老年心血管疾病免疫治療個體化方案演講人01老年心血管疾病免疫治療個體化方案老年心血管疾病免疫治療個體化方案在心血管疾病的臨床實踐中，老年患者始終是一個特殊且挑戰(zhàn)性巨大的群體。隨著年齡增長，機體免疫功能與心血管系統(tǒng)均發(fā)生顯著退行性改變，兩者相互交織、互為因果，共同推動疾病的發(fā)生與發(fā)展。傳統(tǒng)治療策略以癥狀控制和危險因素干預為主，雖能在一定程度上改善預后，但對部分難治性、進展性老年心血管疾病患者仍顯乏力。近年來，免疫治療的興起為心血管疾病帶來了全新視角，而老年群體的免疫衰老、合并癥多、藥物耐受性差等特征，使得“個體化”成為免疫治療在老年心血管領域落地的核心命題。作為一名長期深耕于心血管與免疫交叉領域的研究者與臨床醫(yī)師，我深感在老年患者中探索免疫治療個體化方案，不僅是醫(yī)學技術進步的必然要求，更是對“生命至上”理念的深刻踐行。本文將從老年心血管疾病的免疫病理機制出發(fā)，系統(tǒng)梳理免疫治療的研究進展，深入剖析個體化方案制定的核心要素，探討臨床實施中的挑戰(zhàn)與對策，并對未來發(fā)展方向進行展望，以期為同行提供參考，共同推動老年心血管疾病治療模式的革新。老年心血管疾病免疫治療個體化方案一、老年心血管疾病的免疫病理機制基礎：個體化干預的“靶點”與“依據(jù)”老年心血管疾病的免疫病理機制并非年輕群體的簡單“老化版”，而是衰老相關免疫重塑與心血管損傷相互作用形成的復雜網(wǎng)絡。理解這一網(wǎng)絡，是制定有效個體化免疫治療方案的邏輯起點。021衰老與免疫穩(wěn)態(tài)失衡：老年心血管疾病的“免疫底色”1衰老與免疫穩(wěn)態(tài)失衡：老年心血管疾病的“免疫底色”衰老過程伴隨顯著的免疫功能改變，即“免疫衰老”（immunosenescence），其核心表現(xiàn)為免疫器官萎縮、免疫細胞功能紊亂及炎癥微環(huán)境持續(xù)存在。在老年心血管系統(tǒng)中，這種失衡尤為突出：-固有免疫應答失調：衰老導致Toll樣受體（TLRs）、NOD樣受體（NLRs）等模式識別受體（PRRs）表達上調，但對病原體的識別與清除能力反而下降，形成“低度炎癥狀態(tài)”（chroniclow-gradeinflammation）。單核/巨噬細胞向M1型（促炎型）極化傾向增加，釋放大量白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子，直接損傷血管內(nèi)皮細胞，促進動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定；中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）形成過度，加劇血栓形成與心肌缺血再灌注損傷。1衰老與免疫穩(wěn)態(tài)失衡：老年心血管疾病的“免疫底色”-適應性免疫應答衰退：胸腺萎縮導致初始T細胞生成減少，記憶T細胞比例增加，T細胞受體（TCR）多樣性下降，對新生抗原的應答能力減弱；調節(jié)性T細胞（Tregs）數(shù)量與功能失衡，一方面抑制過度炎癥反應的能力下降，另一方面可能在某些病理狀態(tài)下過度活化，阻礙損傷修復。B細胞產(chǎn)生抗體能力下降，但自身反應性B細胞克隆可能擴增，參與自身免疫性心血管損傷的發(fā)生。這種免疫穩(wěn)態(tài)失衡并非“一刀切”的改變，不同老年個體因遺傳背景、生活方式、合并疾病等差異，免疫衰老的表型與程度存在顯著異質性。例如，合并糖尿病的老年患者，其單核細胞的TLR4信號通路過度激活，促炎因子水平顯著高于非糖尿病同齡人；而長期規(guī)律運動的老年人，Tregs功能相對穩(wěn)定，炎癥水平更低。這些差異提示，免疫治療必須基于個體免疫狀態(tài)“精準畫像”，而非盲目應用。1衰老與免疫穩(wěn)態(tài)失衡：老年心血管疾病的“免疫底色”1.2常見老年心血管疾病的免疫特征差異：個體化方案的“疾病導向”不同類型的老年心血管疾病，其免疫病理機制存在特異性，這要求免疫治療需“因病施策”：-動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）：斑塊內(nèi)免疫細胞浸潤（如巨噬細胞、T細胞、樹突狀細胞）是其核心病理特征。老年患者的斑塊常表現(xiàn)為“薄帽纖維粥瘤”，與巨噬細胞凋亡增加、NETs沉積、炎癥小體（如NLRP3）過度激活密切相關。此外，衰老相關的“衰老相關分泌表型”（SASP）使血管平滑肌細胞（VSMCs）分泌更多基質金屬蛋白酶（MMPs），降解纖維帽，增加斑塊破裂風險。1衰老與免疫穩(wěn)態(tài)失衡：老年心血管疾病的“免疫底色”-心力衰竭（HF）：老年HF患者普遍存在“心腎綜合征”與“肌少癥”，免疫炎癥在其中扮演重要角色。射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）患者，心肌內(nèi)CD8+T細胞浸潤增加，促進心肌細胞凋亡與纖維化；射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF）則更多與全身炎癥、代謝性內(nèi)毒素血癥（腸道屏障功能下降導致細菌入血）及巨噬細胞極化失衡相關。-高血壓：老年高血壓常伴隨“低度炎癥”，血管外膜成纖維細胞活化、T細胞浸潤導致血管重塑與內(nèi)皮功能障礙。鹽敏感性高血壓患者，免疫細胞與腎臟腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）交互作用增強，進一步升高血壓。-心房顫動（AF）：老年房顫的“心肌纖維化-炎癥”軸尤為突出，巨噬細胞浸潤與TGF-β1信號激活促進心房基質纖維化，而炎癥導致的氧化應激則誘發(fā)心肌細胞電生理重構。1衰老與免疫穩(wěn)態(tài)失衡：老年心血管疾病的“免疫底色”這些疾病特異性免疫特征，為免疫治療提供了潛在靶點。例如，ASCVD可靶向NLRP3炎癥小體，HFpEF可針對腸道菌群-免疫軸，房顫則可探索抗纖維化與抗炎聯(lián)合干預。033老年患者免疫微環(huán)境的特殊性：個體化治療的“環(huán)境制約”3老年患者免疫微環(huán)境的特殊性：個體化治療的“環(huán)境制約”老年患者常合并多種疾病（如糖尿病、慢性腎病、感染）及長期用藥史，導致其免疫微環(huán)境較年輕人更為復雜，是免疫治療個體化必須考慮的“環(huán)境因素”：-合并感染對免疫的影響：老年患者肺部感染、尿路感染發(fā)生率高，感染誘導的全身炎癥會進一步加劇心血管損傷；同時，免疫細胞被“耗竭”用于抗感染，可能削弱對腫瘤的免疫監(jiān)視，或影響疫苗效果。-藥物與免疫的交互作用：長期使用抗血小板藥物（如阿司匹林）、他汀類藥物可能調節(jié)免疫細胞功能；糖皮質激素等免疫抑制劑則直接抑制炎癥反應，但增加感染風險。藥物相互作用可能改變免疫治療藥物的代謝與療效。-營養(yǎng)狀態(tài)與免疫代謝：老年營養(yǎng)不良或代謝綜合征患者，常存在線粒體功能障礙、氧化應激加劇，影響免疫細胞的能量代謝與功能（如T細胞糖代謝重編程障礙導致增殖能力下降）。3老年患者免疫微環(huán)境的特殊性：個體化治療的“環(huán)境制約”這些“環(huán)境制約”提示，老年免疫治療不能僅關注心血管局部免疫，還需評估全身免疫狀態(tài)、合并癥及用藥史，制定“全局性”個體化方案。二、免疫治療在老年心血管疾病中的現(xiàn)有研究進展：從“理論”到“實踐”的探索近年來，免疫治療在心血管疾病領域的研究取得突破性進展，從基礎機制到臨床試驗，為老年患者提供了新的治療可能。然而，現(xiàn)有研究多集中于中青年患者或動物模型，針對老年群體的個體化數(shù)據(jù)仍有限，需結合老年特點進行解讀與轉化。041細胞免疫治療：調節(jié)免疫網(wǎng)絡的“活體藥物”1細胞免疫治療：調節(jié)免疫網(wǎng)絡的“活體藥物”細胞免疫治療通過輸注或激活免疫細胞，重建機體免疫平衡，在老年心血管疾病中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢：-調節(jié)性T細胞（Tregs）治療：Tregs通過分泌IL-10、TGF-β等抑制過度炎癥，促進組織修復。動物實驗顯示，輸注擴增的Tregs可減輕老年小鼠動脈粥樣硬化斑塊面積，穩(wěn)定斑塊；臨床試驗中，冠心病患者輸注自體Tregs安全性良好，但老年患者因Tregs數(shù)量減少、功能下降，需體外擴增優(yōu)化（如添加IL-2、雷帕霉素增強其穩(wěn)定性）。目前，針對老年HFrEF的Tregs治療臨床試驗（NCT04201117）正在進行中，初步結果提示其可改善心功能指標，但需更大樣本量驗證。1細胞免疫治療：調節(jié)免疫網(wǎng)絡的“活體藥物”-間充質干細胞（MSCs）治療：MSCs具有免疫調節(jié)、促進血管生成、抑制凋亡等作用，且來源廣泛（如骨髓、脂肪、臍帶）。老年患者因MSCs增殖與分化能力下降，常需“年輕化”處理（如低氧預conditioning、基因修飾過表達SDF-1α）。一項納入62例老年急性心肌梗死（AMI）患者的RCT顯示，靜脈輸注臍帶MSCs可降低6個月內(nèi)心衰發(fā)生率，改善左室射血分數(shù)（LVEF），且未增加嚴重不良事件（SAEs）。-巨噬細胞極化調控：通過藥物（如PPARγ激動劑）或細胞因子（如IL-4、IL-13）誘導巨噬細胞向M2型（抗炎/修復型）極化，可減輕老年心肌纖維化。例如，吡格列酮在老年HFpEF患者中可降低NT-proBNP水平，可能與巨噬細胞極化相關。052抗體類免疫調節(jié)劑：靶向炎癥通路的“精準武器”2抗體類免疫調節(jié)劑：靶向炎癥通路的“精準武器”針對特定炎癥因子的單克隆抗體，是老年心血管疾病免疫治療中進展最快的領域，已部分進入臨床實踐：-抗IL-1β治療：IL-1β是動脈粥樣硬化、心衰的核心促炎因子。卡納單抗（Canakinumab，抗IL-1β單抗）在CANTOS研究中顯示，可降低心肌梗死、卒中復合終點風險，且老年亞組（≥65歲）獲益更顯著（HR=0.63）。但老年患者需警惕中性粒細胞減少等不良反應，建議治療前檢測血常規(guī)。-抗TNF-α治療：依那西普（Etanercept）等TNF-α抑制劑類風濕關節(jié)炎中廣泛應用，心血管保護作用存在爭議。老年心衰患者中，TNF-α可能具有“雙刃劍”作用（早期促炎，晚期代償），因此抗TNF-α治療需嚴格篩選患者（如排除嚴重心功能不全者）。2抗體類免疫調節(jié)劑：靶向炎癥通路的“精準武器”-抗PCSK9抗體與免疫調節(jié)：PCSK9抑制劑不僅降低LDL-C，還可調節(jié)巨噬細胞功能、減少炎癥因子釋放。老年ASCVD患者中，PCSK9抑制劑（如依洛尤單抗）聯(lián)合他汀類藥物，可實現(xiàn)“降脂+抗炎”雙重獲益，且耐受性良好。063疫苗策略：預防性免疫干預的“主動防御”3疫苗策略：預防性免疫干預的“主動防御”疫苗通過誘導抗原特異性免疫耐受或免疫清除，在心血管疾病一級預防中潛力巨大：-動脈粥樣硬化疫苗：針對氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、載脂蛋白B（ApoB）等抗原的疫苗，可減少免疫復合物沉積與斑塊形成。例如，ApoB-100疫苗在動物模型中可減少斑塊面積達60%，老年患者因免疫應答弱，需聯(lián)合佐劑（如CpG寡核苷酸）增強效果。-肺炎球菌疫苗與心血管保護：老年肺炎感染是心肌梗死、卒中的誘因，肺炎球菌疫苗通過降低感染風險，間接減少心血管事件。一項Meta分析顯示，接種肺炎球菌疫苗的老年人群，主要不良心血管事件（MACE）風險降低18%。074小分子免疫調節(jié)劑：多靶點干預的“便捷選擇”4小分子免疫調節(jié)劑：多靶點干預的“便捷選擇”小分子藥物通過口服給藥，依從性高，更適合老年患者：-秋水仙堿：通過抑制微管聚合減少NETs形成，在冠心病、心衰中顯示出抗炎作用。COLCOT研究證實，老年近期心肌梗死患者長期服用秋水仙堿（0.5mg/d）可降低心血管死亡、心梗、卒中復合終點風險。但腎功能不全者需減量，避免骨髓抑制。-JAK抑制劑：托法替布等JAK抑制劑可阻斷細胞因子信號傳導，在類風濕關節(jié)炎中廣泛應用。動物實驗顯示，其可減輕老年心肌纖維化，但臨床應用需警惕感染風險，建議低劑量、短期使用。盡管現(xiàn)有研究為老年心血管疾病免疫治療提供了證據(jù)，但“老年”并非均質群體，同一干預在不同個體中可能療效迥異、安全性差異大。例如，卡納單抗在老年合并糖尿病者中獲益更顯著，而合并慢性腎病者感染風險增加。這進一步凸顯了個體化方案的必要性。4小分子免疫調節(jié)劑：多靶點干預的“便捷選擇”三、老年心血管疾病免疫治療個體化方案制定的核心要素：從“群體證據(jù)”到“個體決策”免疫治療在老年心血管疾病中的成功應用，依賴于對患者個體特征的全面評估與精準匹配。個體化方案的制定需整合“疾病狀態(tài)-免疫特征-患者因素”三維信息，構建“評估-靶點選擇-方案設計-動態(tài)調整”的閉環(huán)體系。081精準評估患者免疫狀態(tài)：個體化的“免疫畫像”1精準評估患者免疫狀態(tài)：個體化的“免疫畫像”通過多組學技術與臨床指標，繪制患者免疫狀態(tài)的“全景圖”，是制定個體化方案的基礎：-免疫表型檢測：流式細胞術（FCM）檢測外周血免疫細胞亞群比例（如CD4+/CD8+T細胞、Tregs、B細胞、NK細胞），評估細胞免疫功能；單細胞測序（scRNA-seq）可揭示免疫細胞異質性，如老年心衰患者心肌組織中促炎巨噬細胞（CD68+HLA-DR+）與修復型巨噬細胞（CD163+CD206+）的比例，預測免疫治療反應。-炎癥標志物檢測：血清IL-6、TNF-α、hs-CRP、sST2、GDF-15等水平反映全身炎癥狀態(tài)；尿液L-FABP（肝型脂肪酸結合蛋白）、KIM-1（腎損傷分子-1）等評估腎臟免疫炎癥，指導合并腎病患者用藥。1精準評估患者免疫狀態(tài)：個體化的“免疫畫像”-基因多態(tài)性分析：免疫相關基因（如IL-6、TNF-α、TLR4的單核苷酸多態(tài)性，SNPs）影響個體對免疫治療的反應。例如，IL-6基因rs1800795位點CC基因型患者，抗IL-6治療療效更顯著；而TLR4基因rs4986790位點突變者，對TLR4激動劑的應答減弱。-免疫代謝評估：檢測乳酸/丙酮酸比值、游離脂肪酸水平，評估免疫細胞糖代謝狀態(tài)；線粒體功能檢測（如JC-1染色）判斷免疫細胞能量代謝是否異常，指導代謝調節(jié)劑（如二甲雙胍）的聯(lián)合應用。092疾病分型與免疫機制關聯(lián)：個體化的“靶點導向”2疾病分型與免疫機制關聯(lián)：個體化的“靶點導向”結合疾病類型與免疫機制，選擇特異性干預靶點，避免“盲目治療”：-ASCVD患者：對斑塊不穩(wěn)定為主（如高敏肌鈣蛋白升高、斑塊易損特征）者，靶向NETs（如秋水仙堿）、NLRP3炎癥小體（如OLP-1001）；對合并糖尿病者，優(yōu)先選擇抗IL-1β（卡納單抗）或抗PCSK9（依洛尤單抗）；對高齡（≥80歲）、衰弱患者，以小分子藥物（秋水仙堿）為主，避免細胞治療相關風險。-HF患者：HFrEF以心肌炎癥與纖維化為主，可考慮Tregs治療或抗TNF-α（需嚴格篩選）；HFpEF與代謝性內(nèi)毒素血癥相關，可聯(lián)合益生菌調節(jié)腸道菌群+抗炎（如秋水仙堿）；合并慢性腎病者，避免腎毒性藥物，選擇經(jīng)膽汁排泄的免疫調節(jié)劑（如JAK抑制劑）。2疾病分型與免疫機制關聯(lián)：個體化的“靶點導向”-房顫患者：以心房纖維化為主者，靶向TGF-β1（如吡非尼酮）+抗炎（如IL-1β拮抗劑）；對合并高血壓者，聯(lián)合RAS抑制劑（具有免疫調節(jié)作用）+鈣調磷酸酶抑制劑（他克莫司，需監(jiān)測血藥濃度）。103合并癥與藥物相互作用：個體化的“安全屏障”3合并癥與藥物相互作用：個體化的“安全屏障”老年患者多病共存，免疫治療需充分考慮合并癥與藥物相互作用：-合并慢性腎?。好庖咧委熕幬铮ㄈ缈{單抗、JAK抑制劑）主要經(jīng)腎臟排泄，需根據(jù)eGFR調整劑量；避免腎毒性藥物（如非甾體抗炎藥），可優(yōu)先選擇經(jīng)膽汁排泄的秋水仙堿（0.5mg隔日給藥）。-合并糖尿病：高血糖加重免疫炎癥，需優(yōu)先控制血糖（如SGLT2抑制劑，兼具免疫調節(jié)作用）；抗IL-1β治療可改善血糖控制，但需警惕低血糖風險。-合并惡性腫瘤：免疫治療可能激活抗腫瘤免疫，但需評估腫瘤類型與分期（如活動期淋巴瘤患者禁用Tregs治療）；建議多學科會診（MDT），制定心血管與腫瘤治療協(xié)同方案。-藥物相互作用：他汀類藥物與免疫抑制劑（如環(huán)孢素）合用，增加肌病風險；華法林與免疫調節(jié)劑（如卡納單抗）合用，可能影響抗凝效果，需密切監(jiān)測INR。114年齡相關生理功能差異：個體化的“劑量與療程”4年齡相關生理功能差異：個體化的“劑量與療程”老年患者藥代動力學（PK）與藥效動力學（PD）改變，需個體化調整劑量與療程：-劑量調整：根據(jù)肝腎功能、白蛋白水平計算“理想體重”，避免藥物蓄積；例如，老年房顫患者使用吡非尼酮，起始劑量可減至267mg/次，每2周遞增一次，耐受后加至常規(guī)劑量。-療程設計：優(yōu)先選擇“短期誘導+長期維持”策略，如抗IL-1β治療急性心衰時，前3個月每周給藥1次，后改為每月1次；細胞治療（如MSCs）可采用單次輸注，避免多次操作增加感染風險。-耐受性評估：治療前評估認知功能、活動能力，對衰弱患者優(yōu)先口服給藥，減少靜脈輸液相關負擔；治療過程中密切監(jiān)測不良反應（如感染、出血、肝功能異常），建立“不良反應預警-處理”流程。4年齡相關生理功能差異：個體化的“劑量與療程”四、老年心血管疾病免疫治療臨床實施中的挑戰(zhàn)與應對策略：從“理論”到“床旁”的跨越盡管免疫治療個體化方案在理論上具有可行性，但在臨床實踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過多學科協(xié)作、真實世界研究、患者教育等策略加以解決。121療效與安全性的平衡：個體化的“風險-獲益評估”1療效與安全性的平衡：個體化的“風險-獲益評估”老年患者治療窗窄，需動態(tài)評估風險與獲益：-挑戰(zhàn)：免疫抑制過度增加感染、腫瘤風險；免疫激活不足則療效不佳。例如，老年HFrEF患者使用JAK抑制劑，雖可改善心功能，但嚴重感染發(fā)生率達8%，顯著高于年輕患者（3%）。-對策：建立“風險分層工具”，整合年齡、合并癥、免疫狀態(tài)、生物標志物（如CD4+T細胞計數(shù)、IL-6水平）等，預測治療風險；采用“低劑量起始、緩慢滴定”策略，如秋水仙堿起始0.5mg/周，耐受后增至0.5mg/d；治療前后定期監(jiān)測感染指標（血常規(guī)、降鈣素原）、腫瘤標志物（如CEA、AFP）。132治療窗口的把握：個體化的“時機選擇”2治療窗口的把握：個體化的“時機選擇”免疫治療在不同疾病階段的作用存在差異，需抓住“黃金窗口期”：-挑戰(zhàn)：早期（如AMI急性期）過度免疫抑制可能阻礙壞死組織清除；晚期（如終末期心衰）免疫耗竭狀態(tài)下，治療效果有限。-對策：根據(jù)疾病分期制定個體化治療時機：ASCVD患者對斑塊易損特征（如血管內(nèi)超聲示薄帽纖維粥瘤）者，早期啟動抗炎治療；AMI患者發(fā)病后7-14天（炎癥高峰前期）開始免疫調節(jié)，避免炎癥風暴；心衰患者于NYHAII-III級、NT-proBNP明顯升高時干預，效果最佳。143生物標志物的動態(tài)監(jiān)測：個體化的“實時調整”3生物標志物的動態(tài)監(jiān)測：個體化的“實時調整”生物標志物是療效評估與方案調整的“導航儀”：-挑戰(zhàn)：單一標志物（如hs-CRP）特異性不足，難以反映免疫治療反應；標志物水平波動受感染、應激等多種因素影響。-對策：構建“多標志物聯(lián)合模型”，如將IL-6、sST2、NT-proBNP聯(lián)合用于心衰患者療效預測；采用“點-線-面”動態(tài)監(jiān)測：治療基線、1周、1個月、3個月定期檢測，結合臨床癥狀、影像學（如心臟超聲、冠脈CT）綜合評估；對標志物水平異常者，及時調整方案（如IL-6反彈可加用抗IL-6受體抗體托珠單抗）。154多學科協(xié)作模式：個體化的“團隊保障”4多學科協(xié)作模式：個體化的“團隊保障”免疫治療涉及心血管、免疫、老年、藥學、檢驗等多學科，需建立MDT協(xié)作機制：-挑戰(zhàn)：學科間信息不對稱，治療方案碎片化；老年患者需求復雜，單一學科難以全面管理。-對策：組建“老年心血管免疫治療MDT團隊”，定期召開病例討論會，制定個體化治療方案；建立標準化轉診流程（如免疫科會診指征：難治性炎癥、疑似免疫相關不良反應）；開設“老年心血管免疫聯(lián)合門診”，提供一站式評估與管理服務。未來展望：邁向“精準-安全-人文”的個體化免疫治療新時代老年心血管疾病免疫治療個體化方案的探索，正處于從“經(jīng)驗醫(yī)學”向“精準醫(yī)學”轉型的關鍵階段。未來，隨著基礎研究的深入、技術的進步與理念的更新，其將朝著更精準、更安全、更人文的方向發(fā)展。161組學技術與人工智能的深度整合：構建“個體化預測模型”1組學技術與人工智能的深度整合：構建“個體化預測模型”通過基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學等多組學數(shù)據(jù)整合，結合人工智能（AI）算法，構建老年心血管疾病免疫治療反應的預測模型，實現(xiàn)“風險預測-靶點選擇-療效評估”全流程精準化。例如，利用機器學習分析10,000例老年患者的免疫特征與臨床數(shù)據(jù)，建立“免疫治療反應評分系統(tǒng)”，預測患者對特定干預的應答概率與不良反應風險。172新型免疫治療靶點的探索：拓展個體化治療的“武器庫”2新型免疫治