第一節(jié)、四環(huán)素類(lèi)（tetracyclines）一、結(jié)構(gòu)：母核:兩性:第一節(jié)、四環(huán)素類(lèi)抗生素二、分類(lèi)：活性:天然四環(huán)素類(lèi)：四環(huán)素（tetracycline）土霉素（terramycin）地美環(huán)素金霉素（外用）

半合成四環(huán)素類(lèi)：美他環(huán)素（甲烯土霉素）多西環(huán)素(doxycycline，脫氧土霉素、強(qiáng)力霉素）米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）

三、四環(huán)素（tetracycline）特點(diǎn)：

1.抗菌譜廣

2.對(duì)G+菌作用不如青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)

3.對(duì)G-菌作用不如氨基糖苷類(lèi)和氯霉素類(lèi)

4.對(duì)結(jié)核、傷寒、銅綠假單胞菌、真菌、病毒無(wú)效三、四環(huán)素體內(nèi)過(guò)程：

口服吸收受乳制品及金屬陽(yáng)離子的影響。鈣

濃集于骨骼、牙齒、肝臟及生長(zhǎng)迅速的組織，腦脊液中濃度低。主要原形腎臟排泄，也可膽汁排泄(>10)，有肝腸循環(huán)。三、四環(huán)素抗菌譜：廣譜，快速抑菌藥

1.對(duì)G+和G-球菌、桿菌，厭氧菌等均有效。對(duì)G+菌作用不如青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)對(duì)G-菌作用不如氨基糖苷類(lèi)和氯霉素類(lèi)

2.對(duì)立克次體，衣原體，支原體、螺旋體，放線菌，原蟲(chóng)等均有效。

3.間接抑制阿米巴原蟲(chóng)

三、四環(huán)素抗菌機(jī)制：影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成

與30S亞基結(jié)合，阻止始動(dòng)復(fù)合物的形成，抑制aa-tRNA在該位連結(jié)，使肽鏈延伸受阻；

改變細(xì)菌胞漿膜通透性導(dǎo)致胞內(nèi)核苷酸及其他重要成分外漏，從而抑制細(xì)菌DNA復(fù)制。(二)肽鏈延長(zhǎng)移位酶四環(huán)素類(lèi)氯霉素類(lèi)、林可大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(-)三、四環(huán)素耐藥性：漸進(jìn)性耐藥，耐藥菌株日漸增多。天然四環(huán)素類(lèi)之間有完全交叉耐藥性，但對(duì)天然四環(huán)素耐藥的細(xì)菌對(duì)半合成四環(huán)素可能仍敏感。

三、四環(huán)素耐藥機(jī)制:藥物促進(jìn)細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白基因表達(dá)增強(qiáng)；藥物使大腸埃希菌染色體突變，導(dǎo)致細(xì)胞壁外膜孔蛋白減少，阻礙四環(huán)素進(jìn)入菌體；經(jīng)主動(dòng)流出系統(tǒng)外排引起的耐藥，細(xì)菌產(chǎn)生四環(huán)素類(lèi)藥物泵出基因，使菌體內(nèi)藥物濃度降低；細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，使藥物失活。三、四環(huán)素

臨床應(yīng)用立克次體感染、支原體肺炎、衣原體肺炎、鸚鵡熱等有特效，首選藥；G+和G-菌引起感染，耐藥菌多，僅對(duì)兔熱病、布魯菌病、霍亂等首選，余為次選藥；腸內(nèi)阿米巴??；放線菌病，氣性壞疽，回歸熱，鉤端螺旋體病等。

臨床應(yīng)用1、首選：首選四環(huán)素藥物時(shí)，首選多西環(huán)素；

立克次體感染（恙蟲(chóng)病、斑疹傷寒、Q熱）支原體感染（肺炎、泌尿生殖系統(tǒng)感染）－四環(huán)素或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)衣原體感染（鸚鵡熱、沙眼）、螺旋體感染（回歸熱）－四環(huán)素或青霉素類(lèi)

三、四環(huán)素臨床應(yīng)用2、G+和G-菌引起感染，耐藥菌多，僅對(duì)兔熱病、布魯菌病、霍亂（氨芐西林、紅霉素、環(huán)丙）等首選，余為次選，＜β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)；

3、鼠疫：次選：+鏈、慶大（SD+鏈霉素)；4、腸內(nèi)阿米巴病；5、放線菌病，氣性壞疽等。三、四環(huán)素不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn)，直接刺激引起，大量水送服二重感染（superinfection）原因：菌群交替，敏感菌抑制，耐藥菌繁殖，引起新的感染，嚴(yán)重。致病菌：真菌、金葡菌、銅綠假單孢菌、大腸桿菌、變形桿菌、厭氧菌、難辨梭菌等。發(fā)生部位：消化道、呼吸道、泌尿道等。處理：立即停用原用的抗菌藥，換用有效的抗生素。三、四環(huán)素不良反應(yīng)二重感染（superinfection）常見(jiàn)的二重感染有：①真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多見(jiàn)。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎，可用抗真菌藥治療。②葡萄球菌、難辨梭菌引起的假膜性腸炎，必須停藥并口服萬(wàn)古霉素或甲硝唑。三、四環(huán)素不良反應(yīng)影響骨、牙生長(zhǎng)與新形成的骨骼、牙齒中的鈣結(jié)合，孕婦、哺乳期、8歲以下兒童服用影響骨骼、牙齒的生長(zhǎng)發(fā)育，禁用。其他過(guò)敏反應(yīng)、肝腎功能損害四環(huán)素對(duì)牙的影響四、多西環(huán)素（doxycycline）

（脫氧土霉素、強(qiáng)力霉素）抗菌譜與四環(huán)素相似，但抗菌作用強(qiáng)；口服吸收快而完全，少受食物影響，t1/2長(zhǎng)；對(duì)腸道菌群影響小，二重感染少見(jiàn)；膽汁排泄，對(duì)腎功能影響小，腎功能不全者仍可使用；適應(yīng)癥同四環(huán)素且首選，是治療腎功能不全患者腎外敏感細(xì)菌感染最為安全的一種四環(huán)素，膽道感染，呼吸道、泌尿道感染、斑疹傷寒、恙蟲(chóng)病、支原體肺炎、霍亂、酒糟鼻，痤瘡

。預(yù)防惡性瘧疾、鉤體病。五、米諾環(huán)素

（minocycline，二甲胺四環(huán)素）抗菌作用是四環(huán)素類(lèi)抗生素中最強(qiáng)的；對(duì)耐藥菌有效。脂溶性高，吸收完全，且不受食物影響。t1/2長(zhǎng)（14小時(shí)），分布廣，膽汁和尿中濃度比血中高10～20倍，排泄慢?？梢鹂赡嫘郧巴シ磻?yīng)，與劑量有關(guān)。第二節(jié)、氯霉素類(lèi)一、氯霉素二、甲砜霉素

一、氯霉素（chloromycetin)

體內(nèi)過(guò)程：脂溶性高，口服吸收良好；

分布廣，易透過(guò)血腦(眼)/胎盤(pán)屏障；在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效；大部分從腎排出。一、氯霉素

抗菌譜：廣譜抑菌劑對(duì)G+桿菌、球菌均有效；但對(duì)G+菌的作用不及青霉素和四環(huán)素。對(duì)G-菌（需氧、厭氧）有效，作用＞G+

：對(duì)腦膜炎奈瑟菌、流感桿菌、肺炎鏈球菌殺菌作用；對(duì)傷寒桿菌、百日咳桿菌的作用強(qiáng)；對(duì)立克次氏體，沙眼衣原體，螺旋體有效。一、氯霉素抗菌機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成

與核蛋白體50S亞基A位可逆性結(jié)合，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，使肽鏈延伸受阻，抑制蛋白質(zhì)合成。作用機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)相同，所以不能聯(lián)合應(yīng)用。(二)肽鏈延長(zhǎng)移位酶四環(huán)素類(lèi)氯霉素類(lèi)、林可大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(-)

一、氯霉素

臨床應(yīng)用：不首選，利＞弊時(shí)1.腦膜炎、腦膿腫（合用青霉素）

2. 傷寒、副傷寒：不作首選，多選用第三代頭孢和氟喹諾酮類(lèi)

3.細(xì)菌性眼部感染

4. 立克次體感染、回歸熱、鼠疫等一、氯霉素

不良反應(yīng)：造血系統(tǒng)毒性：抑制骨髓造血功能可逆的造血功能紊亂：可逆的血細(xì)胞減少不可逆的再生障礙性貧血灰嬰綜合征（greybabysyndrome）：肝腎功能發(fā)育不全其他：過(guò)敏反應(yīng)；二重感染