《新生兒科抗菌藥物合理應(yīng)用指南》一、新生兒抗菌藥物應(yīng)用的基本原則（一）診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物根據(jù)患兒的癥狀（如體溫異常、呼吸急促、精神萎靡等）、體征（如黃疸加重、肝脾腫大等）、實(shí)驗(yàn)室檢查（如血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)及分類異常、C反應(yīng)蛋白升高、降鈣素原升高等）以及病原學(xué)檢查結(jié)果，綜合判斷是否為細(xì)菌性感染。在開始抗菌治療前，應(yīng)及時留取相應(yīng)合格標(biāo)本（如血、腦脊液、痰、尿等）進(jìn)行病原學(xué)檢測，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果，指導(dǎo)后續(xù)抗菌藥物的調(diào)整。（二）盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物對于臨床診斷為細(xì)菌性感染的新生兒，在留取標(biāo)本后應(yīng)盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。經(jīng)驗(yàn)性用藥時應(yīng)綜合考慮當(dāng)?shù)夭≡牧餍袪顩r、耐藥特點(diǎn)以及患兒的具體情況（如胎齡、日齡、基礎(chǔ)疾病等）。一旦獲得病原菌及藥敏結(jié)果，應(yīng)根據(jù)其結(jié)果調(diào)整用藥方案，選用敏感且安全的抗菌藥物。如果臨床治療有效，而培養(yǎng)結(jié)果為陰性，需綜合考慮是否為已覆蓋病原菌或標(biāo)本留取不規(guī)范等因素，不宜輕易更換抗菌藥物。（三）按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥抗菌藥物的藥效學(xué)（抗菌譜和抗菌活性）和藥動學(xué)（吸收、分布、代謝、排泄）特點(diǎn)不同，因此各有不同的臨床適應(yīng)證。新生兒的生理特點(diǎn)與成人及年長兒有很大差異，其肝腎功能尚未發(fā)育完全，藥物代謝和排泄能力較弱。例如，新生兒的血漿蛋白結(jié)合率低，使游離型藥物增多，藥物分布容積增大；腎小球?yàn)V過率和腎小管分泌功能較低，導(dǎo)致藥物排泄減慢。因此，在選擇抗菌藥物時，應(yīng)根據(jù)其藥動學(xué)特點(diǎn)調(diào)整劑量和給藥間隔。同時，要注意藥物的不良反應(yīng)，避免使用對新生兒有明顯耳、腎毒性的藥物（如氨基糖苷類、多黏菌素類等）。（四）綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂抗菌治療方案1.品種選擇：根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。如有藥敏結(jié)果支持，應(yīng)首選敏感的窄譜抗菌藥物；如病原菌不明或病情危急，可選用廣譜抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，但應(yīng)盡可能在診斷明確后改用敏感的窄譜抗菌藥物，以減少耐藥菌的產(chǎn)生。2.給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。新生兒的用藥劑量應(yīng)根據(jù)其胎齡、日齡、體重及肝腎功能等情況進(jìn)行個體化調(diào)整。一般來說，早產(chǎn)兒和低出生體重兒的藥物劑量應(yīng)適當(dāng)減少，隨著日齡和體重的增加，可逐漸增加劑量。3.給藥途徑：輕癥感染可接受口服給藥者，應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。重癥感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，以確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口服時應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。4.給藥次數(shù)：為保證藥物在體內(nèi)能發(fā)揮最大藥效，殺滅感染病原菌，應(yīng)根據(jù)藥動學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。時間依賴性抗菌藥物（如β內(nèi)酰胺類）應(yīng)一日多次給藥；濃度依賴性抗菌藥物（如氨基糖苷類、氟喹諾酮類，但氨基糖苷類一般不作為新生兒一線用藥）可一日一次給藥。5.療程：抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后7296小時，但敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、深部真菌病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。二、新生兒常見病原菌及其對抗菌藥物的敏感性（一）早發(fā)型新生兒感染病原菌早發(fā)型感染指出生后72小時內(nèi)發(fā)生的感染，病原菌主要來自母體產(chǎn)道及周圍環(huán)境。常見病原菌有：1.B族鏈球菌：對青霉素類、頭孢菌素類等抗菌藥物大多敏感。青霉素是治療B族鏈球菌感染的首選藥物，若青霉素過敏，可選用頭孢唑林等一代頭孢菌素。2.大腸埃希菌：近年來大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率較高，其主要耐藥機(jī)制是產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶。對于非產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株，可選用頭孢噻肟等第三代頭孢菌素；對于產(chǎn)ESBLs菌株，可選用碳青霉烯類藥物（如亞胺培南/西司他丁、美羅培南等）。（二）晚發(fā)型新生兒感染病原菌晚發(fā)型感染指出生72小時后發(fā)生的感染，病原菌主要來源于醫(yī)院環(huán)境、醫(yī)療器械及醫(yī)護(hù)人員手等。常見病原菌有：1.葡萄球菌屬：包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。對于甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSS），可選用苯唑西林、氯唑西林等耐酶青霉素；對于甲氧西林耐藥的葡萄球菌（MRSA、MRSE），萬古霉素是首選藥物。利奈唑胺也可用于治療MRSA感染，特別是對于萬古霉素治療效果不佳或不能耐受的患者。2.銅綠假單胞菌：該菌具有天然耐藥性，且容易產(chǎn)生獲得性耐藥。常用的抗菌藥物有頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、氨基糖苷類（如阿米卡星，但需謹(jǐn)慎使用）、碳青霉烯類（如美羅培南）等。臨床治療時通常需要聯(lián)合用藥，以提高療效。三、新生兒常見感染性疾病的抗菌藥物治療（一）新生兒敗血癥1.經(jīng)驗(yàn)性治療：早發(fā)型敗血癥病原菌以B族鏈球菌和大腸埃希菌為主，可選用氨芐西林聯(lián)合第三代頭孢菌素（如頭孢噻肟）。晚發(fā)型敗血癥病原菌較為復(fù)雜，可選用萬古霉素聯(lián)合氨基糖苷類（如阿米卡星）或三代頭孢菌素。如果懷疑有厭氧菌感染，可加用甲硝唑。2.目標(biāo)治療：根據(jù)病原菌及藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。如果培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌且為MSS，可將萬古霉素改為苯唑西林或氯唑西林；如果是MRSA，則繼續(xù)使用萬古霉素，必要時可聯(lián)合利奈唑胺。對于大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs菌株，應(yīng)選用碳青霉烯類藥物；非產(chǎn)ESBLs菌株可選用頭孢噻肟等敏感藥物。（二）新生兒化膿性腦膜炎1.經(jīng)驗(yàn)性治療：由于新生兒血腦屏障發(fā)育不完善，易發(fā)生細(xì)菌性腦膜炎。病原菌以B族鏈球菌、大腸埃希菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌等為主?？蛇x用氨芐西林聯(lián)合頭孢曲松或頭孢噻肟。對于疑似革蘭陰性桿菌感染，且病情嚴(yán)重者，可選用美羅培南。2.目標(biāo)治療：當(dāng)病原菌明確后，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。如為B族鏈球菌感染，可選用大劑量青霉素或頭孢曲松；如為大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs菌株，選用碳青霉烯類；如為單核細(xì)胞增多性李斯特菌感染，首選氨芐西林。療程一般不少于3周，且需密切監(jiān)測腦脊液指標(biāo)，直至腦脊液完全正常。（三）新生兒肺炎1.醫(yī)院獲得性肺炎：病原菌常為葡萄球菌屬、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等。經(jīng)驗(yàn)性治療可選用萬古霉素聯(lián)合頭孢他啶或哌拉西林/他唑巴坦。目標(biāo)治療根據(jù)病原菌及藥敏結(jié)果調(diào)整，如為銅綠假單胞菌感染，可選用敏感的三代頭孢菌素（如頭孢他啶）聯(lián)合氨基糖苷類（謹(jǐn)慎使用）或碳青霉烯類；如為葡萄球菌屬，參照敗血癥的治療方案。2.社區(qū)獲得性肺炎：病原菌以B族鏈球菌、大腸埃希菌、沙眼衣原體等為主。可選用氨芐西林聯(lián)合頭孢噻肟。對于沙眼衣原體肺炎，可選用紅霉素。四、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用（一）聯(lián)合用藥的指征1.病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。例如，新生兒出現(xiàn)嚴(yán)重敗血癥，在病原菌未明確前，可聯(lián)合使用抗菌藥物以覆蓋可能的病原菌。2.單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。如新生兒腹部感染，可能同時存在需氧菌和厭氧菌感染，可聯(lián)合使用抗需氧菌藥物（如頭孢菌素類）和抗厭氧菌藥物（如甲硝唑）。3.單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。如葡萄球菌引起的感染性心內(nèi)膜炎，可聯(lián)合使用萬古霉素和利福平。4.需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病。5.由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少。如兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合治療深部真菌病時，前者的劑量可適當(dāng)減少，從而減少其毒性反應(yīng)。（二）聯(lián)合用藥的注意事項(xiàng)1.毒性相同的抗菌藥物不宜合用，以免增加藥物的不良反應(yīng)。如氨基糖苷類藥物與萬古霉素合用，可能增加耳、腎毒性。2.注意藥物之間的相互作用，避免藥物療效降低或不良反應(yīng)增加。例如，氯霉素與青霉素合用，可能會影響青霉素的殺菌作用。3.聯(lián)合用藥一般采用2種藥物聯(lián)合，3種及以上藥物聯(lián)合僅適用于個別情況，如結(jié)核病的治療。五、抗菌藥物在新生兒不同病理狀態(tài)下的應(yīng)用（一）腎功能不全時抗菌藥物的應(yīng)用新生兒腎功能不全時，主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物消除減慢，藥物易在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加。因此，需要根據(jù)患兒的腎功能情況調(diào)整藥物劑量和給藥間隔。1.主要由肝膽系統(tǒng)排泄或經(jīng)腎臟和肝膽系統(tǒng)同時排出的抗菌藥物，如阿奇霉素、頭孢曲松等，在腎功能減退時可維持原治療量或劑量略減。2.藥物主要經(jīng)腎排泄，肝功能無明顯損害時，如β內(nèi)酰胺類中的大多數(shù)品種，可根據(jù)腎功能減退程度調(diào)整劑量。一般來說，對于輕度腎功能不全，可給予正常劑量的2/31；中度腎功能不全，給予正常劑量的1/22/3；重度腎功能不全，給予正常劑量的1/51/2。3.避免使用或慎用有明顯腎毒性的抗菌藥物，如氨基糖苷類、多黏菌素類等。如果必須使用，應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量。（二）肝功能不全時抗菌藥物的應(yīng)用新生兒肝功能不全時，藥物的代謝和解毒功能會受到影響。1.主要由肝臟清除，肝功能減退時清除明顯減少，但并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類（不包括酯化物），可正常應(yīng)用，但需嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。必要時，可減量給藥。2.藥物經(jīng)肝、腎兩途徑清除，肝功能減退時血藥濃度升高，如果同時有腎功能減退時血藥濃度升高更為明顯，但藥物本身的毒性不大。如頭孢哌酮、頭孢曲松等，可按原治療量應(yīng)用，但需根據(jù)患兒的具體情況調(diào)整劑量。3.主要經(jīng)肝臟或有相當(dāng)量經(jīng)肝臟清除或代謝，肝功能減退時清除減少，并可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生，此類藥物在肝功能減退患兒應(yīng)避免使用，如氯霉素、利福平、異煙肼等。六、抗菌藥物的不良反應(yīng)及監(jiān)測（一）常見不良反應(yīng)1.腎毒性：氨基糖苷類、多黏菌素類、萬古霉素等抗菌藥物可引起腎毒性，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、血肌酐和尿素氮升高等。新生兒的腎臟功能尚未發(fā)育完善，更易發(fā)生腎毒性。2.耳毒性：氨基糖苷類、萬古霉素、紅霉素等可導(dǎo)致耳毒性，引起聽力減退、耳鳴、耳聾等。耳毒性的發(fā)生與藥物劑量、用藥時間等因素有關(guān)，且部分耳毒性是不可逆的。3.肝毒性：紅霉素酯化物、利福平、異煙肼等可引起肝毒性，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等。新生兒的肝臟解毒功能較弱，使用這些藥物時需密切監(jiān)測肝功能。4.血液系統(tǒng)毒性：氯霉素可抑制骨髓造血功能，引起貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少等；磺胺類藥物可引起粒細(xì)胞減少、血小板減少及再生障礙性貧血等。5.過敏反應(yīng)：青霉素類、頭孢菌素類等可引起過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、呼吸困難、過敏性休克等