醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（多媒體課件）1第八章

主要組織相容性復(fù)合體

(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)

2教學(xué)內(nèi)容概述

MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性

MHC的多態(tài)性

MHC分子與抗原肽的相互作用

MHC的生物學(xué)功能

HLA與臨床醫(yī)學(xué)3概述20世紀(jì)40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。其中第17染色體上的H-2基因是一基因復(fù)合體，它在組織不相容引起的排斥中起主要作用，故稱其為主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)各種哺乳動(dòng)物都擁有，人的MHC統(tǒng)稱為HLA（humanleukocyteantige)。MHC在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。一、MHC的發(fā)現(xiàn)4二、基本概念組織相容性：

是在個(gè)體間進(jìn)行，器官或組織移植時(shí)，供體與受體雙方相互接受的程度。組織相容性抗原：(Histocompatibilityantigen）移植排斥反應(yīng)屬于免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗原誘導(dǎo)的。這種代表個(gè)體特異性的同種抗原稱為組織相容性抗原。（或引起器官移植排斥反應(yīng)的抗原，又稱移植抗原。）5第一節(jié)

MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性是指MHC由多個(gè)位置相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。組成MHC的基因傳統(tǒng)上分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類。MHC-I和MHC-II類基因的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，直接涉及T細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控特異性免疫應(yīng)答。

Ⅲ類基因?yàn)槊庖吖δ芟嚓P(guān)基因，主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答。89

一、

經(jīng)典的MHC-Ⅰ類和Ⅱ類基因1.小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17對(duì)染色體,約1500kb由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類基因編碼補(bǔ)體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說(shuō)為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因910

一、

經(jīng)典的MHC-Ⅰ類和Ⅱ類基因2.人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的。HLA：即人類白細(xì)胞抗原，是人的MHC，位于第6號(hào)染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控。1011

一、

經(jīng)典的MHC-Ⅰ類和Ⅱ類基因2.人的MHC：HLA復(fù)合體HLA基因復(fù)合體位于人6p21.31,全長(zhǎng)約3600kb,包括224個(gè)基因座位；由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成;HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位（經(jīng)典基因）;HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成;HLAⅢ類基因包括編碼補(bǔ)體成分的基因和炎癥相關(guān)基因。1112

I-類基因:HLA-A、B、CII-類基因:HLA-DP、

DQ、DRIII-類基因MHC(HLA復(fù)合體)HLA-I類分子HLA-II類分子1213

二、Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達(dá)產(chǎn)物——HLA分子13

（一）HLA抗原的組織分布Ⅰ類抗原分布：

廣泛分布于體內(nèi)各種有核細(xì)胞表面（成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)）。

Ⅱ類抗原分布：

B細(xì)胞、單核/M

、樹(shù)突狀細(xì)胞、并指狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞（APC）以及血管內(nèi)皮細(xì)胞、精細(xì)胞、活化

T細(xì)胞表面。

1314

14

（二）HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)

14

MHC-IMHC-IIa2a3

a1

b1b2

b2ma1a2

抗原肽結(jié)合單位Ig樣單位跨膜單位

I和II類MHC分子均由一條a和一條b鏈非共價(jià)結(jié)合而成。a鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的b鏈?zhǔn)强扇苄缘腷2m，II類分子的b鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為抗原肽結(jié)合單位、Ig樣單位和跨膜單位。141、HLA-Ⅰ類分子同內(nèi)源性抗原肽結(jié)合同T細(xì)胞表面CD8結(jié)合參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

——有兩條肽鏈，一為α鏈（重鏈），另一為β2微球蛋白，形成異二聚體。152、HLA-Ⅱ類分子——由α鏈和β鏈組成異二聚體。同外源性抗原肽結(jié)合與T細(xì)胞表面CD4分子參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1617

HLA-Ⅰ分子與HLA-Ⅱ分子的比較1718

三、免疫功能相關(guān)基因

（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因：III類基因（二）抗原加工提呈相關(guān)基因（位于II類基因區(qū)）

PSM、TAP、、HLA-DM、HLA-DO、TAP相關(guān)蛋白基因等。（三）非經(jīng)典I類基因：

HLA－E，HLA－F，HLA－G

（四）炎癥相關(guān)基因：

TNF，I-κB,MHCI類相關(guān)基因（MICA/B）,HSP7018第二節(jié)MHC的多態(tài)性19一、HLA多態(tài)性的概念多態(tài)性是指在一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。MHC復(fù)合體是已知的人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性，其原因有二：1、復(fù)等位基因

MHC的每一個(gè)基因座位都存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)基因座位組合是隨機(jī)的，因此MHC基因型可108

，這是MHC多態(tài)性的主要的原因。2、共顯性

每個(gè)細(xì)胞表面表達(dá)父系和母系兩種HLA分子。2021二、連鎖的不平衡性和單體型：由于MHC復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，如果各等位基因隨機(jī)組合構(gòu)成單體型，則某一單體型的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單體型的各基因頻率的乘積。但實(shí)際上，MHC各基因并非完全隨機(jī)地組成單體型。此即連鎖不平衡性，即兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。22三、多態(tài)性的意義

賦予物種極大應(yīng)變能力，抵抗外來(lái)多種病原體;可用于個(gè)體識(shí)別，但不利于尋找同種移植物供者。23第三節(jié)

MHC分子和抗原肽的相互作用2425

一、抗原肽與HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)錨定位:

HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。

錨定殘基:能與HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽特定氨基酸殘基。2526

二、抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn)1.抗原肽與MHC分子的結(jié)合具有一定的特異性：

HLA分子識(shí)別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對(duì)一的關(guān)系，特異性不高。

2.個(gè)體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個(gè)體對(duì)同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異，也即對(duì)疾病的易感性不同。26二、抗原肽與MHC分子相互作用的特點(diǎn)3.包容性：

一類MHC分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段。4.組成共同基序的X氨基酸的可變性一種MHC分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異T細(xì)胞克隆不同MHC分子結(jié)合的抗原肽，可擁有相似的共同基序27第四節(jié)

MHC的生物學(xué)功能28（2）介導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟；（3）疾病易感性個(gè)體的主要決定者；（4）參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，調(diào)控機(jī)體免疫功能。一、提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答（1）提呈抗原供T細(xì)胞識(shí)別，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答；CD4+Th---MHCⅡ類分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL---MHCⅠ類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽；形成MHC–抗原肽-TCR免疫三分子復(fù)合體→啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。MHC限制性：在免疫應(yīng)答的過(guò)程中，只有當(dāng)相互作用細(xì)胞雙方的MHC分子一致時(shí)，免疫應(yīng)答才能發(fā)生。如：T細(xì)胞與APC，T細(xì)胞與靶細(xì)胞等。292.作為調(diào)節(jié)分子，參與固有免疫應(yīng)答

MHC免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控。（1）經(jīng)典Ⅲ基因——補(bǔ)體，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生。（2）非經(jīng)典I類基因——調(diào)控NK細(xì)胞活性。（3）炎癥相關(guān)基因——啟動(dòng)和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。30第五節(jié)

HLA與臨床醫(yī)學(xué)31一、HLA與器官移植

同卵雙生同胞間——HLA單倍型完全匹配；家庭成員間兩條HLA單倍型全相同者移植成功率大于僅1條單倍型相同者間的移植。二、HLA分子表達(dá)異常與臨床疾?。?/p>

1、HLA-Ⅰ類分子表達(dá)異常：腫瘤細(xì)胞低或不表達(dá)HLA-Ⅰ類分子,以逃避免疫殺傷。如60%大腸癌細(xì)胞無(wú)HLA-Ⅰ類分子表達(dá)。

2、HLA-Ⅱ類分子表達(dá)異常：正常胰島細(xì)胞無(wú)HLA-Ⅱ類分子表達(dá)，經(jīng)γ-干擾素或病毒刺激而表達(dá)，遞呈自身抗原，活化自身反應(yīng)性T細(xì)胞，導(dǎo)致Ⅰ型糖尿病。3233

三、HLA與疾病關(guān)聯(lián)：

33四、與法醫(yī)學(xué)的關(guān)