老年CLL患者的小分子靶向治療安全性管理演講人CONTENTS老年CLL患者的小分子靶向治療安全性管理老年CLL患者的病理生理特征與治療特殊性小分子靶向藥物在老年CLL患者中的安全性特點老年CLL患者小分子靶向治療的全流程安全管理策略特殊老年CLL人群的靶向治療安全性管理總結與展望目錄01老年CLL患者的小分子靶向治療安全性管理老年CLL患者的小分子靶向治療安全性管理作為血液科臨床工作者，我深知慢性淋巴細胞白血?。–LL）在老年患者中的特殊性——他們往往合并多種基礎疾病、生理功能減退、對治療的耐受性相對較低，而小分子靶向藥物的出現(xiàn)雖顯著改善了CLL患者的預后，但其在老年群體中的安全性管理始終是臨床實踐的核心挑戰(zhàn)。如何平衡療效與風險、如何根據(jù)老年患者的個體特征制定動態(tài)管理策略、如何通過多學科協(xié)作優(yōu)化治療全程，這些問題不僅需要扎實的理論基礎，更需要對每一位患者個體差異的細致觀察與人文關懷。本文將從老年CLL患者的病理生理特征出發(fā)，系統(tǒng)梳理小分子靶向藥物的安全性特點，構建全流程管理框架，并結合臨床實踐經(jīng)驗，為同行提供可借鑒的思路與方法。02老年CLL患者的病理生理特征與治療特殊性老年CLL患者的病理生理特征與治療特殊性老年CLL患者（通常指年齡≥65歲）的治療決策需建立在對“雙重特殊性”的深刻理解之上：一方面是CLL疾病本身的異質性，另一方面是老年機體功能的增齡性改變。這兩者相互交織，共同構成了靶向治療安全性管理的復雜背景。1老年CLL患者的疾病特征與治療需求CLL是一種進展緩慢的B細胞淋巴瘤，老年患者常表現(xiàn)為疾病惰性，但部分患者因del(17p)、TP53突變等高危因素存在，疾病進展風險較高。與年輕患者相比，老年CLL患者的治療需求更強調(diào)“生存獲益與生活質量并重”：一方面，他們可能無法耐受高強度化療方案，對靶向藥物的依賴性更高；另一方面，部分高齡患者（如>80歲）即使存在低腫瘤負荷，若無癥狀也可能僅需“觀察等待”，過度治療反而會增加不良反應風險。值得注意的是，老年CLL患者常合并“CLL相關并發(fā)癥”（如自身免疫性血細胞減少、感染風險升高）和“年齡相關合并癥”（如高血壓、糖尿病、慢性腎病、心血管疾病等），這些合并癥不僅影響治療方案的選擇，更會直接靶向藥物的安全性。例如，合并腎功能不全的患者使用經(jīng)腎臟排泄的靶向藥物時，需嚴格調(diào)整劑量以避免藥物蓄積；而基礎心血管疾病患者則需警惕靶向藥物相關的心律失常風險。2老年機體生理功能對藥物代謝的影響隨著年齡增長，老年患者的藥代動力學（PK）和藥效動力學（PD）特征發(fā)生顯著改變，直接影響靶向藥物的安全性和有效性。-吸收環(huán)節(jié)：老年患者胃酸分泌減少、胃腸蠕動減慢，可能影響口服靶向藥物的吸收速率和程度，但多數(shù)小分子靶向藥物（如BTK抑制劑、BCL-2抑制劑）的生物利用度受此影響較小，需重點關注的是服藥依從性——部分老年患者因記憶力減退、吞咽困難或藥物片劑過大，可能出現(xiàn)漏服、誤服或自行減量，需加強用藥教育。-分布環(huán)節(jié)：老年患者體內(nèi)脂肪比例增加、白蛋白水平降低，可能導致游離型藥物濃度升高，增加靶外效應風險。例如，與白蛋白高度結合的PI3K抑制劑（如idelalisib）在低蛋白血癥患者中，游離藥物濃度可能升高2-3倍，需監(jiān)測相關不良反應。2老年機體生理功能對藥物代謝的影響-代謝環(huán)節(jié)：肝臟是藥物代謝的主要器官，老年肝血流量減少（較年輕人減少30%-40%）、肝藥酶（如CYP450家族）活性降低，導致藥物代謝減慢。例如，經(jīng)CYP3A4代謝的BTK抑制劑（如伊布替尼）與CYP3A4抑制劑（如克拉霉素、氟康唑）聯(lián)用時，血藥濃度可能顯著升高，增加出血、房顫等風險。-排泄環(huán)節(jié)：老年患者腎小球濾過率（eGFR）每年下降約1mL/min/1.73m2，藥物排泄延遲。例如，BCL-2抑制劑維奈克拉主要經(jīng)腎臟排泄，在中重度腎功能不全患者中，其清除率降低40%-60%，需根據(jù)eGFR調(diào)整起始劑量。3老年CLL患者靶向治療安全性的核心挑戰(zhàn)基于上述病理生理特征，老年CLL患者小分子靶向治療的安全性管理面臨三大核心挑戰(zhàn)：1.不良反應的復雜性與非特異性：老年患者對不良反應的感知閾值較高，且常與基礎疾病癥狀重疊（如乏力、食欲減退既可能是CLL疾病表現(xiàn)，也可能是靶向藥物不良反應），易導致漏診或延遲處理。2.多重用藥的相互作用風險：老年患者平均合并用藥4-5種（包括降壓藥、降糖藥、抗凝藥等），與小分子靶向藥物聯(lián)用時，相互作用風險顯著升高。例如，抗凝藥華法林與CYP2C9抑制劑（如氟伐他汀）聯(lián)用，可能增加INR升高和出血風險。3.治療中斷與劑量調(diào)整的困境：老年患者出現(xiàn)不良反應后，若簡單停藥可能導致疾病進展，而盲目減量可能影響療效，需在“控制不良反應”與“維持疾病控制”間尋找平衡點。03小分子靶向藥物在老年CLL患者中的安全性特點小分子靶向藥物在老年CLL患者中的安全性特點目前，CLL的一線靶向藥物主要包括BTK抑制劑（如伊布替尼、阿可替尼、澤布替尼）、BCL-2抑制劑（如維奈克拉）以及PI3K抑制劑（如idelalisib），各類藥物的作用機制不同，不良反應譜也存在差異，需針對性制定管理策略。1BTK抑制劑的安全性特點與管理要點BTK抑制劑通過抑制B細胞受體信號通路中的Bruton酪氨酸激酶，阻斷B淋巴細胞的存活和增殖，是CLL治療的基石藥物。目前國內(nèi)常用的BTK抑制劑包括一代藥物伊布替尼、二代藥物阿可替尼和澤布替尼，其老年患者安全性特點及管理如下：1BTK抑制劑的安全性特點與管理要點1.1血液學不良反應-發(fā)生率與表現(xiàn)：中性粒細胞減少（30%-45%）、貧血（20%-35%）、血小板減少（15%-25%）是BTK抑制劑最常見的血液學不良反應，多在用藥后3個月內(nèi)發(fā)生，老年患者因骨髓儲備功能下降，發(fā)生率較年輕患者升高10%-15%。-發(fā)生機制：BTK抑制劑在抑制CLL細胞的同時，可能對正常造血祖細胞產(chǎn)生輕度抑制作用，且老年患者CLL細胞骨髓浸潤更顯著，進一步加重骨髓抑制。-管理策略：-預防：治療前完善血常規(guī)、骨髓穿刺（必要時），評估骨髓儲備功能；對于基線中性粒細胞<1.5×10?/L或血小板<75×10?/L的患者，可考慮聯(lián)用G-CSF或TPO受體激動劑（如羅米司亭）。1BTK抑制劑的安全性特點與管理要點1.1血液學不良反應-監(jiān)測：用藥前3個月每2周檢測1次血常規(guī)，穩(wěn)定后每月1次；若中性粒細胞<1.0×10?/L或血小板<50×10?/L，需暫停用藥并給予對癥支持（如升白、輸血小板）。-處理：對于3-4級血液學不良反應，暫停用藥至不良反應恢復至1-2級后，可減量25%-50%繼續(xù)治療（如伊布替尼從420mg/d減至280mg/d）；若反復發(fā)生或合并嚴重感染，需考慮更換為其他靶向藥物（如BCL-2抑制劑）。1BTK抑制劑的安全性特點與管理要點1.2非血液學不良反應-心血管系統(tǒng)：BTK抑制劑可抑制心肌細胞中的BTK（表達于心肌成纖維細胞和內(nèi)皮細胞），導致高血壓、房顫、心力衰竭等心血管事件，老年患者（尤其合并基礎心臟病者）發(fā)生率高達8%-12%。01-典型案例：我曾接診一位78歲CLL患者，合并高血壓、冠心病，服用伊布替尼2個月后出現(xiàn)心悸、氣促，心電圖示房顫伴快速心室率，暫停用藥后癥狀緩解，更換為阿可替尼（對心臟選擇性更高）后未再復發(fā)。02-管理策略：治療前評估心血管病史（如高血壓控制情況、心肌梗死史、心功能分級）；用藥期間每3個月監(jiān)測血壓、心電圖，若出現(xiàn)心律失常，請心內(nèi)科會診評估是否需調(diào)整藥物（如停用BTK抑制劑或加用抗心律失常藥）。031BTK抑制劑的安全性特點與管理要點1.2非血液學不良反應-出血風險：BTK抑制劑通過抑制血小板聚集功能（抑制BTK介導的GPVI信號通路），增加出血風險，老年患者因常合并抗血小板或抗凝治療（如阿司匹林、華法林），風險進一步升高。-表現(xiàn)：輕者表現(xiàn)為皮膚瘀斑、牙齦出血，重者可出現(xiàn)消化道出血、顱內(nèi)出血（發(fā)生率<1%，但死亡率高）。-管理策略：治療前詢問出血病史（如消化性潰瘍、顱內(nèi)出血史），檢測血小板計數(shù)（<50×10?/L時出血風險顯著升高）；避免與抗凝藥（如華法林）、抗血小板藥（如氯吡格雷）聯(lián)用，若必須聯(lián)用，需密切監(jiān)測凝血功能；若發(fā)生3級以上出血，立即停藥并給予止血、輸血等支持治療。1BTK抑制劑的安全性特點與管理要點1.2非血液學不良反應-感染風險：BTK抑制劑可抑制B細胞功能，導致低丙種球蛋白血癥（IgG<7g/L），增加細菌（尤其是肺炎鏈球菌）、病毒（如帶狀皰疹）感染風險，老年患者因免疫功能衰退，感染發(fā)生率較年輕患者升高20%-30%。-管理策略：治療前檢測免疫球蛋白水平；IgG<5g/L時，每月靜脈輸注免疫球蛋白0.4g/kg；預防性抗病毒治療（如阿昔洛韋）6-12個月；若出現(xiàn)不明原因發(fā)熱（>38.5℃），需立即完善血培養(yǎng)、影像學檢查，及時啟動抗生素治療。2BCL-2抑制劑的安全性特點與管理要點BCL-2抑制劑（如維奈克拉）通過抑制BCL-2蛋白，阻斷CLL細胞的抗凋亡通路，與抗CD20抗體（如利妥昔單抗）聯(lián)用可顯著提高療效。其老年患者安全性特點及管理如下：2BCL-2抑制劑的安全性特點與管理要點2.1腫瘤溶解綜合征（TLS）-風險人群與表現(xiàn)：TLS是BCL-2抑制劑最嚴重的并發(fā)癥，尤其見于高腫瘤負荷（淋巴結腫大>10cm、外周血淋巴細胞>100×10?/L）、腎功能不全的老年患者，發(fā)生率約5%-10%。臨床表現(xiàn)為高鉀血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、急性腎損傷等，嚴重者可導致死亡。-預防策略：-治療前評估：計算腫瘤負荷（如淋巴結最長徑之和、外周血淋巴細胞計數(shù)），檢測電解質、尿酸、腎功能。-TLS預防方案：高腫瘤負荷患者需在TLS風險評估后，從維奈克拉小劑量起始（20mg/d，遞增至400mg/d），同時水化（每日飲水量>2000mL）、別嘌醇（0.3mg/次，每日3次）或拉布立酶（尿酸>480μmol/L時使用）。2BCL-2抑制劑的安全性特點與管理要點2.1腫瘤溶解綜合征（TLS）-監(jiān)測：用藥前7天每日監(jiān)測電解質、尿酸、腎功能，若出現(xiàn)TLS跡象（如血鉀>5.5mmol/L、尿酸>600μmol/L），立即住院治療，給予利尿、降尿酸、糾正電解質紊亂等措施。2BCL-2抑制劑的安全性特點與管理要點2.2骨髓抑制-發(fā)生率與表現(xiàn)：維奈克拉的骨髓抑制發(fā)生率高于BTK抑制劑（中性粒細胞減少40%-50%，貧血30%-40%），老年患者因骨髓儲備功能差，更易出現(xiàn)嚴重骨髓抑制。-管理策略：與BTK抑制劑骨髓抑制管理類似，但需特別注意“劑量延遲”原則——若中性粒細胞<0.5×10?/L或血小板<25×10?/L，需暫停用藥直至恢復至≥1.0×10?/L或≥50×10?/L，后續(xù)劑量遞增時間延長（如從20mg/d增至50mg/d后，若出現(xiàn)骨髓抑制，下次遞增間隔延長至7天）。2BCL-2抑制劑的安全性特點與管理要點2.3胃腸道反應-表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹瀉（發(fā)生率約20%-30%），多在用藥初期出現(xiàn)，老年患者因胃腸道功能減退，癥狀可能更明顯，影響營養(yǎng)狀態(tài)和服藥依從性。-管理策略：餐后服用維奈克拉可減輕胃腸道刺激；若出現(xiàn)惡心，可給予甲氧氯普胺（10mg，每日3次）；腹瀉>3次/日時，給予洛哌丁胺（2mg，必要時服用），同時補充電解質；若無法耐受，可減量25%或暫停用藥。3PI3K抑制劑的安全性特點與管理要點PI3K抑制劑（如idelalisib、duvelisib）通過抑制PI3K-δ信號通路，阻斷B細胞存活和增殖，主要用于CLL的二線治療。其老年患者安全性特點及管理如下：3PI3K抑制劑的安全性特點與管理要點3.1嚴重感染與免疫介導不良反應-感染風險：PI3K抑制劑可顯著抑制T細胞和B細胞功能，導致機會性感染（如肺孢子菌肺炎、巨細胞病毒感染）發(fā)生率高達30%-40%，老年患者因免疫功能衰退，感染相關死亡率約5%-10%。01-免疫介導不良反應：包括結腸炎（10%-15%）、肺炎（5%-10%）、肝炎（3%-5%）等，表現(xiàn)為腹瀉、發(fā)熱、咳嗽、肝功能異常等，老年患者因癥狀不典型，易漏診。02-管理策略：治療前篩查結核、乙肝（HBV-DNA>檢測下限時需抗病毒治療）；用藥期間定期監(jiān)測肝功能、血常規(guī)；若出現(xiàn)腹瀉>6次/日或伴發(fā)熱，立即完善結腸鏡檢查，必要時停藥并給予糖皮質激素治療（如潑尼松0.5mg/kg/日）。033PI3K抑制劑的安全性特點與管理要點3.2肝臟毒性-表現(xiàn)：轉氨酶升高（ALT/AST>3倍正常值上限）發(fā)生率約15%-20%，老年患者因肝血流量減少，藥物代謝減慢，肝毒性風險升高。-管理策略：治療前檢測肝功能；用藥前3個月每2周監(jiān)測1次ALT、AST，若出現(xiàn)2級肝毒性（ALT/AST>3-5倍ULN），暫停用藥并給予保肝治療（如水飛薊賓、甘草酸二銨）；若出現(xiàn)4級肝毒性（ALT/AST>10倍ULN），永久停藥。04老年CLL患者小分子靶向治療的全流程安全管理策略老年CLL患者小分子靶向治療的全流程安全管理策略老年CLL患者的靶向治療安全性管理需貫穿“治療前評估-治療中監(jiān)測-治療后隨訪”全程，結合個體化特征制定動態(tài)調(diào)整方案，實現(xiàn)“精準預防-早期識別-及時干預”的閉環(huán)管理。1治療前評估：個體化治療決策的基礎治療前全面評估是保障安全性的第一步，需涵蓋“疾病特征-機體功能-合并用藥”三大維度：1治療前評估：個體化治療決策的基礎1.1疾病特征評估-疾病分期與危險分層：采用Rai分期或Binet分期評估疾病負荷，結合流式細胞術、FISH檢測（del(17p)、del(11q)、TP53突變）、IGHV突變狀態(tài)等，明確高危因素（如del(17p)或TP53突變患者預后較差，需優(yōu)先選擇無化療方案）。-腫瘤負荷評估：通過體格檢查（淋巴結、肝脾大?。⑼庵苎馨图毎嫈?shù)、CT掃描（必要時）評估腫瘤負荷，高腫瘤負荷患者（如淋巴結腫大>10cm、淋巴細胞>100×10?/L）使用BCL-2抑制劑時需警惕TLS風險。1治療前評估：個體化治療決策的基礎1.2機體功能評估-生理功能評估：采用老年綜合評估（CGA）工具，評估日常生活能力（ADL）、營養(yǎng)狀態(tài)（MNA評分）、認知功能（MMSE評分）、體能狀態(tài)（ECOG評分或IADL評分）。例如，ECOG評分≥3分或ADL依賴的患者，需優(yōu)先選擇耐受性更好的藥物（如阿可替尼，其心血管和出血風險低于伊布替尼）。-器官功能評估：-腎功能：檢測eGFR（CKD-EPI公式），中重度腎功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m2）患者需調(diào)整維奈克拉劑量（起始劑量減半）；-肝功能：檢測ALT、AST、膽紅素，Child-PughB級以上患者避免使用PI3K抑制劑；-心功能：合并心血管疾病者需行心電圖、超聲心動圖檢查評估左室射血分數(shù)（LVEF<50%時慎用BTK抑制劑）。1治療前評估：個體化治療決策的基礎1.3合并用藥評估-多重用藥管理：采用Beers標準或STOPP/START工具篩查不適當用藥，避免與靶向藥物存在相互作用的藥物聯(lián)用。例如：-避免BTK抑制劑與強效CYP3A4抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑）聯(lián)用，若必須聯(lián)用，需暫停BTK抑制劑或更換為不受CYP3A4影響的藥物（如阿可替尼主要經(jīng)CYP3A代謝，但相互作用風險低于伊布替尼）；-避免BCL-2抑制劑與CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平）聯(lián)用，可降低維奈克拉血藥濃度，影響療效。2治療中監(jiān)測：動態(tài)調(diào)整的核心環(huán)節(jié)治療中監(jiān)測需根據(jù)藥物類型、不良反應發(fā)生時間制定個體化監(jiān)測計劃，重點關注“早期癥狀識別-定期實驗室檢查-多學科協(xié)作評估”。2治療中監(jiān)測：動態(tài)調(diào)整的核心環(huán)節(jié)2.1不良反應的早期識別與分級管理-癥狀日記與患者教育：為老年患者發(fā)放“癥狀日記”，記錄每日乏力、出血、發(fā)熱、心悸等癥狀，教會患者識別“警示信號”（如牙齦出血、黑便、持續(xù)發(fā)熱>38.5℃），出現(xiàn)警示信號時立即聯(lián)系醫(yī)護人員。-不良反應分級處理：根據(jù)CTCAE5.0標準對不良反應進行分級，制定“暫停-減量-停藥”階梯式處理策略：-1級（輕度）：繼續(xù)原劑量，加強監(jiān)測；-2級（中度）：暫停用藥至恢復至1級，減量25%-50%后繼續(xù)；-3-4級（重度-危及生命）：永久停藥，給予積極支持治療。2治療中監(jiān)測：動態(tài)調(diào)整的核心環(huán)節(jié)2.2定期實驗室監(jiān)測-血液學監(jiān)測：BTK抑制劑和PI3K抑制劑用藥前3個月每2周檢測1次血常規(guī)，BCL-2抑制劑需增加乳酸脫氫酶（LDH）和尿酸監(jiān)測（預防TLS）；穩(wěn)定后每月1次。01-生化監(jiān)測：每4周檢測1次肝腎功能、電解質、心肌酶（尤其使用BTK抑制劑時）；免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）每3個月1次，評估感染風險。02-特殊指標監(jiān)測：使用BTK抑制劑者每6個月監(jiān)測心電圖（警惕房顫）；使用PI3K抑制劑者每3個月監(jiān)測甲狀腺功能（甲狀腺炎發(fā)生率約5%）。032治療中監(jiān)測：動態(tài)調(diào)整的核心環(huán)節(jié)2.3多學科協(xié)作（MDT）評估對于復雜不良反應（如嚴重感染、心力衰竭、肝腎功能不全），需及時啟動MDT會診，聯(lián)合血液科、心血管內(nèi)科、感染科、腎內(nèi)科、藥學部等多學科專家共同制定處理方案。例如：-一位82歲CLL患者服用伊布替尼后出現(xiàn)3級中性粒細胞減少伴發(fā)熱，MDT會診后建議：暫停伊布替尼，給予G-CSF升白、廣譜抗生素抗感染，同時請腎內(nèi)科評估腎功能（避免腎毒性抗生素），待感染控制、中性粒細胞恢復后，更換為阿可替尼繼續(xù)治療。3治療后隨訪：長期安全性的保障老年CLL患者靶向治療多為長期甚至終身治療，治療后隨訪需關注“遠期不良反應-疾病進展-生活質量”。3治療后隨訪：長期安全性的保障3.1遠期不良反應管理21-心血管系統(tǒng)隨訪：長期使用BTK抑制劑者，每6個月監(jiān)測血壓、心電圖、心臟超聲（評估LVEF），預防遲發(fā)性心力衰竭。-骨健康管理：長期使用PI3K抑制劑者可能增加骨質疏松風險，建議每年檢測骨密度（T值<-2.5SD時給予鈣劑、維生素D或雙膦酸鹽治療）。-第二腫瘤監(jiān)測：靶向藥物可能增加第二腫瘤（如皮膚癌、骨髓增生異常綜合征）風險，老年患者需每年進行皮膚檢查（警惕黑色素瘤）、血常規(guī)監(jiān)測（警惕血細胞減少）。33治療后隨訪：長期安全性的保障3.2疾病進展與治療調(diào)整-療效評估：根據(jù)iwCLL2018標準，每3-6個月評估療效（完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展），若出現(xiàn)疾病進展，需重新進行基因檢測（如TP53突變狀態(tài)是否改變），調(diào)整治療方案（如更換為BCL-2抑制劑或參加臨床試驗）。-耐藥管理：BTK抑制劑耐藥（如BTKC481S突變）是老年患者治療失敗的重要原因，可考慮更換為BTK抑制劑聯(lián)合BCL-2抑制劑（如維奈克拉+阿可替尼），或選擇非BTK靶點藥物（如CD19單抗）。3治療后隨訪：長期安全性的保障3.3生活質量與姑息治療老年CLL患者的治療目標不僅是延長生存，更需維持生活質量。隨訪中需關注患者的心理狀態(tài)（焦慮、抑郁）、社會支持情況，必要時引入姑息治療團隊，控制癥狀（如疼痛、乏力）、改善營養(yǎng)狀態(tài)、提高治療依從性。例如，對于無法耐受靶向藥物不良反應的老年患者，可考慮“減量間歇治療”（如伊布替尼用藥4周、停藥2周），在控制疾病的同時減少不良反應。05特殊老年CLL人群的靶向治療安全性管理特殊老年CLL人群的靶向治療安全性管理部分老年CLL患者因合并癥復雜、器官功能不全或高齡（>80歲），安全性管理需更加精細化，以下為三類特殊人群的管理要點：1合并腎功能不全患者-藥物選擇：避免使用主要經(jīng)腎臟排泄且毒性大的藥物（如維奈克拉在eGFR<30mL/min/1.73m2時需減量）；優(yōu)先選擇BTK抑制劑（伊布替尼、阿可替尼主要經(jīng)肝臟代謝，腎功能不全者無需調(diào)整劑量）或PI3K抑制劑（idelalisib主要經(jīng)肝臟代謝）。-劑量調(diào)整：中重度腎功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m2）患者使用維奈克拉時，起始劑量從20mg/d減至10mg/d，遞增至100mg/d（而非400mg/d）；密切監(jiān)測藥物蓄積相關不良反應（如骨髓抑制、TLS）。2合并肝功能不全患者-藥物選擇：Child-PughA級患者可謹慎使用PI3K抑制劑（idelalisib需減