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老年人群菌群衰老與延緩衰老策略演講人CONTENTS老年人群菌群衰老與延緩衰老策略菌群衰老的概念與核心特征菌群衰老的核心機(jī)制:多維度交互作用菌群衰老對(duì)老年健康的多維度影響延緩菌群衰老的策略:多維度、個(gè)體化干預(yù)總結(jié)與展望:菌群健康——老年健康管理的“新維度”目錄01老年人群菌群衰老與延緩衰老策略02菌群衰老的概念與核心特征菌群衰老的概念與核心特征菌群衰老是指隨著增齡,人體共生微生物群(尤其是腸道菌群)在組成結(jié)構(gòu)、功能活性及與宿主互作模式上發(fā)生的、與衰老進(jìn)程高度相關(guān)的退行性改變。這種改變并非簡(jiǎn)單的“菌群失調(diào)”,而是菌群生態(tài)網(wǎng)絡(luò)與宿主衰老進(jìn)程雙向作用的結(jié)果,其核心特征可概括為以下四個(gè)維度:1多樣性進(jìn)行性下降與菌群失衡健康年輕個(gè)體的腸道菌群通常以高α多樣性(物種豐富度)和β多樣性(個(gè)體間組成差異)為特征,厚壁菌門(mén)(如梭菌綱)與擬桿菌門(mén)保持相對(duì)平衡,而老年人群普遍呈現(xiàn)α多樣性顯著降低——尤其是產(chǎn)短鏈脂肪酸(SCFAs)的Roseburia、Faecalibacterium等有益菌豐度下降30%-50%,而潛在致病菌(如Enterobacteriaceae、Clostridiumdifficile)及條件致病菌(如腸球菌屬)豐度上升2-3倍。這種失衡在百歲老人中尤為顯著,部分人群甚至出現(xiàn)“菌群?jiǎn)我换爆F(xiàn)象,僅1-2種優(yōu)勢(shì)菌主導(dǎo)腸道生態(tài),導(dǎo)致菌群穩(wěn)定性大幅下降。2菌群代謝功能紊亂與代謝產(chǎn)物譜改變菌群衰老的核心表現(xiàn)是代謝功能的“失能”。一方面,碳水化合物代謝能力減弱:膳食纖維發(fā)酵菌減少導(dǎo)致丁酸、丙酸等SCFAs產(chǎn)量下降40%-60%,而丁酸作為腸道上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源,其缺乏會(huì)直接損害腸道屏障功能;另一方面,蛋白質(zhì)代謝異常:腸道菌群對(duì)蛋白質(zhì)的過(guò)度發(fā)酵會(huì)產(chǎn)生更多硫化氫、酚類(lèi)、吲哚等有害代謝物,這些物質(zhì)可通過(guò)門(mén)靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟,引發(fā)全身性低度炎癥。此外,菌群膽汁酸代謝紊亂——初級(jí)膽汁酸脫羥基能力下降,次級(jí)膽汁酸(如脫氧膽酸)積累,后者已被證實(shí)可通過(guò)激活肝細(xì)胞FXR受體促進(jìn)衰老相關(guān)代謝疾病的發(fā)生。3穩(wěn)定性下降與易位風(fēng)險(xiǎn)增加年輕菌群的“定植抗力”能抵御病原菌入侵,而老年菌群因有益菌減少、黏附蛋白表達(dá)降低及黏液層變薄,其穩(wěn)定性顯著下降。同時(shí),年齡相關(guān)的腸道黏膜屏障功能衰退(如緊密連接蛋白Occludin、Claudin表達(dá)減少)導(dǎo)致菌群易位風(fēng)險(xiǎn)升高——細(xì)菌代謝產(chǎn)物(如LPS)甚至活菌可穿過(guò)腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán),觸發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)(即“腸源性內(nèi)毒素血癥”),這是inflammaging(炎癥衰老)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。4菌群-宿主互作模式從“共生”向“耗能”轉(zhuǎn)變年輕菌群與宿主形成互利共生的“代謝共生體”:菌群提供SCFAs、維生素等有益物質(zhì),宿主為菌群提供生存環(huán)境;而老年菌群與宿主的互作逐漸失衡,菌群代謝產(chǎn)物從“營(yíng)養(yǎng)供給”轉(zhuǎn)向“免疫刺激”——如LPS通過(guò)激活TLR4/NF-κB通路促進(jìn)IL-6、TNF-α等促炎因子釋放,加速組織細(xì)胞損傷。這種“耗能型”互作不僅加重宿主代謝負(fù)擔(dān),還進(jìn)一步削弱免疫監(jiān)視功能,形成“菌群衰老-免疫衰老-組織衰老”的惡性循環(huán)。03菌群衰老的核心機(jī)制:多維度交互作用菌群衰老的核心機(jī)制:多維度交互作用菌群衰老并非單一因素所致,而是宿主遺傳背景、年齡相關(guān)生理變化、生活方式及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。深入解析其機(jī)制,對(duì)制定針對(duì)性延緩策略至關(guān)重要。1宿主因素:免疫衰老與腸道微環(huán)境改變2.1.1免疫衰老:T細(xì)胞功能衰退與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)減少年齡相關(guān)的胸腺萎縮導(dǎo)致初始T細(xì)胞輸出減少,記憶T細(xì)胞比例上升,腸道黏膜免疫應(yīng)答能力下降。同時(shí),Treg細(xì)胞(抑制過(guò)度免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞)數(shù)量減少且功能受損,對(duì)腸道菌群的免疫耐受能力降低,導(dǎo)致對(duì)共生菌的異常識(shí)別與攻擊,進(jìn)一步破壞菌群結(jié)構(gòu)。此外,巨噬細(xì)胞的吞噬能力下降,對(duì)病原菌的清除能力減弱,為條件致病菌的過(guò)度增殖創(chuàng)造條件。1宿主因素:免疫衰老與腸道微環(huán)境改變1.2腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)與功能衰退增齡導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞更新速度減慢(干細(xì)胞增殖能力下降),黏液層厚度減少30%-40%,緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào),使腸道通透性增加(“腸漏”)。這種屏障功能衰退不僅允許細(xì)菌易位,還會(huì)使食物抗原及毒素進(jìn)入循環(huán),引發(fā)慢性炎癥反應(yīng),而炎癥因子(如TNF-α)又進(jìn)一步損害腸道屏障,形成“屏障破壞-炎癥-屏障再破壞”的惡性循環(huán)。1宿主因素:免疫衰老與腸道微環(huán)境改變1.3胃腸動(dòng)力與消化液分泌改變老年人胃腸蠕動(dòng)減慢、胃酸分泌減少,導(dǎo)致食物在腸道停留時(shí)間延長(zhǎng),為細(xì)菌過(guò)度發(fā)酵提供條件;同時(shí),膽汁酸分泌量下降且成分改變,影響菌群對(duì)膽汁酸的代謝,進(jìn)而改變菌群定植環(huán)境。2菌群自身因素:生態(tài)網(wǎng)絡(luò)失衡與適應(yīng)性進(jìn)化2.1有益菌“功能性衰退”與致病菌“適應(yīng)性擴(kuò)張”長(zhǎng)期共生菌群(如雙歧桿菌)在老年人群中面臨“傳代壓力”,其基因穩(wěn)定性下降,代謝功能(如SCFAs合成酶基因表達(dá))減弱;而致病菌及機(jī)會(huì)致病菌(如大腸桿菌)通過(guò)獲得耐藥基因、毒力因子,更能適應(yīng)衰老腸道的炎癥微環(huán)境,從而擴(kuò)張優(yōu)勢(shì)。例如,大腸桿菌可通過(guò)分泌siderophores(鐵載體)與宿主競(jìng)爭(zhēng)鐵離子,在鐵缺乏的老年腸道中占據(jù)生態(tài)位。2菌群自身因素:生態(tài)網(wǎng)絡(luò)失衡與適應(yīng)性進(jìn)化2.2菌群間互作網(wǎng)絡(luò)斷裂年輕菌群中,不同物種通過(guò)“交叉喂養(yǎng)”(cross-feeding)形成穩(wěn)定網(wǎng)絡(luò):如擬桿菌屬發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的乳酸可被Roseburia利用并轉(zhuǎn)化為丁酸。而老年菌群中,這種互作關(guān)系斷裂,導(dǎo)致“功能冗余”喪失——即使部分有益菌存在,也因缺乏底物或伙伴菌而無(wú)法發(fā)揮功能。3環(huán)境與生活方式因素:可干預(yù)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素3.1飲食模式:高脂高糖飲食與膳食纖維缺乏老年人群因咀嚼功能下降、食欲減退,常傾向于攝入軟爛、高碳水、高脂食物,膳食纖維攝入量?jī)H為年輕人的1/3-1/2。膳食纖維是SCFAs合成菌的主要“燃料”,其缺乏直接導(dǎo)致有益菌饑餓死亡;而高脂飲食促進(jìn)革蘭陰性菌增殖,增加LPS釋放,加劇炎癥反應(yīng)。3環(huán)境與生活方式因素:可干預(yù)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素3.2藥物使用:抗生素的“菌群沖擊”與長(zhǎng)期藥物暴露老年人因感染、慢性病等,抗生素使用頻率顯著高于年輕人——單次廣譜抗生素即可導(dǎo)致菌群多樣性下降50%以上,且部分物種(如ClostridiumclustersXIVa)需數(shù)月甚至數(shù)年才能恢復(fù)。此外,長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)會(huì)降低胃酸濃度,增加口腔及腸道定植菌的機(jī)會(huì);而二甲雙胍、他汀類(lèi)等常用藥物雖可能部分改善菌群結(jié)構(gòu),但其長(zhǎng)期影響仍需評(píng)估。3環(huán)境與生活方式因素:可干預(yù)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素3.3運(yùn)動(dòng)與社交活動(dòng)減少規(guī)律運(yùn)動(dòng)能增加腸道菌群多樣性(尤其是產(chǎn)SCFAs菌),而老年人群運(yùn)動(dòng)量普遍不足,導(dǎo)致菌群代謝活性下降。同時(shí),社交活動(dòng)減少帶來(lái)的心理壓力(孤獨(dú)、抑郁)可通過(guò)“腦-腸軸”影響菌群:應(yīng)激激素(皮質(zhì)醇)升高,促進(jìn)腸道通透性增加,改變菌群組成。04菌群衰老對(duì)老年健康的多維度影響菌群衰老對(duì)老年健康的多維度影響菌群衰老絕非孤立事件,而是通過(guò)“菌群-器官軸”深刻影響全身多系統(tǒng)健康,是老年疾病發(fā)生發(fā)展的“隱形推手”。1代謝系統(tǒng):肥胖、糖尿病與代謝綜合征的加速器菌群衰老導(dǎo)致的SCFAs減少與LPS增加,是胰島素抵抗的核心機(jī)制:SCFAs通過(guò)激活GPR41/43受體促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分泌,增強(qiáng)胰島素敏感性;而LPS通過(guò)TLR4通路誘導(dǎo)炎癥因子釋放,抑制胰島素受體底物(IRS)磷酸化,導(dǎo)致胰島素抵抗。臨床研究顯示,老年糖尿病患者腸道中Akkermansiamuciniphila(黏蛋白降解菌)豐度顯著降低,而補(bǔ)充該菌可改善糖耐量。此外,菌群膽汁酸代謝紊亂會(huì)激活FXR/TGR5信號(hào)通路,促進(jìn)肝臟糖異生和脂肪合成,加劇代謝紊亂。2神經(jīng)系統(tǒng):神經(jīng)退行性疾病與情緒障礙的“腸-腦軸”橋梁“腸-腦軸”功能衰退是老年認(rèn)知障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié):一方面,菌群產(chǎn)生的SCFAs(尤其是丁酸)能通過(guò)血腦屏障,促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá),維持神經(jīng)元功能;另一方面,菌群產(chǎn)生的氧化三甲胺(TMAO)可通過(guò)血腦屏障激活小膠質(zhì)細(xì)胞,誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥,促進(jìn)β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和tau蛋白磷酸化,增加阿爾茨海默病(AD)風(fēng)險(xiǎn)。隊(duì)列研究顯示,AD患者腸道中產(chǎn)SCFAs菌(如Faecalibacterium)減少,而致病菌(如Enterobacteriaceae)增加,且菌群多樣性下降與認(rèn)知評(píng)分呈正相關(guān)。此外,菌群產(chǎn)生的5-羥色胺(5-HT)前體物質(zhì)(色氨酸)減少,與老年抑郁、焦慮障礙密切相關(guān)——約90%的5-HT在腸道合成,菌群失調(diào)直接影響其產(chǎn)量。3肌肉骨骼系統(tǒng):肌少癥與骨質(zhì)疏松的“代謝調(diào)節(jié)器”肌少癥(肌肉質(zhì)量與功能下降)是老年衰弱的標(biāo)志,而菌群衰老通過(guò)“代謝-免疫”雙重途徑加速肌少癥:SCFAs減少導(dǎo)致肌肉線粒體功能下降,蛋白質(zhì)合成減少;LPS誘導(dǎo)的全身炎癥促進(jìn)肌肉蛋白分解(通過(guò)泛素-蛋白酶體通路);同時(shí),菌群維生素D合成能力下降(腸道菌群可合成少量維生素D),影響鈣吸收,加劇骨質(zhì)疏松。臨床研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充產(chǎn)SCFAs菌(如Clostridiumbutyricum)可顯著改善老年肌少癥患者的肌肉力量和步行速度。3.4免疫系統(tǒng):感染易感性增加與疫苗應(yīng)答低下菌群衰老導(dǎo)致的“免疫訓(xùn)練失衡”是老年感染易感性的核心原因:一方面,菌群代謝產(chǎn)物(如SCFAs)是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的誘導(dǎo)劑,其減少導(dǎo)致免疫過(guò)度激活,引發(fā)自身免疫反應(yīng);另一方面,免疫衰老與菌群衰老相互促進(jìn)——樹(shù)突狀細(xì)胞功能下降,3肌肉骨骼系統(tǒng):肌少癥與骨質(zhì)疏松的“代謝調(diào)節(jié)器”對(duì)病原菌的識(shí)別能力減弱,導(dǎo)致疫苗接種后抗體滴度顯著低于年輕人(如流感疫苗在老年人中的有效率僅為50%-70%)。此外,菌群易位導(dǎo)致的反復(fù)感染會(huì)進(jìn)一步消耗免疫細(xì)胞,形成“感染-免疫衰老-菌群失衡”的惡性循環(huán)。5腫瘤發(fā)生:結(jié)直腸癌及其他腫瘤的“微環(huán)境塑造者”菌群衰老通過(guò)直接DNA損傷與慢性炎癥促進(jìn)腫瘤發(fā)生:一方面,菌群代謝產(chǎn)物(如次級(jí)膽汁酸、硫化氫)可直接損傷腸道上皮細(xì)胞DNA,誘發(fā)突變;另一方面,慢性炎癥(如IL-6、TNF-α持續(xù)升高)促進(jìn)細(xì)胞增殖與凋亡失衡,為腫瘤發(fā)生創(chuàng)造微環(huán)境。例如,結(jié)直腸癌患者腸道中具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)豐度顯著升高,該菌可通過(guò)激活β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。此外,菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道屏障破壞,增加致癌物吸收,進(jìn)一步增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。05延緩菌群衰老的策略:多維度、個(gè)體化干預(yù)延緩菌群衰老的策略:多維度、個(gè)體化干預(yù)基于菌群衰老的機(jī)制與健康影響,延緩菌群衰老需從“飲食-菌群-宿主”三角平衡入手,結(jié)合個(gè)體差異制定綜合干預(yù)策略。1飲食干預(yù):菌群結(jié)構(gòu)與功能的“營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)器”1.1膳食纖維:菌群多樣性的“基石”膳食纖維是菌群發(fā)酵的主要底物,可顯著增加產(chǎn)SCFAs菌豐度。建議老年人群每日攝入25-30g膳食纖維(目前我國(guó)老年人平均攝入量不足10g),重點(diǎn)選擇可發(fā)酵性高的膳食纖維:-低聚果糖、低聚半乳糖:選擇性增殖雙歧桿菌、乳桿菌(如“益生元效應(yīng)”);-抗性淀粉(如冷卻后的米飯、土豆):促進(jìn)Roseburia、Faecalibacterium等丁酸產(chǎn)生菌增殖;-膳食纖維復(fù)合物(如燕麥β-葡聚糖、果膠):同時(shí)增加菌群多樣性與短鏈脂肪酸產(chǎn)量。需注意:老年人膳食纖維攝入應(yīng)循序漸進(jìn)(每日增加5-10g),并搭配充足水分(每日1500-2000ml),避免腹脹、腹瀉。1飲食干預(yù):菌群結(jié)構(gòu)與功能的“營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)器”1.2發(fā)酵食品:益生菌與代謝產(chǎn)物的“天然來(lái)源”發(fā)酵食品(如酸奶、開(kāi)菲爾、泡菜、豆豉)含大量活性益生菌及代謝產(chǎn)物,可補(bǔ)充腸道有益菌,調(diào)節(jié)菌群平衡。建議老年人群每日攝入100-200g發(fā)酵食品(如無(wú)糖酸奶),優(yōu)先選擇含雙歧桿菌、乳桿菌(如LactobacilluscaseiShirota)的菌株。研究顯示,持續(xù)12周攝入發(fā)酵食品可顯著增加老年人腸道菌群多樣性,降低IL-6等炎癥因子水平。1飲食干預(yù):菌群結(jié)構(gòu)與功能的“營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)器”1.3限制有害成分:減少菌群損傷-高脂飲食(尤其是飽和脂肪):減少紅肉、加工肉類(lèi)攝入(每周<500g),避免油炸食品;1-人工甜味劑(如三氯蔗糖、阿斯巴甜):抑制產(chǎn)SCFAs菌增殖,增加葡萄糖耐受不良風(fēng)險(xiǎn);2-酒精:長(zhǎng)期飲酒減少腸道黏液層厚度,增加致病菌定植,建議每日酒精攝入量男性<25g,女性<15g。32益生菌與益生元:定向調(diào)節(jié)菌群“靶點(diǎn)”2.1益生菌:特定菌種的“精準(zhǔn)補(bǔ)充”益生菌干預(yù)需基于菌株特異性(不同菌株功能差異大),針對(duì)老年常見(jiàn)問(wèn)題選擇:-改善腸道屏障:含Lactobacillusplantarum、Bifidobacteriumanimalissubsp.lactis的菌株(促進(jìn)緊密連接蛋白表達(dá));-降低炎癥:含F(xiàn)aecalibacteriumprausnitzii(雖非益生菌,但其代謝產(chǎn)物丁酸具有強(qiáng)抗炎作用)的制劑;-改善代謝:含Akkermansiamuciniphila的口服制劑(目前處于臨床研究階段)。注意事項(xiàng):益生菌需活菌到達(dá)腸道(如采用微膠囊包埋技術(shù)),劑量建議為10^9-10^10CFU/日,持續(xù)干預(yù)至少4周。2益生菌與益生元:定向調(diào)節(jié)菌群“靶點(diǎn)”2.2益生元:有益菌的“專屬營(yíng)養(yǎng)”益生元(如低聚果糖、菊粉)可選擇性增殖有益菌,尤其適用于老年人“菌群饑餓”狀態(tài)。建議每日攝入益生元5-10g(如低聚果糖5g+菊粉5g),可添加至酸奶、麥片中。研究顯示,聯(lián)合補(bǔ)充益生元(低聚果糖)與益生菌(雙歧桿菌)比單獨(dú)使用效果更顯著(“合生元”效應(yīng))。3糞菌移植(FMT):重塑菌群結(jié)構(gòu)的“激進(jìn)手段”FMT將健康供體的糞便菌群移植至老年腸道,可快速重建菌群平衡,適用于嚴(yán)重菌群失調(diào)(如艱難梭菌感染、抗生素相關(guān)性腹瀉)。對(duì)于老年健康人群,F(xiàn)MT仍處于探索階段,需考慮:-供體選擇:年輕、健康、飲食結(jié)構(gòu)均衡的供體(避免攜帶病原體或致病菌);-移植途徑:口服膠囊(避免invasive操作)或結(jié)腸鏡;-長(zhǎng)期安全性:需警惕菌群移植后免疫反應(yīng)及未知病原體傳播風(fēng)險(xiǎn)。目前,F(xiàn)MT在老年肌少癥、認(rèn)知障礙等領(lǐng)域的臨床研究正在進(jìn)行中,初步結(jié)果顯示可改善菌群多樣性及部分代謝指標(biāo)。4運(yùn)動(dòng)干預(yù):菌群活性的“天然興奮劑”規(guī)律運(yùn)動(dòng)是改善老年菌群最安全有效的手段之一:-有氧運(yùn)動(dòng)(如快走、游泳):每周150分鐘中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(如每日30分鐘快走),可顯著增加產(chǎn)SCFAs菌(如Coprococcus)豐度,降低炎癥因子水平;-抗阻運(yùn)動(dòng)(如彈力帶訓(xùn)練):每周2-3次,可改善菌群代謝功能,促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成;-運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度需個(gè)體化:避免過(guò)度運(yùn)動(dòng)(如馬拉松)導(dǎo)致的菌群短暫紊亂(如乳酸桿菌減少)。機(jī)制:運(yùn)動(dòng)可通過(guò)增加腸道血流量、促進(jìn)黏液分泌及改變腸道pH值,優(yōu)化菌群定植環(huán)境;同時(shí),運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌肉因子(如irisin)可間接調(diào)節(jié)菌群代謝。5生活方式與心理干預(yù):菌群健康的“環(huán)境調(diào)節(jié)器”5.1睡眠管理:糾正晝夜節(jié)律紊亂腸道菌群具有晝夜節(jié)律(如產(chǎn)SCFAs菌豐度在白天較高),而老年人睡眠障礙(如失眠、睡眠片段化)會(huì)破壞菌群節(jié)律。建議:01-規(guī)律作息:每日固定睡眠時(shí)間(如23點(diǎn)入睡、7點(diǎn)起床),避免熬夜;02-睡前避免藍(lán)光暴露(如手機(jī)、電視),可促進(jìn)褪黑素分泌(調(diào)節(jié)菌群節(jié)律的關(guān)鍵激素)。035生活方式與心理干預(yù):菌群健康的“環(huán)境調(diào)節(jié)器”5.2心理干預(yù):緩解“腸-腦軸”壓力慢性壓力(如孤獨(dú)、焦慮)可通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸激活,導(dǎo)致腸道通透性增加、菌群失調(diào)。建議:-認(rèn)知行為療法(CBT):每周1次,改善老年抑郁情緒,間接調(diào)節(jié)菌群;-社交活動(dòng):增加社區(qū)參與(如老年大學(xué)、團(tuán)體運(yùn)動(dòng)),減少孤獨(dú)感,降低皮質(zhì)醇水平。6藥物管理:減少醫(yī)源性菌群損傷6.1合理使用抗生素嚴(yán)格掌握抗生素使用指征,避免不必要的廣譜抗生素;如需使用,優(yōu)先選擇窄譜抗生素,并同步補(bǔ)充益生菌(如LactobacillusrhamnosusGG),減少抗生素相關(guān)菌群失調(diào)
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