院內(nèi)制劑備案流程與管理操作指南一、引言醫(yī)療機(jī)構(gòu)院內(nèi)制劑是滿足臨床特殊用藥需求、彌補(bǔ)市場供應(yīng)不足的重要方式。依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》及《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊管理辦法》（試行）等法規(guī)要求，院內(nèi)制劑須通過備案程序方可合法配制，這既是合規(guī)經(jīng)營的前提，也是保障制劑質(zhì)量與患者用藥安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文結(jié)合最新政策與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)梳理備案流程與管理要點(diǎn)，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供實(shí)操指引。二、備案流程詳解（一）備案前準(zhǔn)備：夯實(shí)基礎(chǔ)要件1.技術(shù)資料準(zhǔn)備處方與依據(jù)：制劑處方需明確藥味組成、劑量及配比，來源應(yīng)具備充分依據(jù)（如經(jīng)典名方、臨床經(jīng)驗(yàn)方、科研轉(zhuǎn)化方等），并附處方篩選、安全性評價(jià)等支持性資料。工藝研究資料：詳細(xì)說明制劑工藝（如提取、純化、成型等步驟）、工藝參數(shù)（溫度、時(shí)間、溶媒用量等），并提供工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)（如中試生產(chǎn)記錄、收率穩(wěn)定性等）。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法：制定符合《中國藥典》或行業(yè)規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（含鑒別、檢查、含量測定等項(xiàng)目），并驗(yàn)證檢驗(yàn)方法的專屬性、準(zhǔn)確性、重復(fù)性。穩(wěn)定性研究：在模擬市售包裝、加速（如40℃/75%RH）及長期（如25℃/60%RH）條件下開展穩(wěn)定性考察，記錄性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等變化，確定有效期與儲存條件。說明書與標(biāo)簽樣稿：需標(biāo)注“本制劑僅限本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用”，內(nèi)容涵蓋藥品名稱、成分、功能主治、用法用量、禁忌、注意事項(xiàng)等，格式符合藥品標(biāo)簽管理規(guī)范。藥學(xué)研究綜述：匯總處方、工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性等研究結(jié)論，分析制劑的安全性、有效性與質(zhì)量可控性。2.硬件與管理體系準(zhǔn)備制劑室條件：制劑室需通過《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）符合性檢查（或備案管理要求），具備與制劑品種相適應(yīng)的設(shè)施（如潔凈區(qū)、配制設(shè)備、檢驗(yàn)儀器），并定期維護(hù)校準(zhǔn)。人員資質(zhì)：配制人員需具備藥學(xué)相關(guān)專業(yè)學(xué)歷或職稱，質(zhì)量管理人員需熟悉藥品質(zhì)量管理法規(guī)，關(guān)鍵崗位人員應(yīng)通過專業(yè)培訓(xùn)并持證上崗。質(zhì)量管理文件：建立完善的質(zhì)量管理制度（如物料管理、工藝規(guī)程、批記錄、偏差處理、召回制度等），確保制劑全流程可追溯。（二）備案申請?zhí)峤唬阂?guī)范申報(bào)路徑1.申報(bào)途徑：通過省級藥品監(jiān)督管理部門政務(wù)服務(wù)平臺在線提交備案申請，同時(shí)按要求報(bào)送紙質(zhì)材料（一式兩份，加蓋醫(yī)療機(jī)構(gòu)公章）。2.材料清單：除上述技術(shù)資料外，還需提交《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》副本復(fù)印件、制劑室《藥品生產(chǎn)許可證》（或備案憑證）復(fù)印件、制劑研究負(fù)責(zé)人簡歷及資質(zhì)證明等。3.材料規(guī)范性要求：所有資料需按“申報(bào)資料項(xiàng)目”順序裝訂，頁碼清晰，電子材料與紙質(zhì)材料內(nèi)容一致，涉及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的需附原始記錄摘要或報(bào)告。（三）受理與審核：嚴(yán)格合規(guī)審查1.受理?xiàng)l件：申請材料齊全、符合法定形式的，省級藥監(jiān)局當(dāng)場受理；材料不齊或不符合要求的，5個(gè)工作日內(nèi)一次性告知補(bǔ)正內(nèi)容，補(bǔ)正后符合要求的予以受理。2.審核重點(diǎn)：處方合理性：評估藥味配伍、劑量安全性，是否存在“十八反”“十九畏”等禁忌。工藝可行性：核查工藝參數(shù)是否明確、可重復(fù)，中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)是否支持規(guī)模化配制。質(zhì)量可控性：檢驗(yàn)方法是否科學(xué)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否能有效控制制劑質(zhì)量。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)：考察周期是否足夠，數(shù)據(jù)是否支持有效期與儲存條件的設(shè)定。3.審核時(shí)限：自受理之日起，30個(gè)工作日內(nèi)完成審核（含現(xiàn)場核查時(shí)間，如需）?，F(xiàn)場核查重點(diǎn)檢查制劑室硬件條件、人員操作規(guī)范性、文件執(zhí)行情況等。（四）備案憑證獲?。汉戏ㄅ渲埔罁?jù)審核通過后，省級藥監(jiān)局出具《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑備案憑證》，憑證載明制劑名稱、備案號、配制地址、有效期（通常與制劑室《藥品生產(chǎn)許可證》有效期一致）等信息。醫(yī)療機(jī)構(gòu)需在制劑標(biāo)簽、說明書顯著位置標(biāo)注備案號，并嚴(yán)格按備案內(nèi)容組織生產(chǎn)。三、管理操作要點(diǎn)（一）質(zhì)量管理：筑牢質(zhì)量防線1.質(zhì)量體系運(yùn)行文件管理：定期修訂SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程），確保工藝規(guī)程、檢驗(yàn)方法與備案內(nèi)容一致；建立文件修訂、審核、批準(zhǔn)的閉環(huán)流程。人員培訓(xùn)：開展法規(guī)、專業(yè)技能、質(zhì)量意識培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄需歸檔，關(guān)鍵崗位人員每年至少參加1次外部或內(nèi)部專項(xiàng)培訓(xùn)。設(shè)備管理：配制與檢驗(yàn)設(shè)備需定期校準(zhǔn)（如HPLC、稱量儀器），設(shè)備使用、維護(hù)、校準(zhǔn)記錄實(shí)時(shí)更新，確保設(shè)備狀態(tài)符合GMP要求。物料管理：原輔料需從合法供應(yīng)商采購，索證索票并檢驗(yàn)合格后方可使用；物料儲存需分區(qū)（待驗(yàn)、合格、不合格），定期盤點(diǎn)并處理近效期物料。2.檢驗(yàn)管理檢驗(yàn)?zāi)芰Γ褐苿┦倚杈邆渑c備案品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相匹配的檢驗(yàn)?zāi)芰?，無法自行檢驗(yàn)的項(xiàng)目可委托有資質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。檢驗(yàn)記錄：檢驗(yàn)原始記錄需包含樣品信息、檢驗(yàn)方法、儀器編號、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、檢驗(yàn)人員簽字等，確?？勺匪荩粰z驗(yàn)報(bào)告需經(jīng)審核后發(fā)放。留樣觀察：按品種、批號留樣，留樣量為全檢量的2倍，儲存條件與制劑標(biāo)簽一致，留樣期為有效期后1年，定期觀察并記錄性狀變化。（二）生產(chǎn)管理：規(guī)范過程控制1.生產(chǎn)計(jì)劃：根據(jù)臨床需求制定生產(chǎn)計(jì)劃，避免盲目生產(chǎn)導(dǎo)致浪費(fèi)或過期；計(jì)劃需經(jīng)質(zhì)量管理部門審核，確保與備案工藝、批量一致。2.工藝執(zhí)行：嚴(yán)格按備案工藝規(guī)程配制，關(guān)鍵工藝參數(shù)（如提取時(shí)間、濃縮溫度）需實(shí)時(shí)記錄，偏差（如參數(shù)超出范圍）需啟動(dòng)偏差調(diào)查并記錄處理結(jié)果。3.批記錄管理：每批制劑需建立批記錄，包含物料領(lǐng)用、配制過程、檢驗(yàn)報(bào)告、成品放行等信息，批記錄需保存至有效期后1年。4.環(huán)境控制：潔凈區(qū)需定期監(jiān)測溫濕度、壓差、懸浮粒子數(shù)，監(jiān)測數(shù)據(jù)需記錄并分析，確保環(huán)境符合GMP潔凈度要求（如口服制劑通常為D級潔凈區(qū)）。（三）變更管理：動(dòng)態(tài)合規(guī)調(diào)整1.變更分類與要求備案變更：處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、有效期、儲存條件等重大變更（如藥味增減、工藝路線改變、檢驗(yàn)方法重大調(diào)整），需重新履行備案程序，提交變更研究資料（如變更前后質(zhì)量對比數(shù)據(jù)）。報(bào)告變更：次要變更（如原輔料供應(yīng)商變更、生產(chǎn)批量微調(diào)、標(biāo)簽文字優(yōu)化等），需在變更實(shí)施前30日內(nèi)向省級藥監(jiān)局報(bào)告，并附變更說明及評估資料（如供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告、批量驗(yàn)證數(shù)據(jù)）。2.變更實(shí)施流程提出變更申請：由制劑研發(fā)或生產(chǎn)部門提出，說明變更原因、內(nèi)容及影響。風(fēng)險(xiǎn)評估：質(zhì)量管理部門評估變更對制劑質(zhì)量、安全性、有效性的影響，必要時(shí)開展驗(yàn)證試驗(yàn)。審批與實(shí)施：變更經(jīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理委員會審批后實(shí)施，實(shí)施后需跟蹤評估變更效果。（四）年度報(bào)告：履行主體責(zé)任1.報(bào)告時(shí)間：每年3月31日前，向省級藥監(jiān)局提交上一年度制劑配制情況報(bào)告。2.報(bào)告內(nèi)容：制劑生產(chǎn)情況：品種、產(chǎn)量、臨床使用量、銷售（僅限本機(jī)構(gòu)內(nèi)部）情況。質(zhì)量管理情況：質(zhì)量體系運(yùn)行、檢驗(yàn)情況、偏差與召回處理情況。變更情況：備案或報(bào)告的變更事項(xiàng)及實(shí)施效果。不良反應(yīng)監(jiān)測：收集的不良反應(yīng)報(bào)告、分析及改進(jìn)措施。3.提交要求：報(bào)告需加蓋醫(yī)療機(jī)構(gòu)公章，通過政務(wù)服務(wù)平臺或紙質(zhì)報(bào)送，內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。四、常見問題與應(yīng)對建議（一）資料補(bǔ)正常見問題問題1：處方依據(jù)不充分（如經(jīng)驗(yàn)方無臨床數(shù)據(jù)支持）。應(yīng)對：補(bǔ)充臨床病例總結(jié)（需經(jīng)倫理審查）、專家論證意見，或開展小范圍臨床試驗(yàn)（符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》）。問題2：工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)不足（如僅提供實(shí)驗(yàn)室小試數(shù)據(jù)）。應(yīng)對：開展中試生產(chǎn)（批量通常為擬定生產(chǎn)批量的10%~50%），記錄工藝參數(shù)與收率，驗(yàn)證工藝穩(wěn)定性。問題3：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目不全（如未設(shè)置微生物限度檢查）。應(yīng)對：參考《中國藥典》通則或同類制劑標(biāo)準(zhǔn)，補(bǔ)充必要的安全性檢查項(xiàng)目（如微生物、重金屬、農(nóng)藥殘留等）。（二）備案后監(jiān)管應(yīng)對省級藥監(jiān)局會通過飛行檢查、日常監(jiān)督等方式核查制劑合規(guī)性。如檢查發(fā)現(xiàn)問題（如工藝與備案不符、檢驗(yàn)記錄造假），需立即整改，整改方案需經(jīng)藥監(jiān)局認(rèn)可后實(shí)施；情節(jié)嚴(yán)重的，可能被暫停配制或撤銷備案憑證。應(yīng)對建議：建立自查機(jī)制，定期對照備案內(nèi)容與實(shí)際操作開展內(nèi)部審計(jì)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正偏差。（三）變更管理誤區(qū)誤區(qū)：認(rèn)為“minor變更”無需評估直接實(shí)施。風(fēng)險(xiǎn)：次要變更可能影響質(zhì)量（如供應(yīng)商變更導(dǎo)致原輔料質(zhì)量波動(dòng)）。建議：無論變更類型，均需開展風(fēng)險(xiǎn)評估，必要時(shí)驗(yàn)證（如更換輔料需做相容性試驗(yàn)），確保變更不影響制劑質(zhì)量。五、