維生素D在兒童呼吸系統(tǒng)常見疾病中的作用及機(jī)制研究進(jìn)展2026維生素D是人體重要的一類脂溶性類固醇激素，在體內(nèi)主要以1，25-二羥基維生素D［1，25（OH）?D3］的活性形式與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合，后運(yùn)輸?shù)叫∧c、骨和腎，與靶器官上的維生素D受體（vitaminDreceptor，VDR）結(jié)合，參與鈣磷代謝調(diào)節(jié)來維持正常的鈣水平和骨骼發(fā)育。近年來，已發(fā)現(xiàn)VDR表達(dá)于多種組織（如前列腺、腦、胰腺、結(jié)腸等）和免疫細(xì)胞，進(jìn)而維生素D在免疫調(diào)控、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化等非骨骼方面的作用也逐漸被認(rèn)識(shí)［1］。1

維生素D的生理特性1.1

維生素D在體內(nèi)的代謝維生素D主要在陽光照射下經(jīng)皮膚合成，也可少量從飲食中攝取，其本身沒有生理活性。維生素D在體內(nèi)的代謝過程主要包括以下兩個(gè)階段：維生素D通過皮膚合成或食物攝入后進(jìn)入血液，首先在肝臟中轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D［25-（OH）D3］，這一過程由肝臟中的25-羥化酶催化。25-（OH）D3是維生素D的主要循環(huán)形式，通常被用作維生素D水平的檢測(cè)指標(biāo)。隨后在腎臟中，25-（OH）D3由1α-羥化酶（CYP27B1）催化進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為1，25（OH）?D3。1，25（OH）?D3是維生素D的生物活性形式，通過與遍布于許多組織細(xì)胞中的VDR結(jié)合而發(fā)揮多種生理學(xué)效應(yīng)。VDR是一種轉(zhuǎn)錄因子，也是介導(dǎo)活性維生素D下游生物學(xué)效應(yīng)的重要信號(hào)分子，能夠調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)它可在免疫細(xì)胞上表達(dá)，調(diào)節(jié)其增殖和分化［1］。1.2

維生素D的作用機(jī)制通過維生素D結(jié)合蛋白的運(yùn)輸，1，25（OH）?D3與靶器官細(xì)胞膜上的VDR結(jié)合，形成異二聚體復(fù)合物，它特異性地結(jié)合DNA上目標(biāo)基因的啟動(dòng)子區(qū)域，從而調(diào)節(jié)這些目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄活性［2］。既往研究表明，樹枝狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞可表達(dá)VDR［1］。因此，維生素D對(duì)人體的先天和適應(yīng)性免疫機(jī)制具有調(diào)節(jié)作用。近年來有大量研究表明維生素D在調(diào)節(jié)免疫功能方面起著重要作用。尤其在兒童時(shí)期，維生素D可參與調(diào)節(jié)先天免疫、適應(yīng)性免疫和炎癥反應(yīng)［2］。在先天免疫方面，維生素D具有抗菌和抗炎活性，尤其是促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生β2-防御素和抗菌肽，增強(qiáng)其細(xì)胞的抗菌活性。當(dāng)急性感染發(fā)生時(shí)，各種病原體激活單核巨噬細(xì)胞上的Toll樣受體，可上調(diào)VDR的表達(dá)，并增加細(xì)胞內(nèi)1，25（OH）?D3的產(chǎn)生［3］。同時(shí)，VDR的激活對(duì)于抗菌肽的轉(zhuǎn)錄和翻譯是至關(guān)重要的，其與感染性疾病的臨床結(jié)局有相關(guān)性。另一方面，在抗炎作用上，維生素D可以調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞，特別是樹突狀細(xì)胞，進(jìn)而啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)［3］。2

維生素D與兒童常見呼吸系統(tǒng)疾病2.1

維生素D與支氣管哮喘維生素D缺乏與支氣管哮喘的關(guān)聯(lián)近年來被廣泛研究。一些研究表明，維生素D水平較低的兒童更容易患哮喘，患有哮喘的兒童維生素D水平明顯低于正常兒童，并且隨著患兒哮喘病情的逐漸加重，其血清維生素D水平也隨之降低［4］。補(bǔ)充維生素D與減少哮喘急性發(fā)作頻率存在相關(guān)性。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，孕婦每日補(bǔ)充維生素D可以減少有哮喘和過敏性疾病家族史的后代嬰兒出現(xiàn)喘息的發(fā)生率［5］。同時(shí)國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)充足的維生素D水平還可改善哮喘兒童的肺功能，降低了患兒出現(xiàn)大小氣道功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)［4］。支氣管哮喘是氣道的慢性炎癥性疾病，其病理機(jī)制主要包括氣道黏膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及氣道上皮的損傷和脫落引起的氣道高反應(yīng)性。維生素D對(duì)該疾病的免疫調(diào)節(jié)作用體現(xiàn)在三個(gè)不同的方面。首先，維生素D對(duì)先天免疫有調(diào)節(jié)作用，通過增強(qiáng)抗菌肽的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞加強(qiáng)其分泌，進(jìn)而清除病原體，提升哮喘患兒氣道抗菌的水平，故可減少感染所致哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［6］。其次，在適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)上，維生素D可抑制Th2細(xì)胞相關(guān)因子的分泌（如IL-4、IL-5和IL-13），從而減少氣道高反應(yīng)性和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，達(dá)到抑制哮喘患兒Th2細(xì)胞功能的作用［7］。除此之外，維生素D還可通過抑制核因子-κB（NF-κB）通路，進(jìn)一步減少炎性介質(zhì)的釋放［8］。也有研究認(rèn)為VDR多態(tài)性與兒童喘息性疾病和哮喘惡化的嚴(yán)重程度之間存在遺傳關(guān)聯(lián)，VDR基因位于12號(hào)染色體q13-23區(qū)域，在全基因組連鎖分析中，這是一個(gè)與哮喘相關(guān)的區(qū)域，研究者通過對(duì)納入的急性哮喘或喘息性疾病兒童進(jìn)行VDR基因分型后發(fā)現(xiàn)VDR基因變異可能在兒童急性喘息發(fā)作或哮喘嚴(yán)重程度中發(fā)揮作用［9］。目前國(guó)內(nèi)外已進(jìn)行多項(xiàng)關(guān)于補(bǔ)充維生素D與兒童支氣管哮喘關(guān)系的研究，得出的結(jié)論有一定差異性。原因可能在于各研究之間存在著界定維生素D的水平和范圍、不同年齡兒童對(duì)于維生素D的需求、對(duì)于結(jié)果的定義以及試驗(yàn)樣本量等方面混雜因素的影響。此外，大多數(shù)研究?jī)H收集了某一時(shí)期有關(guān)患兒哮喘癥狀的信息，這種關(guān)于哮喘癥狀發(fā)生和進(jìn)展的不完整信息也會(huì)導(dǎo)致偏差和研究的異質(zhì)性。有的觀點(diǎn)認(rèn)為兒童維生素D處于高水平對(duì)整個(gè)兒童時(shí)期過敏和哮喘的發(fā)展具有保護(hù)作用；也有研究通過出生隊(duì)列追蹤了母親和兒童維生素D水平，從而對(duì)其是否與整個(gè)兒童時(shí)期的過敏和哮喘癥狀相關(guān)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)學(xué)齡前兒童25-（OH）D3的高水平與其后期患特應(yīng)性濕疹的患病率降低有關(guān)，且可能減少遲發(fā)性喘息的發(fā)生率［5］。有研究報(bào)道對(duì)于高危出生隊(duì)列的兒童進(jìn)行了持續(xù)隨訪，分別于其出生時(shí)、0.5歲、1歲、2歲、3歲、4歲、5歲和10歲時(shí)的血漿維生素D濃度進(jìn)行了測(cè)定和量化，也得到了相似的結(jié)論［10］。國(guó)內(nèi)亦有研究證實(shí)這種觀點(diǎn)［11］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在患有支氣管哮喘和維生素D水平較低的兒童中，與安慰劑相比，補(bǔ)充維生素D3并沒有顯著改善嚴(yán)重哮喘惡化的時(shí)間［12］?？傮w而言，目前缺乏高質(zhì)量的臨床研究佐證其對(duì)于兒童支氣管哮喘的療效，維生素D在哮喘中的免疫調(diào)節(jié)作用尚待進(jìn)一步明確。2.2

維生素D與毛細(xì)支氣管炎毛細(xì)支氣管炎最常見的病原是呼吸道合胞病毒（respiratorysyncytialvirus，RSV），據(jù)研究報(bào)道預(yù)防嚴(yán)重的呼吸道合胞病毒感染的保護(hù)因素包括維生素D［13-15］。RSV感染可以增加氣道上皮細(xì)胞釋放組胺和腫瘤壞死因子?α等炎癥介質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)維生素D可以通過抑制組胺和腫瘤壞死因子?α的產(chǎn)生，顯著降低人肺泡上皮細(xì)胞A549的活化，這也可能是血清維生素D水平較高的患兒減少了患毛細(xì)支氣管炎風(fēng)險(xiǎn)的原因之一［16］。而且有研究發(fā)現(xiàn)維生素D誘導(dǎo)的抗菌肽cAMP表達(dá)阻止了RSV誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并限制了病毒的體外復(fù)制［17］。對(duì)于氣道內(nèi)黏液分泌增加的毛細(xì)支氣管炎患兒，血清維生素D可抑制氣道黏液高分泌從而減輕患兒癥狀，且有研究顯示血清維生素D水平較低時(shí)，產(chǎn)生炎癥的IL-8、中性粒細(xì)胞百分比處于較高狀態(tài)，呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［18］。一項(xiàng)回顧性研究分析了92例因急性毛細(xì)支氣管炎入院的患兒，研究者定義血清維生素D的水平低于20ng/ml為維生素D缺乏，結(jié)果顯示維生素D缺乏與患兒后期入PICU住院風(fēng)險(xiǎn)增加以及延長(zhǎng)住院時(shí)間相關(guān)［19］。此外，一項(xiàng)納入了182例毛細(xì)支氣管炎患兒的研究也得到了相同的結(jié)論［20］。另有一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究結(jié)論也支持上述觀點(diǎn)［21］。維生素D的主要來源是皮膚通過紫外線B照射合成。在陽光照射下，皮膚中的7-脫氫膽固醇被紫外線B轉(zhuǎn)化為維生素D3。這種合成過程通常依賴于日照強(qiáng)度、季節(jié)以及地理位置的影響。而毛細(xì)支氣管炎具有季節(jié)性，有研究表明我國(guó)北方的流行季節(jié)通常是冬季，而我國(guó)南方則是春季或夏季［22］。對(duì)于以冬季或初春為流行高峰的地區(qū)，這段時(shí)間的紫外線照射少，患兒無法產(chǎn)生足夠的維生素D，因此認(rèn)識(shí)到該病的季節(jié)性可能與維生素D缺乏有一定關(guān)聯(lián)。維生素D通過調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞的功能，可有助于清除外來病原的感染，減少氣道炎癥反應(yīng)。有研究報(bào)道病原體侵入機(jī)體時(shí)，呼吸道上皮的單核-巨噬細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體會(huì)立即對(duì)其進(jìn)行識(shí)別，并啟動(dòng)宿主免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)VDR和1α-羥化酶在單核巨噬細(xì)胞中的表達(dá)升高。而1α-羥化酶表達(dá)水平的升高會(huì)不斷催化維生素D轉(zhuǎn)化為活性更高的1，25（OH）?D3，并與VDR結(jié)合形成復(fù)合物，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，最終強(qiáng)化機(jī)體的免疫應(yīng)答［23］。細(xì)胞內(nèi)的JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑是影響機(jī)體免疫應(yīng)答的重要途徑之一，研究發(fā)現(xiàn)維生素D可激活毛細(xì)支氣管炎患兒外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）中的JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)STAT1、STAT2、IRF-9等特異性分子表達(dá)的上調(diào)，加強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，促進(jìn)患兒病情好轉(zhuǎn)［24］。有研究表明維生素D參與誘導(dǎo)提高內(nèi)源性抗微生物蛋白、防御素和殺菌素的活性，這些蛋白可對(duì)抗支氣管上皮細(xì)胞中的細(xì)菌或病毒感染［25］。2.3

維生素D與變應(yīng)性鼻炎（allergicrhinitis，AR）目前相關(guān)研究得出的結(jié)論顯示患AR的兒童血清維生素D水平顯著低于健康兒童，此外，維生素D水平與AR的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。有研究回顧分析了AR患兒及與之年齡相匹配的健康對(duì)照者的血清維生素D水平，發(fā)現(xiàn)AR患兒的血清維生素D水平低于健康兒童［26］。AR亦與IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，是多種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子參與的鼻黏膜炎性疾病，這一疾病與CD4+T輔助細(xì)胞亞群Th2和Th1的數(shù)量和功能失衡密切相關(guān)。研究表明維生素D有助于調(diào)節(jié)Th細(xì)胞的增生和分化，并影響細(xì)胞因子的合成過程［27］。1，25（OH）?D3通過與VDR結(jié)合，可抑制Th2細(xì)胞的過度反應(yīng)，從而減少由Th2細(xì)胞分泌的促炎因子（如IL-4、IL-5和IL-13）的水平，從而減輕鼻腔炎癥反應(yīng)和過敏癥狀［28］。當(dāng)維生素D缺乏時(shí)，機(jī)體內(nèi)IL-4、IL-5等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生增多，導(dǎo)致鼻腔黏膜發(fā)生以Th2增高為主的免疫失衡反應(yīng)。研究顯示維生素D可能對(duì)人體微生物群具有一定的調(diào)節(jié)作用，是腸道菌群的調(diào)節(jié)因子。通過維持鼻腔和腸道微生物的平衡，維生素D可能間接影響人體過敏進(jìn)程的發(fā)生和發(fā)展［29-30］。有研究者對(duì)38例5~12歲花粉過敏患兒開展了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入組的兒童每天補(bǔ)充維生素D1000IU或安慰劑，研究結(jié)果示攝入維生素D可作為花粉季節(jié)AR兒童針對(duì)花粉過敏的補(bǔ)充治療，顯著降低了AR患兒的臨床癥狀和相應(yīng)的過敏癥狀評(píng)分［31］。維生素D水平較高的AR兒童通常表現(xiàn)出較輕的鼻塞、流涕和打噴嚏等臨床表現(xiàn)，這可能也與其對(duì)鼻腔局部炎癥的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。臨床試驗(yàn)顯示在妊娠早期維生素D不足的母親中，若孕晚期維生素D攝入充足仍會(huì)對(duì)其子代3歲和6歲時(shí)患AR時(shí)的病情發(fā)展具有一定的保護(hù)作用［32］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D3缺乏會(huì)影響舌下免疫治療AR兒童的療效，這為療效不佳的舌下含服免疫治療患兒提供了一種新的治療思路［33］。2.4

維生素D與反復(fù)呼吸道感染有研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組兒童相比，反復(fù)呼吸道感染兒童維生素D缺乏癥的患病率明顯升高，定期的維生素D狀態(tài)評(píng)估應(yīng)納入反復(fù)呼吸道感染兒童的管理中［34］。另一項(xiàng)橫斷面研究納入了215例18月齡以上的兒童，分為反復(fù)呼吸道感染和過去1年內(nèi)僅有一次呼吸道感染兩組，結(jié)果顯示反復(fù)患呼吸道感染的兒童中維生素D缺乏的比例更高［35］。國(guó)內(nèi)亦有研究發(fā)現(xiàn)維生素A、D和E的缺乏與反復(fù)呼吸道感染患兒的疾病活動(dòng)性呈正相關(guān)［36］。微量元素和維生素缺乏是引起兒童反復(fù)呼吸道感染常見的原因之一。維生素D會(huì)促進(jìn)鈣劑吸收，而鈣劑可以增強(qiáng)氣管、支氣管的纖毛運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)呼吸道清除功能，同時(shí)也可提高肺部巨噬細(xì)胞的吞噬能力，加強(qiáng)呼吸道防御功能。維生素D缺乏引起的鈣劑吸收不良會(huì)影響機(jī)體免疫狀態(tài)，進(jìn)而引起呼吸道感染。反復(fù)的感染又可引起營(yíng)養(yǎng)吸收障礙而加重營(yíng)養(yǎng)不良，造成惡性循環(huán)。有研究顯示維生素D水平下降通過對(duì)氣道上皮細(xì)胞功能及結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，從而抑制正常細(xì)胞的活化增殖，造成人體免疫功能下降，故降低氣道的抗菌能力，增加了患呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)［37］。有學(xué)者報(bào)道口服維生素D滴劑可改善小兒反復(fù)呼吸道感染，有助于提高患兒免疫功能［38］。此外，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服維生素D補(bǔ)充劑