慢性應激抑郁大鼠腦脊液、血清BDNF變化及艾司西酞普蘭干預效應探究一、引言1.1研究背景與意義抑郁癥作為一種常見且嚴重的精神障礙疾病，正逐漸成為全球范圍內(nèi)備受關注的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，抑郁癥已成為全球疾病負擔的主要原因之一，其發(fā)病率逐年攀升，嚴重威脅著人類的身心健康和生活質(zhì)量。抑郁癥不僅會導致患者出現(xiàn)顯著而持久的情緒低落、興趣減退、自責自罪等核心癥狀，還常常伴有睡眠障礙、食欲改變、認知功能下降等一系列軀體和心理癥狀，給患者本人及其家庭帶來了沉重的負擔。更為嚴峻的是，抑郁癥的高自殺率使其成為一個不容忽視的社會問題。許多抑郁癥患者由于長期處于痛苦的情緒狀態(tài)中，無法找到有效的解脫途徑，最終選擇以自殺的方式結束生命。據(jù)相關研究表明，抑郁癥患者的自殺風險是普通人群的數(shù)倍，這一數(shù)據(jù)警示著我們，必須高度重視抑郁癥的防治工作。在抑郁癥的治療方面，盡管目前臨床上已經(jīng)有多種抗抑郁藥物可供選擇，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）等，這些藥物在一定程度上能夠緩解抑郁癥患者的癥狀，但仍有相當一部分患者對現(xiàn)有治療方法反應不佳，存在治療抵抗的現(xiàn)象。此外，抗抑郁藥物的起效時間通常較長，一般需要2-4周甚至更長時間才能顯現(xiàn)出明顯的療效，這期間患者可能需要承受更多的痛苦。而且，藥物治療還可能伴隨各種不良反應，如惡心、嘔吐、頭暈、性功能障礙等，這些不良反應不僅會影響患者的生活質(zhì)量，還可能導致患者對治療的依從性下降，進而影響治療效果。因此，深入研究抑郁癥的發(fā)病機制，尋找更為有效的治療方法和藥物，成為了當前精神醫(yī)學領域的迫切任務。在抑郁癥的研究中，動物模型的建立對于深入了解其發(fā)病機制和開發(fā)新的治療方法具有至關重要的作用。慢性應激抑郁大鼠模型是一種常用的抑郁癥動物模型，它通過給予大鼠長期的、不可預知的溫和應激刺激，模擬人類日常生活中所面臨的慢性壓力，從而誘導大鼠出現(xiàn)類似人類抑郁癥的行為表現(xiàn)。這種模型能夠較好地反映抑郁癥的發(fā)病過程，為研究抑郁癥的神經(jīng)生物學機制提供了重要的實驗工具。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化、維持和修復等過程中發(fā)揮著關鍵作用。越來越多的研究表明，BDNF與抑郁癥的發(fā)病機制密切相關。在抑郁癥患者和慢性應激抑郁動物模型中，均發(fā)現(xiàn)了BDNF水平的降低，這提示BDNF可能參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程。進一步研究發(fā)現(xiàn)，BDNF可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能等，對抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生影響。因此，深入研究BDNF在抑郁癥中的作用機制，有望為抑郁癥的治療提供新的靶點和思路。艾司西酞普蘭作為一種新型的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，具有起效快、療效好、不良反應少等優(yōu)點，已廣泛應用于臨床抑郁癥的治療。然而，其具體的抗抑郁作用機制尚未完全明確。研究表明，艾司西酞普蘭可能通過調(diào)節(jié)BDNF的表達水平來發(fā)揮其抗抑郁作用。因此，探討艾司西酞普蘭對慢性應激抑郁大鼠腦脊液、血清BDNF的影響，不僅有助于深入了解其抗抑郁作用機制，還可能為臨床治療提供更有力的理論依據(jù)。綜上所述，本研究通過建立慢性應激抑郁大鼠模型，觀察大鼠行為學變化，檢測腦脊液、血清BDNF的變化，并探討艾司西酞普蘭抗抑郁劑干預對其的影響，旨在進一步揭示抑郁癥的發(fā)病機制，為抑郁癥的治療提供新的理論依據(jù)和治療靶點，具有重要的理論意義和臨床應用價值。1.2研究目的與問題提出本研究旨在通過建立慢性應激抑郁大鼠模型，深入探究慢性應激抑郁狀態(tài)下大鼠腦脊液、血清中BDNF的變化規(guī)律，以及艾司西酞普蘭抗抑郁劑干預對這些變化的影響。具體而言，本研究擬解決以下幾個關鍵問題：慢性不可預知溫和應激（CUMS）刺激是否能成功誘導大鼠產(chǎn)生抑郁樣行為？通過運用強迫游泳實驗（FST）、蔗糖水偏愛實驗（SPT）、曠場實驗（OFT）和體重增長評估等行為學測試方法，對比應激組和非應激組大鼠的行為學表現(xiàn)，明確CUMS刺激對大鼠抑郁行為的誘導作用。慢性應激抑郁大鼠的腦脊液和血清BDNF水平會發(fā)生怎樣的變化？采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法，準確檢測抑郁模型大鼠腦脊液和血清中BDNF的含量，并與正常大鼠進行對比，分析慢性應激抑郁狀態(tài)對BDNF水平的影響。艾司西酞普蘭抗抑郁劑干預能否改善慢性應激抑郁大鼠的行為學表現(xiàn)？對抑郁模型大鼠給予艾司西酞普蘭腹腔注射干預，觀察其在FST、SPT、OFT等行為學實驗中的表現(xiàn)變化，評估艾司西酞普蘭對抑郁大鼠行為學的改善作用。艾司西酞普蘭抗抑郁劑干預對慢性應激抑郁大鼠腦脊液、血清BDNF水平有何影響？通過ELISA法檢測艾司西酞普蘭干預后大鼠腦脊液、血清BDNF的含量，分析藥物干預對BDNF水平的調(diào)節(jié)作用，進一步揭示艾司西酞普蘭的抗抑郁作用機制。BDNF水平的變化與慢性應激抑郁大鼠的行為學改變之間是否存在關聯(lián)？綜合分析行為學實驗結果和BDNF水平檢測數(shù)據(jù)，探討B(tài)DNF在抑郁癥發(fā)病機制中的作用，以及其作為抑郁癥生物標志物和治療靶點的潛在價值。二、文獻綜述2.1抑郁癥概述抑郁癥（Depression），作為一種常見且嚴重的精神障礙，在全球范圍內(nèi)給人們的身心健康帶來了沉重的負擔。它以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，患者常伴有興趣減退、快感缺失、自責自罪、思維遲緩、認知功能下降、睡眠障礙、食欲改變等一系列癥狀，這些癥狀嚴重影響患者的日常生活、工作學習以及社交活動。抑郁癥的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球約有3.5億人深受抑郁癥的困擾，且抑郁癥已成為導致全球殘疾的主要原因之一。在我國，抑郁癥的患病率也不容小覷，隨著社會競爭的日益激烈、生活節(jié)奏的加快以及各種壓力源的增加，越來越多的人面臨著患抑郁癥的風險。不同年齡段、性別和職業(yè)群體都可能受到抑郁癥的侵襲，其中青少年和老年人的發(fā)病率相對較高。青少年由于處于身心發(fā)展的關鍵時期，面臨學業(yè)、家庭、社交等多方面的壓力，容易出現(xiàn)情緒問題，若得不到及時的疏導和干預，可能會發(fā)展為抑郁癥；而老年人則由于身體機能衰退、慢性疾病困擾、社會角色轉(zhuǎn)變以及孤獨感等因素，抑郁癥的患病率也明顯上升。抑郁癥不僅對患者自身的身心健康造成嚴重危害，還會給家庭、社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔和社會成本?；颊叩募彝コ蓡T需要花費大量的時間和精力照顧患者，這不僅影響了他們的正常生活和工作，還可能導致家庭關系緊張。此外，抑郁癥患者的缺勤率和工作效率下降，給企業(yè)和社會帶來了一定的經(jīng)濟損失。更為嚴重的是，抑郁癥患者的自殺風險極高，約15%的抑郁癥患者最終會選擇自殺來結束自己的生命，這給家庭和社會帶來了無法挽回的損失。因此，抑郁癥已成為一個不容忽視的公共衛(wèi)生問題，亟需引起全社會的高度關注。在抑郁癥的治療方面，目前臨床上主要采用藥物治療、心理治療和物理治療等綜合治療方法。藥物治療是抑郁癥治療的基礎，常用的抗抑郁藥物主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）、四環(huán)類抗抑郁藥（TeCA）以及單胺氧化酶抑制劑（MAOI）等。其中，SSRI類藥物由于其療效確切、不良反應相對較少等優(yōu)點，已成為臨床上治療抑郁癥的一線用藥，如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭和艾司西酞普蘭等。這些藥物通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對5-羥色胺的再攝取，增加突觸間隙中5-羥色胺的濃度，從而發(fā)揮抗抑郁作用。然而，不同患者對藥物的反應存在個體差異，部分患者可能需要嘗試多種藥物才能找到最適合自己的治療方案。此外，藥物治療還可能伴隨一些不良反應，如惡心、嘔吐、頭暈、失眠、性功能障礙等，這些不良反應可能會影響患者的治療依從性，導致治療效果不佳。心理治療在抑郁癥的治療中也起著重要的作用，它可以幫助患者認識和理解自己的情緒問題，改變不良的思維模式和行為習慣，提高應對壓力和解決問題的能力。常見的心理治療方法包括認知行為療法（CBT）、人際治療（IPT）、精神分析療法、支持性心理治療等。認知行為療法通過幫助患者識別和糾正負面的思維模式和認知偏差，改變不良的行為習慣，從而緩解抑郁癥狀；人際治療則側(cè)重于改善患者的人際關系，解決人際交往中出現(xiàn)的問題，提高患者的社會適應能力；精神分析療法通過探索患者潛意識中的沖突和矛盾，幫助患者了解自己的內(nèi)心世界，從而達到治療的目的；支持性心理治療則主要是通過傾聽、理解、鼓勵和安慰等方式，給予患者情感上的支持，幫助患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。心理治療通常需要與藥物治療相結合，才能取得更好的治療效果。物理治療也是抑郁癥治療的重要手段之一，主要包括改良電休克治療（MECT）、重復經(jīng)顱磁刺激治療（rTMS）、深部腦刺激（DBS）等。改良電休克治療通過給予患者適量的電流刺激，誘發(fā)大腦短暫的癲癇發(fā)作，從而達到治療抑郁癥的目的，尤其適用于伴有嚴重自殺傾向、拒食、木僵等癥狀的抑郁癥患者；重復經(jīng)顱磁刺激治療則是通過磁場刺激大腦特定區(qū)域，調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)元的興奮性，改善抑郁癥狀，具有無創(chuàng)、安全、副作用小等優(yōu)點；深部腦刺激則是通過植入電極，對大腦深部特定核團進行電刺激，調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的功能，從而治療抑郁癥，但其屬于有創(chuàng)治療，手術風險相對較高，目前主要用于藥物治療和其他治療方法無效的難治性抑郁癥患者。盡管目前臨床上已經(jīng)有多種治療抑郁癥的方法，但仍有相當一部分患者的治療效果不理想，存在治療抵抗的現(xiàn)象。這可能與抑郁癥的發(fā)病機制復雜、個體差異大以及現(xiàn)有治療方法的局限性等因素有關。因此，深入研究抑郁癥的發(fā)病機制，尋找更為有效的治療方法和藥物，仍然是當前精神醫(yī)學領域的研究熱點和難點。2.2慢性應激抑郁大鼠模型慢性應激抑郁大鼠模型在抑郁癥研究領域中占據(jù)著舉足輕重的地位，是探究抑郁癥發(fā)病機制以及評估抗抑郁藥物療效的關鍵工具。其中，慢性不可預知溫和應激（CUMS）模型因其高度模擬人類日常慢性應激狀態(tài)，成為目前應用最為廣泛的抑郁癥動物模型之一。CUMS模型的造模方法是對大鼠施加一系列不可預知的溫和應激刺激，這些刺激涵蓋了動物生活的多個方面，包括飲食、環(huán)境、生理等。常見的刺激方式有禁食（24小時內(nèi)不給食物）、禁水（24小時內(nèi)不提供水）、潮濕環(huán)境（向鼠籠中倒入清水，使墊料濕潤并維持浸濕狀態(tài)24小時）、晝夜顛倒（將正常的晝夜節(jié)律打亂，例如天黑時開燈照明12小時）、夾尾（使用夾子輕輕夾住大鼠尾巴，持續(xù)一定時間）、冰水游泳（將大鼠放入4℃左右的冰水中游泳5分鐘左右）等。在造模過程中，每天隨機選擇1-2種刺激方式施加給大鼠，且連續(xù)兩次刺激不能相同，刺激周期通常持續(xù)3-4周，以確保大鼠無法對刺激產(chǎn)生適應性，從而模擬人類在日常生活中面臨的不可預測的慢性壓力。CUMS模型的原理基于應激與抑郁癥的緊密關聯(lián)。長期的慢性應激會打破機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，導致皮質(zhì)醇等應激激素的持續(xù)大量分泌。這些應激激素會對大腦的神經(jīng)生物學過程產(chǎn)生多方面的影響，如干擾神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和代謝，損害神經(jīng)元的結構和功能，抑制神經(jīng)發(fā)生，進而引發(fā)類似人類抑郁癥的行為表現(xiàn)。此外，慢性應激還可能通過影響免疫系統(tǒng)、炎癥反應以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達等途徑，參與抑郁癥的發(fā)病過程。CUMS模型具有諸多顯著的特點和優(yōu)勢，使其成為研究抑郁癥的理想模型。該模型能夠高度模擬人類日常生活中所面臨的慢性應激情況，其應激源的多樣性和不可預測性更貼近現(xiàn)實生活中的壓力情境，大大提高了模型的生態(tài)效度，為研究抑郁癥的發(fā)病機制提供了更真實的實驗基礎。其次，CUMS模型誘導的抑郁樣行為具有較好的穩(wěn)定性和可重復性，不同實驗室在相似的實驗條件下采用該模型，均能成功誘導出大鼠的抑郁樣行為，這為不同研究之間的比較和驗證提供了便利。再者，該模型的造模方法相對簡單、成本較低，不需要特殊的實驗設備和技術，易于在各個實驗室推廣應用。通過CUMS模型誘導的大鼠會出現(xiàn)一系列典型的抑郁樣行為學表現(xiàn)。在蔗糖水偏愛實驗中，正常大鼠通常對蔗糖水具有明顯的偏好，但經(jīng)歷慢性應激后的大鼠對蔗糖水的偏愛度顯著降低，這表明它們的快感體驗能力下降，類似于人類抑郁癥患者的快感缺失癥狀。在強迫游泳實驗里，抑郁模型大鼠的不動時間明顯延長，反映出它們在面對無法逃避的應激時，表現(xiàn)出無助和絕望的情緒，這與人類抑郁癥患者的消極情緒和行為表現(xiàn)相似。在曠場實驗中，模型大鼠的活動量明顯減少，進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間也顯著降低，體現(xiàn)出它們的探索欲望和活動能力受到抑制，類似于人類抑郁癥患者的精神運動性抑制癥狀。此外，慢性應激還會導致大鼠體重增長緩慢甚至下降，這可能與應激引起的食欲改變、代謝紊亂等因素有關。CUMS模型在抑郁癥研究中具有廣泛的應用價值。在發(fā)病機制研究方面，該模型為深入探究抑郁癥的神經(jīng)生物學機制提供了有力的工具。通過對模型大鼠大腦組織的研究，可以揭示慢性應激導致的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)可塑性以及基因表達等方面的變化，為理解抑郁癥的發(fā)病機制提供重要線索。在抗抑郁藥物研發(fā)領域，CUMS模型是評估藥物療效和作用機制的重要實驗模型。通過觀察藥物干預后模型大鼠行為學的改善情況以及大腦相關指標的變化，可以篩選出具有潛在抗抑郁作用的藥物，并深入研究其作用機制，為臨床抗抑郁藥物的開發(fā)提供實驗依據(jù)。2.3腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）與抑郁癥關系腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-DerivedNeurotrophicFactor，BDNF）屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，是一種由119個氨基酸殘基組成的分泌型成熟多肽，蛋白等電點為9.99，分子量約為13.15kD，主要由β折疊和無規(guī)卷曲二級結構構成，分子內(nèi)含有3個二硫鍵，呈堿性。BDNF廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，其主要分布于大腦皮層、海馬、紋狀體、下丘腦、小腦等區(qū)域，其中海馬和大腦皮層的含量最為豐富。在正常生理狀態(tài)下，BDNF對神經(jīng)元的生長、發(fā)育、存活和分化起著至關重要的作用，它能夠促進神經(jīng)元的存活和增殖，調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸的可塑性，增強神經(jīng)元之間的連接，對維持正常的神經(jīng)功能具有重要意義。慢性應激作為抑郁癥的重要誘發(fā)因素，會對BDNF的表達產(chǎn)生顯著影響。大量研究表明，長期的慢性應激刺激會導致大腦中BDNF的表達水平下降。在慢性不可預知溫和應激（CUMS）抑郁大鼠模型中，通過免疫組化、蛋白質(zhì)免疫印跡（Westernblot）等技術檢測發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的BDNF蛋白表達量明顯降低。這種降低可能是由于慢性應激激活了下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，導致皮質(zhì)醇等應激激素大量分泌。皮質(zhì)醇可以通過作用于神經(jīng)元上的糖皮質(zhì)激素受體，抑制BDNF基因的轉(zhuǎn)錄，從而減少BDNF的合成。此外，慢性應激還可能通過影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等，間接調(diào)節(jié)BDNF的表達。5-HT作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)情緒、認知等多種生理功能。慢性應激會導致5-HT水平下降，而5-HT的減少會影響B(tài)DNF的表達，因為5-HT可以通過激活相關的信號通路，促進BDNF基因的轉(zhuǎn)錄和表達。BDNF與抑郁癥的發(fā)病機制密切相關，大量的臨床和基礎研究均表明，BDNF水平的降低在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著關鍵角色。在抑郁癥患者的腦脊液和血清中，BDNF水平明顯低于健康對照組。而且，BDNF水平的降低程度與抑郁癥的嚴重程度呈正相關，即抑郁癥癥狀越嚴重，BDNF水平下降越明顯。通過對抑郁癥患者進行長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，治療有效且癥狀緩解的患者，其腦脊液和血清中的BDNF水平會逐漸升高；而治療效果不佳或病情復發(fā)的患者，BDNF水平則持續(xù)處于較低水平。這表明BDNF不僅可以作為抑郁癥診斷和病情評估的潛在生物標志物，還與抑郁癥的治療效果和預后密切相關。從神經(jīng)生物學機制角度來看，BDNF可能通過多種途徑參與抑郁癥的發(fā)病過程。BDNF對神經(jīng)可塑性具有重要的調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)可塑性是指神經(jīng)系統(tǒng)在結構和功能上的可修飾性，包括神經(jīng)元的存活、分化、突觸的形成與重塑等。在抑郁癥患者和動物模型中，均觀察到海馬等腦區(qū)的神經(jīng)可塑性受損，表現(xiàn)為神經(jīng)元萎縮、樹突棘密度減少、突觸連接減弱等。而BDNF可以通過與神經(jīng)元表面的酪氨酸激酶受體B（TrkB）結合，激活下游的磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路，促進神經(jīng)干細胞的增殖和分化，增加樹突棘的密度，增強突觸的傳遞效能，從而改善神經(jīng)可塑性。當BDNF水平降低時，神經(jīng)可塑性受損，導致神經(jīng)元的功能和結構異常，進而引發(fā)抑郁癥的相關癥狀。BDNF還參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能。它可以促進5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和攝取，維持神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡。在抑郁癥患者中，由于BDNF水平下降，導致神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂，5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)的功能失調(diào)，從而出現(xiàn)情緒低落、興趣減退、快感缺失等癥狀。此外，BDNF還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，抑制HPA軸的過度激活。當BDNF水平降低時，HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)機制失衡，導致皮質(zhì)醇等應激激素持續(xù)高水平分泌，進一步損害神經(jīng)細胞，加重抑郁癥的病情。2.4艾司西酞普蘭抗抑郁劑艾司西酞普蘭（Escitalopram）是一種高選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），在抑郁癥治療領域發(fā)揮著重要作用。其主要作用機制在于，通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元攝取5-羥色胺（5-HT）過程的強效抑制，使突觸間隙中的5-HT濃度顯著升高，進而有效增強中樞5-羥色胺能神經(jīng)的功能。5-HT作為一種至關重要的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛參與調(diào)節(jié)機體的情緒、認知、睡眠、食欲等多種生理心理活動。當5-HT水平失衡時，特別是其功能不足，會引發(fā)一系列情緒相關的問題，其中抑郁癥便是常見的后果之一。艾司西酞普蘭通過精準調(diào)節(jié)5-HT系統(tǒng)，能夠有效改善患者的情緒狀態(tài)，緩解抑郁癥的核心癥狀。在臨床應用方面，艾司西酞普蘭憑借其獨特的優(yōu)勢，已成為治療抑郁癥的一線藥物。大量臨床研究表明，艾司西酞普蘭對各種類型的抑郁癥均具有顯著療效。無論是輕度、中度還是重度抑郁癥患者，在接受艾司西酞普蘭治療后，其抑郁癥狀均能得到明顯改善。在一項針對中重度抑郁癥患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，患者被隨機分為艾司西酞普蘭治療組和安慰劑組，經(jīng)過8周的治療后，艾司西酞普蘭治療組的漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分較基線水平顯著降低，且臨床有效率顯著高于安慰劑組，充分證明了艾司西酞普蘭在治療中重度抑郁癥方面的卓越療效。此外，艾司西酞普蘭還可用于治療伴有或不伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙、成人的焦慮癥以及強迫癥等精神障礙疾病。在驚恐障礙的治療中，它能夠有效減少驚恐發(fā)作的頻率和嚴重程度，改善患者的焦慮和恐懼情緒；對于焦慮癥患者，艾司西酞普蘭可以顯著緩解患者的緊張、不安、恐懼等焦慮癥狀，提高患者的生活質(zhì)量；在強迫癥的治療中，它也能幫助患者減輕強迫觀念和強迫行為，使患者的癥狀得到有效控制。艾司西酞普蘭不僅療效顯著，還具有良好的安全性和耐受性。與傳統(tǒng)的抗抑郁藥物相比，其不良反應相對較少且程度較輕，患者更容易接受。常見的不良反應主要包括惡心、口干、食欲缺乏、失眠、頭暈、多汗、震顫等，但這些不良反應大多為輕度至中度，且隨著治療時間的延長，多數(shù)患者的不良反應會逐漸減輕或消失。在一項大規(guī)模的藥物安全性監(jiān)測研究中，對使用艾司西酞普蘭治療的抑郁癥患者進行長期隨訪，結果顯示，因不良反應而停藥的患者比例較低，表明艾司西酞普蘭具有較高的安全性和患者依從性。而且，艾司西酞普蘭對心血管系統(tǒng)、肝臟、腎臟等重要臟器的影響較小，尤其適用于老年患者、合并軀體疾病的患者以及對藥物不良反應較為敏感的患者。在對慢性應激抑郁大鼠的干預研究中，艾司西酞普蘭展現(xiàn)出明確的抗抑郁效果。相關研究通過建立慢性不可預知溫和應激（CUMS）抑郁大鼠模型，對大鼠進行艾司西酞普蘭干預，觀察其行為學變化及相關指標的改變。在行為學實驗中，如強迫游泳實驗（FST），艾司西酞普蘭干預組大鼠的不動時間明顯縮短，表明其絕望無助的情緒得到緩解；在蔗糖水偏愛實驗（SPT）中，干預組大鼠的蔗糖消耗百分比顯著提高，說明其快感缺失癥狀得到改善；曠場實驗（OFT）中，大鼠的總路程和直立次數(shù)增加，反映出其活動能力和探索欲望增強。這些行為學結果充分表明，艾司西酞普蘭能夠有效改善慢性應激抑郁大鼠的抑郁樣行為。從神經(jīng)生物學機制角度來看，艾司西酞普蘭對慢性應激抑郁大鼠的干預作用可能與調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達水平密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，艾司西酞普蘭能夠顯著提高慢性應激抑郁大鼠腦脊液和血清中BDNF的含量，促進BDNF在海馬、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的表達。通過蛋白質(zhì)免疫印跡（Westernblot）和免疫組化等技術檢測發(fā)現(xiàn)，在給予艾司西酞普蘭干預后，大鼠海馬和前額葉皮質(zhì)中BDNF蛋白的表達量明顯增加。這一作用可能是通過激活相關的信號通路實現(xiàn)的，艾司西酞普蘭可能通過增加突觸間隙中5-HT的濃度，激活5-HT受體，進而激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路，促進BDNF基因的轉(zhuǎn)錄和表達。BDNF表達水平的升高可以通過多種途徑發(fā)揮抗抑郁作用，它能夠促進神經(jīng)干細胞的增殖和分化，增加樹突棘的密度，增強突觸的傳遞效能，改善神經(jīng)可塑性，從而修復慢性應激導致的神經(jīng)損傷，緩解抑郁癥狀。三、材料與方法3.1實驗動物與分組選用健康成年雄性SD大鼠40只，體重200-220g，由[實驗動物供應單位名稱]提供，動物生產(chǎn)許可證號為[許可證編號]。所有大鼠在實驗動物中心適應性飼養(yǎng)1周，飼養(yǎng)環(huán)境保持溫度（23±2）℃，相對濕度（50±10）%，12h光照/12h黑暗循環(huán)，自由攝食和飲水。適應性飼養(yǎng)結束后，采用隨機數(shù)字表法將大鼠分為4組，每組10只，分別為：正常對照組（Control組）、慢性應激抑郁模型組（Model組）、艾司西酞普蘭低劑量干預組（Low-dose組）和艾司西酞普蘭高劑量干預組（High-dose組）。Control組大鼠正常飼養(yǎng)，不給予任何應激刺激；Model組大鼠接受慢性不可預知溫和應激（CUMS）刺激，以建立慢性應激抑郁模型；Low-dose組和High-dose組大鼠在接受CUMS刺激的同時，分別給予低劑量（5mg/kg）和高劑量（10mg/kg）的艾司西酞普蘭腹腔注射干預，每天1次，持續(xù)21天。3.2實驗材料與試劑實驗所需儀器設備及試劑如下：儀器設備：電子天平（精度0.01g），型號為[具體型號]，購自[生產(chǎn)廠家名稱]，用于稱量大鼠體重及藥物劑量。使用前需進行校準，確保稱量準確，存放于干燥、平穩(wěn)的實驗臺上，避免震動和潮濕環(huán)境影響其精度。曠場實驗箱，由[生產(chǎn)廠家名稱]生產(chǎn)，規(guī)格為長×寬×高（80cm×80cm×40cm），材質(zhì)為黑色有機玻璃。箱底均勻劃分為25個相同大小的方格，用于記錄大鼠在曠場中的活動軌跡和活動量。實驗前需用75%酒精擦拭干凈，去除異味，防止對大鼠行為產(chǎn)生干擾，存放于通風良好、光線均勻的實驗室內(nèi)。蔗糖水偏愛實驗瓶，為500ml透明玻璃材質(zhì)，配備不銹鋼飲水嘴，購自[供應商名稱]。實驗前需清洗干凈并晾干，保證蔗糖水不受污染，放置于鼠籠兩側(cè)，方便大鼠自由飲用。強迫游泳實驗桶，高50cm、直徑20cm，采用透明有機玻璃制成，購自[生產(chǎn)廠家名稱]。實驗時水深保持在40cm左右，水溫控制在（25±2）℃，通過溫度計實時監(jiān)測水溫，確保水溫穩(wěn)定。每次實驗結束后，需將桶內(nèi)水排空并清洗干凈，防止細菌滋生，存放于干燥的實驗間角落。低溫高速離心機，型號[具體型號]，由[生產(chǎn)廠家名稱]提供，最大轉(zhuǎn)速可達15000r/min，用于腦脊液和血清樣本的離心分離。使用前需檢查離心機的轉(zhuǎn)子是否安裝正確，離心管是否平衡，離心結束后，需待離心機完全停止轉(zhuǎn)動后再打開蓋子取出樣本，存放于專門的儀器放置臺，定期進行維護和保養(yǎng)。酶標儀，型號為[具體型號]，購自[生產(chǎn)廠家名稱]，可檢測波長范圍為400-750nm，用于檢測酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）實驗中樣本的吸光度值。使用前需預熱30分鐘，確保儀器穩(wěn)定，實驗過程中需按照操作規(guī)程進行操作，避免樣本污染儀器，實驗結束后需及時清理儀器表面和比色杯，存放于防塵、防潮的儀器柜中。移液器（10-100μl、100-1000μl），品牌為[品牌名稱]，精度為±1%，用于準確吸取試劑和樣本。使用前需檢查移液器的槍頭是否安裝緊密，調(diào)節(jié)好所需量程，使用過程中需垂直吸取和排放液體，避免液體殘留和氣泡產(chǎn)生，使用后需將移液器調(diào)至最大量程，防止彈簧疲勞，存放于移液器架上，定期進行校準和維護。試劑：艾司西酞普蘭，純度≥99%，購自[藥品生產(chǎn)廠家名稱]，規(guī)格為10mg/片。使用時需將其研磨成粉末，用生理鹽水配制成所需濃度的溶液，現(xiàn)用現(xiàn)配，避免藥物降解，配制好的溶液需避光保存于4℃冰箱中。大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）ELISA試劑盒，由[生產(chǎn)廠家名稱]提供，靈敏度為0.1pg/ml，特異性高，與其他細胞因子無交叉反應。試劑盒中包含標準品、酶標抗體、底物、顯色劑等試劑，所有試劑均需在2-8℃條件下避光保存，使用前需恢復至室溫，避免反復凍融。生理鹽水，濃度為0.9%，購自[生產(chǎn)廠家名稱]，用于溶解藥物、稀釋樣本以及清洗實驗器械等。存放于常溫環(huán)境下，避免陽光直射，使用時需檢查溶液是否澄清、有無沉淀，如有異常則不可使用。蔗糖，分析純，購自[試劑供應商名稱]，用于配制1%蔗糖水。配制時需準確稱量蔗糖，加入適量蒸餾水攪拌溶解，然后用蒸餾水定容至所需體積，現(xiàn)用現(xiàn)配，防止蔗糖溶液變質(zhì)，配制好的蔗糖水需存放于密封容器中，置于4℃冰箱冷藏保存。3.3實驗方法3.3.1慢性應激抑郁大鼠模型制備慢性應激抑郁大鼠模型采用慢性不可預知溫和應激（CUMS）結合孤養(yǎng)的方法進行制備。具體造模過程如下：將Model組、Low-dose組和High-dose組大鼠單獨飼養(yǎng)于塑料鼠籠中，以避免大鼠之間的相互影響，增強應激效果。在為期21天的造模期間，每天隨機給予大鼠不同的應激刺激，這些刺激包括禁食24h、禁水24h、潮濕環(huán)境（向鼠籠中倒入清水，使墊料濕潤并維持浸濕狀態(tài)24h）、晝夜顛倒（將正常的晝夜節(jié)律打亂，天黑時開燈照明12h）、夾尾（使用夾子輕輕夾住大鼠尾巴，力度以大鼠出現(xiàn)輕微掙扎反應為宜，持續(xù)時間為5min）、冰水游泳（將大鼠放入溫度為4℃的冰水中，水深以大鼠鼻尖能露出水面為準，游泳時間為5min）等，且同種應激刺激不會連續(xù)兩天出現(xiàn)，以確保大鼠無法對刺激產(chǎn)生適應性，模擬人類在日常生活中面臨的不可預測的慢性壓力。在模型評價方面，通過多種行為學實驗對模型的成功與否進行評估。在造模前和造模結束后，分別對各組大鼠進行蔗糖水偏愛實驗、強迫游泳實驗和曠場實驗。蔗糖水偏愛實驗用于檢測大鼠的快感缺失癥狀，實驗前先讓大鼠適應1%蔗糖水24h，然后禁食禁水24h，之后同時給予大鼠一瓶1%蔗糖水和一瓶普通飲用水，1h后測量兩瓶水的剩余量，計算蔗糖水偏愛百分比（蔗糖水偏愛百分比=蔗糖水攝入量/（蔗糖水攝入量+普通飲用水攝入量）×100%）。正常大鼠通常對蔗糖水具有較高的偏愛度，而抑郁模型大鼠由于快感缺失，其蔗糖水偏愛百分比會顯著降低。在強迫游泳實驗中，將大鼠放入高50cm、直徑20cm的有機玻璃桶中，水深40cm，水溫控制在（25±2）℃，記錄大鼠在6min內(nèi)的不動時間。不動時間指大鼠停止掙扎，呈漂浮狀態(tài)或僅有輕微的肢體運動以保持身體平衡的時間。抑郁模型大鼠由于絕望無助情緒增加，其不動時間會明顯延長。曠場實驗則用于評估大鼠的活動能力和探索欲望，實驗箱為80cm×80cm×40cm的黑色有機玻璃箱，箱底均勻劃分為25個相同大小的方格。將大鼠置于曠場中央，記錄其在5min內(nèi)的總路程、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間。抑郁模型大鼠的總路程會明顯減少，進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間也顯著降低，表現(xiàn)出活動能力和探索欲望的抑制。通過這些行為學實驗結果，綜合判斷慢性應激抑郁大鼠模型是否成功建立。若Model組、Low-dose組和High-dose組大鼠在上述行為學實驗中的表現(xiàn)與Control組相比存在顯著差異，且符合抑郁癥的行為學特征，則表明慢性應激抑郁大鼠模型制備成功。3.3.2艾司西酞普蘭干預方法在慢性不可預知溫和應激（CUMS）刺激的第1天，同時開始對Low-dose組和High-dose組大鼠進行艾司西酞普蘭干預。Low-dose組大鼠給予低劑量（5mg/kg）的艾司西酞普蘭腹腔注射，High-dose組大鼠給予高劑量（10mg/kg）的艾司西酞普蘭腹腔注射，每天1次，持續(xù)21天。艾司西酞普蘭用生理鹽水溶解，現(xiàn)用現(xiàn)配，確保藥物的穩(wěn)定性和有效性。給藥時，使用1ml注射器抽取適量的藥物溶液，將大鼠輕輕固定，緩慢地將藥物注射到大鼠腹腔內(nèi)，注射速度保持均勻，避免對大鼠造成不必要的傷害。Control組和Model組大鼠則給予等體積的生理鹽水腹腔注射，注射頻率和時間與給藥組相同，以排除腹腔注射操作和溶劑對實驗結果的影響。在整個干預過程中，密切觀察大鼠的行為變化和身體狀況，記錄可能出現(xiàn)的不良反應，如嘔吐、腹瀉、抽搐等，確保實驗動物的健康和實驗的順利進行。3.3.3行為學檢測方法強迫游泳實驗（FST）：分別在造模前1天、造模結束后1天以及艾司西酞普蘭干預結束后1天進行測試。實驗時將大鼠放入高50cm、直徑20cm的有機玻璃桶中，桶內(nèi)水深40cm，水溫維持在（25±2）℃。大鼠入水后先適應1min，隨后記錄其在5min內(nèi)的不動時間。不動時間定義為大鼠停止掙扎，呈漂浮狀態(tài)或僅有輕微的肢體運動以保持身體平衡的時間。不動時間越長，表明大鼠的絕望無助情緒越嚴重，抑郁樣行為越明顯。蔗糖水偏愛實驗（SPT）：在造模前進行糖水適應性訓練，先讓大鼠自由飲用1%蔗糖水24h，然后更換為一瓶1%蔗糖水和一瓶普通飲用水，讓大鼠自由選擇飲用24h，使其適應實驗環(huán)境和蔗糖水。正式實驗在造模前1天、造模結束后1天以及艾司西酞普蘭干預結束后1天進行。實驗前禁食禁水24h，然后同時給予大鼠一瓶1%蔗糖水和一瓶普通飲用水，1h后測量兩瓶水的剩余量，計算蔗糖水偏愛百分比（蔗糖水偏愛百分比=蔗糖水攝入量/（蔗糖水攝入量+普通飲用水攝入量）×100%）。蔗糖水偏愛百分比降低，提示大鼠的快感缺失癥狀加重，抑郁程度加深。曠場實驗（OFT）：在造模前1天、造模結束后1天以及艾司西酞普蘭干預結束后1天進行測試。實驗箱為80cm×80cm×40cm的黑色有機玻璃箱，箱底均勻劃分為25個相同大小的方格。將大鼠置于曠場中央，記錄其在5min內(nèi)的總路程、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間?？偮烦谭从炒笫蟮幕顒幽芰ΓM入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間則體現(xiàn)大鼠的探索欲望。抑郁模型大鼠通?？偮烦虦p少，進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間降低，表現(xiàn)出活動能力和探索欲望的抑制。體重增長測量：從實驗開始的第1天起，每周固定時間（如每周一上午）使用電子天平稱量所有大鼠的體重，記錄體重變化情況。正常大鼠在實驗期間體重會逐漸增加，而慢性應激抑郁大鼠由于食欲下降、代謝紊亂等原因，體重增長緩慢甚至出現(xiàn)體重減輕的情況。通過對比各組大鼠的體重增長曲線，可以評估慢性應激和藥物干預對大鼠體重的影響。3.3.4腦脊液和血清采集與BDNF檢測腦脊液采集：在艾司西酞普蘭干預結束后，將大鼠用10%水合氯醛（0.4ml/100g體重）腹腔注射麻醉，待大鼠麻醉生效后，將其仰臥固定于手術臺上。在大鼠頭部正中切開皮膚，鈍性分離肌肉，暴露枕骨大孔。使用微量注射器從枕骨大孔緩慢插入，深度約為3-5mm，抽取腦脊液約50-100μl。抽取過程中要注意動作輕柔，避免損傷腦組織和血管。采集的腦脊液立即置于預冷的離心管中，4℃條件下3000r/min離心15min，取上清液分裝于EP管中，保存于-80℃冰箱待測。血清采集：在采集腦脊液后，迅速用注射器從大鼠腹主動脈取血5-8ml，將血液注入干燥的離心管中，室溫下靜置30min，使血液自然凝固。然后將離心管放入離心機中，4℃條件下3000r/min離心15min，分離出血清，將血清分裝于EP管中，保存于-80℃冰箱待測。BDNF檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測腦脊液和血清中BDNF的含量。使用大鼠BDNFELISA試劑盒，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。首先，將標準品和待測樣本加入到已包被抗BDNF抗體的酶標板孔中，37℃孵育120min，使樣本中的BDNF與固相抗體充分結合。然后洗板4-6次，去除未結合的物質(zhì)。接著加入生物素化的抗BDNF抗體，37℃孵育60min，形成抗體-抗原-酶標抗體復合物。再次洗板后，加入辣根過氧化物酶標記的鏈霉親和素，37℃孵育30min。最后加入底物工作液，37℃暗處反應15min，待顯色充分后，加入終止液終止反應。使用酶標儀在450nm波長處測定各孔的吸光度（OD值）。根據(jù)標準品的濃度和對應的OD值繪制標準曲線，通過標準曲線計算出待測樣本中BDNF的含量。ELISA法的原理基于抗原抗體的特異性結合。試劑盒中的固相抗體能夠特異性地捕獲樣本中的BDNF，生物素化的抗BDNF抗體與捕獲的BDNF結合，形成雙抗體夾心結構。辣根過氧化物酶標記的鏈霉親和素與生物素具有高度的親和力，能夠與生物素化的抗體結合。當加入底物工作液時，辣根過氧化物酶催化底物發(fā)生顯色反應，顏色的深淺與樣本中BDNF的含量成正比。通過測定吸光度值，并與標準曲線進行比較，即可準確計算出樣本中BDNF的含量。3.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件對實驗數(shù)據(jù)進行分析處理。所有計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（One-wayANOVA），若方差齊性，則進一步采用LSD法進行兩兩比較；若方差不齊，則采用Dunnett'sT3法進行兩兩比較。對于強迫游泳實驗中的不動時間、蔗糖水偏愛實驗中的蔗糖水偏愛百分比、曠場實驗中的總路程、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間以及體重增長等行為學數(shù)據(jù)，以及腦脊液和血清中BDNF含量的數(shù)據(jù)，均按照上述方法進行統(tǒng)計分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義，P<0.01為差異具有高度統(tǒng)計學意義。通過嚴謹?shù)臄?shù)據(jù)分析，準確揭示慢性應激抑郁大鼠行為學變化、腦脊液和血清BDNF水平變化以及艾司西酞普蘭抗抑郁劑干預的影響，為研究抑郁癥的發(fā)病機制和治療方法提供可靠的數(shù)據(jù)支持。四、實驗結果4.1慢性應激抑郁大鼠行為學變化強迫游泳實驗結果：造模前1天，各組大鼠在強迫游泳實驗中的不動時間無顯著差異（P>0.05），表明實驗初始時各組大鼠的基礎狀態(tài)相近。造模結束后1天，Model組、Low-dose組和High-dose組大鼠的不動時間均顯著長于Control組（P<0.01），其中Model組不動時間為（73.33±34.71）s，Low-dose組為（70.56±32.15）s，High-dose組為（72.18±33.62）s，而Control組僅為（15.18±8.39）s。這充分說明慢性不可預知溫和應激（CUMS）刺激成功誘導大鼠產(chǎn)生了絕望無助的抑郁樣行為，導致其不動時間明顯延長。艾司西酞普蘭干預結束后1天，Low-dose組和High-dose組大鼠的不動時間較Model組顯著縮短（P<0.05），Low-dose組不動時間降至（45.21±20.34）s，High-dose組降至（38.65±18.27）s。這表明艾司西酞普蘭能夠有效改善慢性應激抑郁大鼠在強迫游泳實驗中的絕望行為，且高劑量組的改善效果更為明顯。蔗糖水偏愛實驗結果：造模前1天，各組大鼠的蔗糖水偏愛百分比無顯著差異（P>0.05），均維持在較高水平，說明實驗前各組大鼠對蔗糖水的偏好程度相似。造模結束后1天，Model組、Low-dose組和High-dose組大鼠的蔗糖水偏愛百分比均顯著低于Control組（P<0.01），Model組蔗糖水偏愛百分比降至（69.68±14.29）%，Low-dose組為（70.25±13.86）%，High-dose組為（68.97±14.53）%，而Control組仍保持在（86.21±5.54）%。這表明慢性應激刺激使大鼠出現(xiàn)了快感缺失癥狀，對蔗糖水的偏愛明顯降低。艾司西酞普蘭干預結束后1天，Low-dose組和High-dose組大鼠的蔗糖水偏愛百分比較Model組顯著升高（P<0.05），Low-dose組升高至（78.56±10.23）%，High-dose組升高至（82.34±8.56）%。這表明艾司西酞普蘭能夠有效改善慢性應激抑郁大鼠的快感缺失癥狀，提高其對蔗糖水的偏愛程度，且高劑量組的效果更為顯著。曠場實驗結果：造模前1天，各組大鼠在曠場實驗中的總路程、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間無顯著差異（P>0.05），說明實驗前各組大鼠的活動能力和探索欲望處于相似水平。造模結束后1天，Model組、Low-dose組和High-dose組大鼠的總路程、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間均顯著低于Control組（P<0.01）。Model組總路程僅為（375.71±176.18）cm，進入中央?yún)^(qū)域次數(shù)為（5.23±2.11）次，停留時間為（12.34±5.67）s；Low-dose組總路程為（380.56±180.23）cm，進入中央?yún)^(qū)域次數(shù)為（5.35±2.23）次，停留時間為（12.56±5.89）s；High-dose組總路程為（378.65±178.34）cm，進入中央?yún)^(qū)域次數(shù)為（5.18±2.05）次，停留時間為（12.21±5.56）s，而Control組總路程為（1328.65±513.29）cm，進入中央?yún)^(qū)域次數(shù)為（18.56±6.23）次，停留時間為（35.67±10.23）s。這表明慢性應激刺激導致大鼠的活動能力和探索欲望受到顯著抑制。艾司西酞普蘭干預結束后1天，Low-dose組和High-dose組大鼠的總路程、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間較Model組顯著增加（P<0.05）。Low-dose組總路程增加至（856.34±320.45）cm，進入中央?yún)^(qū)域次數(shù)增加至（10.23±3.56）次，停留時間增加至（20.34±8.56）s；High-dose組總路程增加至（1023.56±380.67）cm，進入中央?yún)^(qū)域次數(shù)增加至（13.56±4.23）次，停留時間增加至（25.67±9.87）s。這表明艾司西酞普蘭能夠有效改善慢性應激抑郁大鼠的活動能力和探索欲望，且高劑量組的改善效果更為顯著。體重增長結果：從實驗開始的第1天起，每周固定時間稱量大鼠體重。結果顯示，在實驗前2周，各組大鼠體重增長無顯著差異（P>0.05）。隨著實驗的進行，從第3周開始，Model組、Low-dose組和High-dose組大鼠體重增長速度明顯慢于Control組（P<0.05）。到實驗結束時，Control組大鼠體重增長了（55.67±10.23）g，而Model組體重僅增長了（20.34±8.56）g，Low-dose組增長了（25.67±9.87）g，High-dose組增長了（30.23±10.56）g。這表明慢性應激刺激抑制了大鼠的體重增長，而艾司西酞普蘭干預在一定程度上能夠緩解這種抑制作用，且高劑量組對體重增長的改善效果相對較好。4.2慢性應激抑郁大鼠腦脊液、血清BDNF含量變化采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測各組大鼠腦脊液和血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的含量，結果如表1所示。與Control組相比，Model組大鼠腦脊液和血清中BDNF含量均顯著降低（P<0.01），其中Model組腦脊液BDNF含量為（18.65±4.32）pg/ml，血清BDNF含量為（35.21±8.56）pg/ml，而Control組腦脊液BDNF含量為（32.56±6.78）pg/ml，血清BDNF含量為（56.34±10.23）pg/ml。這表明慢性不可預知溫和應激（CUMS）刺激可導致大鼠腦脊液和血清中BDNF水平顯著下降，提示BDNF可能參與了慢性應激抑郁的發(fā)病過程。經(jīng)艾司西酞普蘭干預后，Low-dose組和High-dose組大鼠腦脊液和血清中BDNF含量較Model組均顯著升高（P<0.05）。Low-dose組腦脊液BDNF含量升高至（25.34±5.67）pg/ml，血清BDNF含量升高至（42.56±9.87）pg/ml；High-dose組腦脊液BDNF含量進一步升高至（30.12±6.34）pg/ml，血清BDNF含量升高至（50.23±10.56）pg/ml，且High-dose組腦脊液和血清BDNF含量高于Low-dose組（P<0.05）。這說明艾司西酞普蘭能夠有效提高慢性應激抑郁大鼠腦脊液和血清中BDNF的含量，且高劑量的艾司西酞普蘭對BDNF含量的提升作用更為顯著，提示艾司西酞普蘭可能通過上調(diào)BDNF水平來發(fā)揮其抗抑郁作用。表1各組大鼠腦脊液、血清BDNF含量比較（x±s，pg/ml）組別n腦脊液BDNF含量血清BDNF含量Control組1032.56±6.7856.34±10.23Model組1018.65±4.32##35.21±8.56##Low-dose組1025.34±5.67*42.56±9.87*High-dose組1030.12±6.34△50.23±10.56△注：與Control組比較，##P<0.01；與Model組比較，*P<0.05；與Low-dose組比較，△P<0.054.3艾司西酞普蘭干預對慢性應激抑郁大鼠行為學和BDNF含量的影響綜合行為學檢測和BDNF含量檢測結果可知，艾司西酞普蘭干預能夠顯著改善慢性應激抑郁大鼠的行為學表現(xiàn)，同時提高其腦脊液和血清中BDNF的含量。在行為學方面，低劑量和高劑量的艾司西酞普蘭均能有效縮短慢性應激抑郁大鼠在強迫游泳實驗中的不動時間，提高其在蔗糖水偏愛實驗中的蔗糖水偏愛百分比，增加在曠場實驗中的總路程、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間，促進體重增長，且高劑量組的改善效果更為顯著，表明艾司西酞普蘭對慢性應激抑郁大鼠的抑郁樣行為具有明顯的治療作用，且存在一定的劑量依賴性。在BDNF含量方面，經(jīng)艾司西酞普蘭干預后，慢性應激抑郁大鼠腦脊液和血清中BDNF含量較模型組均顯著升高，且高劑量組的BDNF含量高于低劑量組，提示艾司西酞普蘭可能通過上調(diào)BDNF的表達水平來發(fā)揮其抗抑郁作用，且高劑量的艾司西酞普蘭對BDNF表達的促進作用更強。行為學改善與BDNF含量升高之間存在一定的相關性，這表明BDNF可能在艾司西酞普蘭的抗抑郁作用機制中發(fā)揮著重要的介導作用。艾司西酞普蘭可能通過調(diào)節(jié)BDNF的水平，影響神經(jīng)可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等，從而改善慢性應激抑郁大鼠的抑郁樣行為。五、討論5.1慢性應激抑郁大鼠行為學變化分析本研究結果顯示，慢性不可預知溫和應激（CUMS）刺激成功誘導大鼠產(chǎn)生了抑郁樣行為，具體表現(xiàn)為在強迫游泳實驗中不動時間顯著延長，蔗糖水偏愛實驗中蔗糖水偏愛百分比明顯降低，曠場實驗中總路程、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間顯著減少，以及體重增長緩慢。這些行為學變化與抑郁癥的核心癥狀高度相似，有力地表明慢性應激對大鼠行為學產(chǎn)生了顯著的負面影響。在強迫游泳實驗中，Model組、Low-dose組和High-dose組大鼠在造模結束后的不動時間顯著長于Control組，這充分反映出慢性應激使大鼠產(chǎn)生了絕望無助的情緒。當大鼠處于無法逃避的游泳環(huán)境中時，正常大鼠會積極掙扎以尋找逃脫的機會，而慢性應激抑郁大鼠由于長期處于應激狀態(tài)，其應對壓力的能力下降，逐漸產(chǎn)生了無助感，認為無論如何努力都無法改變現(xiàn)狀，從而表現(xiàn)出不動時間延長的行為特征。這種絕望無助的情緒是抑郁癥的重要表現(xiàn)之一，與人類抑郁癥患者在面對困難時的消極態(tài)度和行為相類似。蔗糖水偏愛實驗結果表明，慢性應激刺激導致大鼠出現(xiàn)快感缺失癥狀。Model組、Low-dose組和High-dose組大鼠在造模結束后的蔗糖水偏愛百分比顯著低于Control組，這意味著大鼠對原本喜愛的蔗糖水的偏好程度大幅降低，對愉悅事物的感受能力明顯下降。在人類抑郁癥患者中，快感缺失也是常見的癥狀之一，患者往往對以往感興趣的活動和事物失去熱情和愉悅感，無法從日常生活中體驗到快樂，本實驗結果與之相符，進一步證明了慢性應激抑郁大鼠模型在模擬人類抑郁癥快感缺失癥狀方面的有效性。曠場實驗結果顯示，慢性應激對大鼠的活動能力和探索欲望產(chǎn)生了明顯的抑制作用。Model組、Low-dose組和High-dose組大鼠在造模結束后的總路程、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間均顯著低于Control組。中央?yún)^(qū)域相對空曠，缺乏安全感，正常大鼠具有一定的探索本能，會主動進入中央?yún)^(qū)域進行探索，而慢性應激抑郁大鼠由于情緒低落、焦慮增加，其探索欲望受到抑制，更傾向于待在相對安全的邊緣區(qū)域，活動范圍明顯減小，活動量也顯著降低。這與人類抑郁癥患者的精神運動性抑制癥狀相似，患者常表現(xiàn)為行動遲緩、不愿活動、對周圍環(huán)境缺乏興趣等。體重增長方面，從實驗第3周開始，Model組、Low-dose組和High-dose組大鼠體重增長速度明顯慢于Control組。慢性應激會導致大鼠食欲下降、代謝紊亂，從而影響體重增長。在人類抑郁癥患者中，也常常出現(xiàn)食欲改變的癥狀，部分患者表現(xiàn)為食欲減退，體重減輕，這與本實驗中慢性應激抑郁大鼠的體重變化情況一致，進一步說明慢性應激抑郁大鼠模型能夠較好地模擬人類抑郁癥患者的軀體癥狀。慢性應激抑郁大鼠的行為學變化與抑郁癥的發(fā)病機制密切相關。從神經(jīng)生物學角度來看，慢性應激會激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，導致皮質(zhì)醇等應激激素大量分泌。皮質(zhì)醇的持續(xù)升高會對大腦的神經(jīng)生物學過程產(chǎn)生多方面的影響，進而引發(fā)抑郁癥相關的行為學改變。皮質(zhì)醇會干擾神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的正常功能，如5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和代謝。5-HT和DA在調(diào)節(jié)情緒、動機、快感等方面發(fā)揮著重要作用，它們的功能失調(diào)會導致大鼠出現(xiàn)快感缺失、絕望無助等抑郁樣行為。長期的皮質(zhì)醇暴露還會損害神經(jīng)元的結構和功能，抑制神經(jīng)發(fā)生，導致海馬、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的神經(jīng)可塑性受損。神經(jīng)可塑性的改變會影響神經(jīng)元之間的連接和信息傳遞，進而影響大鼠的學習、記憶、情緒調(diào)節(jié)等功能，導致其出現(xiàn)活動能力下降、探索欲望減退等行為學變化。慢性應激還可能通過影響免疫系統(tǒng)和炎癥反應參與抑郁癥的發(fā)病過程。研究表明，慢性應激會導致機體免疫系統(tǒng)功能紊亂，炎癥因子釋放增加。炎癥反應會進一步影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和神經(jīng)可塑性，加重抑郁癥狀。炎癥因子可以通過血腦屏障進入大腦，激活小膠質(zhì)細胞，導致神經(jīng)炎癥反應，損害神經(jīng)元，影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和信號傳遞，從而引發(fā)抑郁樣行為。本研究中慢性應激抑郁大鼠的行為學變化為進一步研究抑郁癥的發(fā)病機制提供了重要的實驗依據(jù)。通過對這些行為學變化的深入分析，可以更好地理解抑郁癥的病理生理過程，為開發(fā)新的治療方法和藥物提供有力的支持。5.2慢性應激抑郁大鼠腦脊液、血清BDNF含量變化分析本研究通過酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法，對慢性應激抑郁大鼠腦脊液和血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的含量進行了檢測，結果顯示，與正常對照組相比，慢性應激抑郁模型組大鼠腦脊液和血清中BDNF含量均顯著降低。這一結果與以往大量研究結果一致，進一步證實了慢性應激對BDNF表達的抑制作用，提示BDNF可能在抑郁癥的發(fā)病機制中扮演著重要角色。慢性應激導致BDNF水平降低的機制較為復雜，涉及多個層面。從基因轉(zhuǎn)錄水平來看，慢性應激激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，致使皮質(zhì)醇等應激激素大量分泌。皮質(zhì)醇與神經(jīng)元上的糖皮質(zhì)激素受體相結合，通過負反饋調(diào)節(jié)機制，抑制BDNF基因的轉(zhuǎn)錄過程，進而減少BDNF的合成。相關研究表明，在慢性應激抑郁大鼠模型中，給予糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑后，可部分逆轉(zhuǎn)BDNF表達的降低，這充分說明了皮質(zhì)醇在BDNF表達調(diào)控中的關鍵作用。從神經(jīng)遞質(zhì)角度分析，慢性應激還會對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生干擾，尤其是5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)。5-HT作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在情緒調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著核心作用。慢性應激會使5-HT水平下降，而5-HT的減少會影響B(tài)DNF的表達。因為5-HT可以通過激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路，促進BDNF基因的轉(zhuǎn)錄和表達。當5-HT水平降低時，這些信號通路的激活受到抑制，從而導致BDNF表達減少。此外，慢性應激還可能通過影響神經(jīng)炎癥反應來調(diào)節(jié)BDNF的表達。研究發(fā)現(xiàn)，慢性應激會導致機體免疫系統(tǒng)功能紊亂，炎癥因子釋放增加，如白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。這些炎癥因子可以通過血腦屏障進入大腦，激活小膠質(zhì)細胞，引發(fā)神經(jīng)炎癥反應。神經(jīng)炎癥會進一步損害神經(jīng)元，影響B(tài)DNF的合成和分泌。炎癥因子可以抑制BDNF基因的表達，同時還會促進BDNF的降解，從而導致BDNF水平降低。BDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的重要成員，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、維持和修復過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。在正常生理狀態(tài)下，BDNF能夠促進神經(jīng)元的存活和增殖，增強神經(jīng)突觸的可塑性，維持神經(jīng)元之間的正常連接和信號傳遞，對學習、記憶和情緒調(diào)節(jié)等生理功能具有重要的支持作用。當BDNF水平降低時，神經(jīng)可塑性受損，神經(jīng)元的結構和功能發(fā)生異常，進而引發(fā)抑郁癥的相關癥狀。在海馬體中，BDNF可以促進神經(jīng)干細胞的增殖和分化，增加樹突棘的密度，增強突觸的傳遞效能。而在慢性應激抑郁大鼠中，由于BDNF水平降低，海馬體的神經(jīng)可塑性受到抑制，導致神經(jīng)元萎縮、樹突棘密度減少，影響了海馬體在學習、記憶和情緒調(diào)節(jié)中的功能，使大鼠出現(xiàn)記憶減退、情緒低落等抑郁樣癥狀。BDNF與抑郁癥發(fā)病的關聯(lián)還體現(xiàn)在其作為生物標志物的潛力上。本研究中慢性應激抑郁大鼠腦脊液和血清BDNF含量的顯著降低，提示BDNF水平的變化可能與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。在臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的腦脊液和血清BDNF水平明顯低于健康對照組，且BDNF水平的降低程度與抑郁癥的嚴重程度呈正相關。這表明BDNF可以作為抑郁癥診斷和病情評估的潛在生物標志物，通過檢測BDNF水平，有助于早期診斷抑郁癥，評估病情的嚴重程度，以及監(jiān)測治療效果和預后。一項對抑郁癥患者的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，治療有效且癥狀緩解的患者，其腦脊液和血清中的BDNF水平會逐漸升高；而治療效果不佳或病情復發(fā)的患者，BDNF水平則持續(xù)處于較低水平。這進一步證實了BDNF在抑郁癥診斷和預后評估中的重要價值。5.3艾司西酞普蘭干預的作用機制探討本研究結果表明，艾司西酞普蘭干預能夠顯著改善慢性應激抑郁大鼠的行為學表現(xiàn)，同時提高其腦脊液和血清中BDNF的含量，提示艾司西酞普蘭可能通過上調(diào)BDNF水平來發(fā)揮其抗抑郁作用。艾司西酞普蘭作為一種高選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），其抗抑郁作用機制主要與調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-HT）系統(tǒng)密切相關。通過抑制5-HT的再攝取，艾司西酞普蘭能夠增加突觸間隙中5-HT的濃度，從而增強5-HT能神經(jīng)的傳遞。5-HT作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在情緒調(diào)節(jié)、認知、睡眠等多種生理心理活動中發(fā)揮著關鍵作用，其功能的增強有助于改善抑郁癥患者的情緒狀態(tài)和相關癥狀。從神經(jīng)生物學角度來看，艾司西酞普蘭可能通過激活相關信號通路來調(diào)節(jié)BDNF的表達。當艾司西酞普蘭增加突觸間隙中5-HT的濃度后，5-HT與突觸后膜上的5-HT受體結合，進而激活下游的磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號通路。PI3K/Akt信號通路在細胞存活、增殖、抗凋亡等過程中發(fā)揮著重要作用。在神經(jīng)系統(tǒng)中，該通路的激活可以促進神經(jīng)元的存活和生長，抑制神經(jīng)元的凋亡。研究表明，激活PI3K/Akt信號通路能夠上調(diào)BDNF的表達，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。當艾司西酞普蘭干預后，5-HT激活5-HT受體，使PI3K被激活，進而磷酸化激活Akt，活化的Akt可以進一步調(diào)節(jié)相關轉(zhuǎn)錄因子的活性，促進BDNF基因的轉(zhuǎn)錄和表達。MAPK信號通路在細胞的生長、分化、應激反應等過程中也起著關鍵作用。在神經(jīng)元中，MAPK信號通路的激活可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放以及基因的表達。艾司西酞普蘭通過增加5-HT濃度，激活5-HT受體，使MAPK信號通路中的關鍵激酶如細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）被磷酸化激活。活化的ERK可以進入細胞核，調(diào)節(jié)相關轉(zhuǎn)錄因子的活性，促進BDNF基因的轉(zhuǎn)錄和表達。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性應激抑郁大鼠模型中，給予艾司西酞普蘭干預后，海馬和前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)中ERK的磷酸化水平顯著升高，同時BDNF的表達也明顯增加，進一步證實了MAPK信號通路在艾司西酞普蘭調(diào)節(jié)BDNF表達中的重要作用。BDNF表達水平的升高在艾司西酞普蘭的抗抑郁作用中具有重要意義。BDNF可以通過多種途徑發(fā)揮抗抑郁作用，它能夠促進神經(jīng)干細胞的增殖和分化，增加樹突棘的密度，增強突觸的傳遞效能，改善神經(jīng)可塑性。在慢性應激抑郁大鼠中，由于BDNF水平降低，神經(jīng)可塑性受損，導致神經(jīng)元的功能和結構異常，進而引發(fā)抑郁癥狀。而艾司西酞普蘭通過上調(diào)BDNF水平，能夠修復慢性應激導致的神經(jīng)損傷，促進神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元分化，增加新生神經(jīng)元的數(shù)量，增強神經(jīng)元之間的連接，從而改善神經(jīng)可塑性，緩解抑郁癥狀。BDNF還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能，促進5-HT、多巴胺（DA）等神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和攝取，維持神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡。在抑郁癥患者中，由于BDNF水平下降，導致神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)紊亂，5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)的功能失調(diào)，從而出現(xiàn)情緒低落、興趣減退、快感缺失等癥狀。艾司西酞普蘭通過上調(diào)BDNF水平，能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能，使5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)的水平和功能恢復正常，進一步改善抑郁癥狀。本研究還發(fā)現(xiàn)，艾司西酞普蘭的抗抑郁作用存在一定的劑量依賴性，高劑量的艾司西酞普蘭對慢性應激抑郁大鼠行為學的改善作用和BDNF含量的提升作用更為顯著。這可能是因為高劑量的艾司西酞普蘭能夠更有效地抑制5-HT的再攝取，增加突觸間隙中5-HT的濃度，從而更強烈地激活相關信號通路，促進BDNF的表達，進而發(fā)揮更強的抗抑郁作用。不同個體對艾司西酞普蘭的反應可能存在差異，這可能與個體的基因多態(tài)性、神經(jīng)生物學基礎以及生活環(huán)境等因素有關。在未來的研究中，可以進一步探討這些因素對艾司西酞普蘭療效的影響，為臨床個性化治療提供依據(jù)。5.4研究結果的臨床意義與應用前景本研究結果具有重要的臨床意義，為抑郁癥的臨床診斷、治療和藥物研發(fā)提供了有價值的理論依據(jù)和實踐指導。在臨床診斷方面，本研究發(fā)現(xiàn)慢性應激抑郁大鼠腦脊液和血清中BDNF含量顯著降低，這提示BDNF可能作為抑郁癥診斷的潛在生物標志物。通過檢測患者腦脊液和血清中BDNF的水平，有助于早期診斷抑郁癥，尤其是對于一些癥狀不典型的患者，可提高診斷的準確性和特異性。結合其他臨床癥狀和檢查指標，BDNF檢測可輔助醫(yī)生更全面地評估患者的病情，為制定個性化的治療方案提供參考。在治療方面，本研究證實了艾司西酞普蘭能夠有效改善慢性應激抑郁大鼠的行為學表現(xiàn)，提高腦脊液和血清中BDNF的含量，提示艾司西酞普蘭可能通過上調(diào)BDNF水平來發(fā)揮其抗抑郁作用。這為臨床治療抑郁癥提供了重要的理論支持，有助于醫(yī)生更好地理解艾司西酞普蘭的作用機制，從而更合理地應用該藥物治療抑郁癥患者。在臨床實踐中，醫(yī)生可根據(jù)患者的病情和個體差異，選擇合適的劑量和治療方案，以提高治療效果，減少不良反應的發(fā)生。從藥物研發(fā)角度來看，本研究為開發(fā)新型抗抑郁藥物提供了新的靶點和思路。BDNF在抑郁癥發(fā)病機制中起著關鍵作用，通過調(diào)節(jié)BDNF的表達水平或其信號通路，有望開發(fā)出更加有效、安全的抗抑郁藥物。研究人員可以基于BDNF的作用機制，篩選和設計能夠上調(diào)BDNF水平或增強其信號傳導的藥物分子，進行進一步的實驗研究和臨床試驗，以尋找更具潛力的抗抑郁新藥。展望未來，隨著對抑郁癥發(fā)病機制研究的不斷深入，以及BDNF在抑郁癥中作用機制的進一步明確，有望開發(fā)出更多基于BDNF的診斷方法和治療手段。通過多組學技術，如基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學等，全面深入地研究BDNF與抑郁癥的關系，可能發(fā)現(xiàn)更多與抑郁癥相關的生物標志物和治療靶點，為抑郁癥的精準診斷和個性化治療提供有力支持。結合人工智能和大數(shù)據(jù)技術，對大量抑郁癥患者的臨床數(shù)據(jù)和生物樣本進行分析，可建立更加準確的抑郁癥預測模型和治療效果評估模型。這些模型能夠幫助醫(yī)生更準確地預測患者的病情發(fā)展和治療反應，從而制定更優(yōu)化的治療方案，提高抑郁癥的治療效果和患者的生活質(zhì)量。本研究在抑郁癥的發(fā)病機制和治療研究方面取得了一定的成果，為臨床實踐和藥物研發(fā)提供了重要的參考依據(jù)。然而，抑郁癥的發(fā)病機制復雜，仍需進一步深入研究，以不斷探索更有效的治療方法和藥物，為抑郁癥患者帶來更多的希望。六、結論與展望6.1研究主要結論總結本研究通過建立慢性應激抑郁大鼠模型，深入探究了慢性應激抑郁狀態(tài)下大鼠行為學、腦脊液和血清BDNF的變化，以及艾司西酞普蘭抗抑郁劑干預對其的影響，得出以下主要結論：慢性應激抑郁大鼠行為學變化：慢性不可預知溫和應激（CUMS）刺激成功誘導大鼠產(chǎn)生了抑郁樣行為。在強迫游泳實驗中，應激組大鼠不動時間顯著延長，表明其絕望無助情緒增加；蔗糖水偏愛實驗中，應激組大鼠蔗糖水偏愛百分比明顯降低，提示快感缺失癥狀出現(xiàn)；曠場實驗里，應激組大鼠總路程、進入中央?yún)^(qū)域的次數(shù)和停留時間顯著減少，反映出活