負(fù)責(zé)配體結(jié)合；跨膜區(qū)為單次跨膜α螺旋；胞內(nèi)區(qū)含Toll/IL-1受體（Toll/IL-1receptor，TIR）結(jié)構(gòu)域，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心區(qū)域。TLR4需與髓樣分化因子2（myeloiddifferentiationfactor2，MD-2）形成復(fù)合物發(fā)揮功能：MD-2的疏水口袋可結(jié)合脂多糖（lipopolysaccharide，LPS，革蘭氏陰性菌內(nèi)毒素的活性成分）的脂質(zhì)A部分，使TLR4二聚化并激活信號。除LPS外，TLR4還識別多種內(nèi)源性DAMPs，如高遷移率族蛋白B1（high-mobilitygroupbox1，HMGB1）、熱休克蛋白（heatshockproteins，HSPs）、纖維連接蛋白片段等。這些配體在組織損傷、細胞應(yīng)激時釋放，可激活TLR4介導(dǎo)的無菌性炎癥，參與創(chuàng)傷、缺血再灌注損傷等病理過程。二、TLR4的信號傳導(dǎo)途徑TLR4激活后啟動兩條主要信號通路，依賴銜接蛋白髓樣分化因子88（myeloiddifferentiationprimaryresponseprotein88，MyD88）或TIR結(jié)構(gòu)域包含的銜接蛋白誘導(dǎo)干擾素β（TIR-domain-containingadapter-inducinginterferon-β，TRIF），二者在時空和功能上存在差異。（一）MyD88依賴的信號通路配體結(jié)合使TLR4-MD-2復(fù)合物構(gòu)象改變，招募MyD88。MyD88通過TIR結(jié)構(gòu)域與TLR4互作，同時其死亡結(jié)構(gòu)域（deathdomain，DD）招募白細胞介素-1受體相關(guān)激酶（interleukin-1receptor-associatedkinases，IRAKs）家族成員（IRAK-4、IRAK-1/2）。IRAK-4磷酸化激活I(lǐng)RAK-1/2，后者與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactor6，TRAF6）結(jié)合。TRAF6作為泛素連接酶，通過K63-連接的泛素化激活轉(zhuǎn)化生長因子β激活激酶1（transforminggrowthfactor-β-activatedkinase1，TAK1）復(fù)合物（包含TAK1、TAB1、TAB2/3）。TAK1進一步激活下游的核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs，如p38、JNK、ERK）通路：NF-κB通路：TAK1磷酸化IκB激酶（IκBkinase，IKK）復(fù)合物（IKKα、IKKβ、IKKγ），使IκBα磷酸化并降解，NF-κB（p65/p50二聚體）入核，啟動促炎細胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）、趨化因子（如CXCL8）及黏附分子的轉(zhuǎn)錄。MAPK通路：激活的MAPKs入核，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子（如AP-1），協(xié)同NF-κB調(diào)控炎癥相關(guān)基因表達。（二）TRIF依賴的信號通路TLR4被內(nèi)吞后定位于胞內(nèi)體膜，在此招募TRIF。TRIF通過TIR結(jié)構(gòu)域與TLR4互作，其C端區(qū)域結(jié)合TRAF3和TRAF6：TRAF3依賴的分支：TRAF3激活TANK結(jié)合激酶1（TANK-bindingkinase1，TBK1）和IκB激酶ε（IKKε），二者磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子3/7（interferonregulatoryfactor3/7，IRF3/7），使其二聚化入核，誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素（如IFN-β）及相關(guān)抗病毒基因表達，增強免疫監(jiān)視。TRAF6及RIP1依賴的分支：TRAF6通過泛素化激活TAK1，受體相互作用蛋白1（receptor-interactingprotein1，RIP1）也可激活I(lǐng)KK復(fù)合物，最終均導(dǎo)致NF-κB活化，補充促炎介質(zhì)的產(chǎn)生。該通路啟動稍晚，可協(xié)同MyD88通路維持炎癥反應(yīng)，同時參與組織修復(fù)相關(guān)基因的調(diào)控。三、TLR4在炎癥中的核心功能（一）免疫防御與病原體清除TLR4識別LPS等PAMPs后，快速激活天然免疫應(yīng)答：一方面，促炎細胞因子招募中性粒細胞、單核細胞等固有免疫細胞浸潤感染部位，通過吞噬、氧化爆發(fā)清除病原體；另一方面，Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)抗病毒狀態(tài)，同時促進樹突狀細胞成熟，提呈抗原并激活CD4?/CD8?T細胞，啟動適應(yīng)性免疫，形成長期免疫記憶。例如，革蘭氏陰性菌感染時，TLR4介導(dǎo)的應(yīng)答是清除感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。（二）炎癥反應(yīng)的精細調(diào)控生理狀態(tài)下，TLR4信號的強度及時空分布受嚴(yán)格調(diào)控，以平衡免疫防御與組織損傷：負(fù)調(diào)控機制：多種分子參與反饋抑制，如細胞因子信號抑制物（suppressorofcytokinesignaling，SOCS）家族通過泛素-蛋白酶體途徑降解信號分子；A20（腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3）去泛素化TRAF6，抑制NF-κB活化；IRAK-M（IRAK家族成員）阻止IRAK與TRAF6結(jié)合，終止MyD88通路。細胞類型特異性調(diào)控：不同免疫細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞、上皮細胞）中TLR4信號的輸出存在差異，如上皮細胞的TLR4激活更多參與屏障防御，而巨噬細胞的激活則主導(dǎo)炎癥放大與病原體清除。（三）病理炎癥的介導(dǎo)作用當(dāng)TLR4信號過度或持續(xù)激活時，會引發(fā)病理性炎癥，參與多種疾病進程：膿毒癥：LPS大量入血激活全身TLR4信號，導(dǎo)致“細胞因子風(fēng)暴”，引發(fā)多器官功能障礙。此時，MyD88通路過度激活產(chǎn)生的TNF-α、IL-1β等可直接損傷血管內(nèi)皮，TRIF通路誘導(dǎo)的IFN-β也參與免疫麻痹的發(fā)生。炎癥性腸?。↖BD）：腸道屏障破壞使腸道菌群的LPS易位，激活腸黏膜免疫細胞的TLR4，持續(xù)產(chǎn)生促炎因子（如IL-6、IL-23），加重腸黏膜炎癥與組織損傷；同時，TLR4信號失衡也會削弱腸道上皮的修復(fù)能力。神經(jīng)炎癥：阿爾茨海默病中，β淀粉樣蛋白（Aβ）可作為DAMP激活小膠質(zhì)細胞的TLR4，誘導(dǎo)促炎因子（如IL-1β、TNF-α）和神經(jīng)毒性介質(zhì)釋放，加重神經(jīng)元損傷；多發(fā)性硬化中，TLR4識別中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DAMPs，參與自身反應(yīng)性T細胞的活化與浸潤。四、臨床意義與研究展望（一）疾病診斷標(biāo)志物檢測TLR4信號相關(guān)分子（如血清LPS結(jié)合蛋白、外周血單個核細胞的TLR4表達、炎癥因子水平）可輔助感染性疾?。ㄈ缒摱景Y）、自身免疫病的診斷與病情評估。例如，膿毒癥患者血清LPS及促炎因子水平與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)。（二）治療靶點開發(fā)拮抗劑研發(fā)：針對TLR4-MD-2復(fù)合物的小分子拮抗劑（如Eritoran）可阻斷LPS結(jié)合，在膿毒癥動物模型中有效，但臨床研究因多種因素（如給藥時機、患者異質(zhì)性）未達預(yù)期，仍需優(yōu)化結(jié)構(gòu)與給藥策略。下游信號調(diào)控：靶向IRAK、TRAF6、TAK1等分子的抑制劑可選擇性抑制TLR4信號，減少炎癥損傷，已在自身免疫?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）模型中顯示潛力。聯(lián)合治療：在腫瘤領(lǐng)域，TLR4激動劑（如LPS類似物）可激活樹突狀細胞，增強腫瘤抗原提呈，與PD-1抑制劑聯(lián)用可協(xié)同增強抗腫瘤免疫；在感染性疾病中，TLR4拮抗劑與抗生素聯(lián)用可減輕“細胞因子風(fēng)暴”，提高生存率。（三）基礎(chǔ)研究方向深入解析TLR4信號的時空動態(tài)調(diào)控（如不同亞細胞定位的信號差異）、細胞代謝（