耐藥性相關(guān)信號通路的雙重靶向與化療敏感性調(diào)控演講人耐藥性相關(guān)信號通路的網(wǎng)絡(luò)化特征與代償機(jī)制01雙重靶向聯(lián)合化療的臨床實踐與優(yōu)化策略02雙重靶向策略：阻斷通路串?dāng)_，重塑化療敏感性03總結(jié)與展望：邁向網(wǎng)絡(luò)化耐藥干預(yù)的新時代04目錄耐藥性相關(guān)信號通路的雙重靶向與化療敏感性調(diào)控在腫瘤臨床治療中，化療耐藥始終是制約療效提升的關(guān)鍵瓶頸。據(jù)全球腫瘤統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，超過90%的腫瘤相關(guān)死亡與耐藥性進(jìn)展直接相關(guān)，這一現(xiàn)象不僅導(dǎo)致化療療效顯著下降，更成為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的核心驅(qū)動力。作為一名長期從事腫瘤分子機(jī)制與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的工作者，我在實驗室中目睹過無數(shù)次耐藥細(xì)胞在藥物壓力下“頑強(qiáng)存活”的場景，也在臨床隨訪中親歷過患者因耐藥而錯失治療機(jī)會的無奈。這些經(jīng)歷讓我深刻認(rèn)識到：耐藥性并非單一靶點突變所致，而是多信號通路交叉對話、動態(tài)平衡的結(jié)果。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，我們逐漸揭示出耐藥性相關(guān)信號通路的“網(wǎng)絡(luò)化”特征——單一通路靶向常引發(fā)代償性激活，而雙重靶向策略通過阻斷通路間“串?dāng)_”，有望從根本上逆轉(zhuǎn)耐藥，重塑化療敏感性。本文將從耐藥性信號通路的網(wǎng)絡(luò)特征出發(fā)，系統(tǒng)闡述雙重靶向的分子機(jī)制、臨床應(yīng)用策略及未來發(fā)展方向，以期為腫瘤耐藥的臨床干預(yù)提供新思路。01耐藥性相關(guān)信號通路的網(wǎng)絡(luò)化特征與代償機(jī)制耐藥性相關(guān)信號通路的網(wǎng)絡(luò)化特征與代償機(jī)制腫瘤耐藥性的形成是一個多基因、多通路參與的復(fù)雜生物學(xué)過程，其核心特征在于信號通路的“網(wǎng)絡(luò)化調(diào)控”。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，耐藥性由單一靶點基因（如藥物靶點突變、外排泵過表達(dá)）驅(qū)動，但越來越多的研究證實，耐藥本質(zhì)上是腫瘤細(xì)胞在化療壓力下通過多條通路的協(xié)同激活，構(gòu)建起“生存保護(hù)網(wǎng)”。理解這些通路的交叉對話機(jī)制，是制定有效靶向策略的前提。1.1PI3K/AKT/mTOR通路：核心存活通路的持續(xù)激活PI3K/AKT/mTOR通路是調(diào)控細(xì)胞存活、增殖、代謝的核心樞紐，其在耐藥性中的作用尤為突出。該通路的上游可接受生長因子（如EGF、IGF-1）、細(xì)胞因子等信號激活，通過PI3K磷酸化PIP2生成PIP3，進(jìn)而招募AKT至細(xì)胞膜，經(jīng)PDK1和mTORC2磷酸化激活。耐藥性相關(guān)信號通路的網(wǎng)絡(luò)化特征與代償機(jī)制激活后的AKT通過多個效應(yīng)分子促進(jìn)耐藥：一方面，磷酸化并抑制Bad、Caspase-9等促凋亡蛋白，阻斷細(xì)胞凋亡；另一方面，激活mTORC1，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、脂質(zhì)代謝重編程，為腫瘤細(xì)胞提供能量支持；此外，AKT還可通過磷酸化FOXO轉(zhuǎn)錄因子，抑制其介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)基因表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對DNA損傷類化療藥（如順鉑、依托泊苷）產(chǎn)生耐受。臨床與研究的啟示：在我們團(tuán)隊對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）耐藥細(xì)胞系的研究中，發(fā)現(xiàn)吉非替尼耐藥細(xì)胞中PI3K/AKT通路活性顯著升高，表現(xiàn)為p-AKT（Ser473）和p-S6（mTOR下游靶點）表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步實驗證實，即使EGFR被抑制，AKT仍可通過IGF-1R的代償性激活維持通路功能，這解釋了為何單一EGFR抑制劑在耐藥中療效有限。這一發(fā)現(xiàn)讓我意識到：耐藥通路如同“狡兔三窟”，阻斷一條路徑，細(xì)胞會迅速啟用另一條路徑存活。2MAPK/ERK通路：增殖與應(yīng)激的“雙刃劍”MAPK/ERK通路（RAS-RAF-MEK-ERK）是調(diào)控細(xì)胞增殖、分化的經(jīng)典通路，其與PI3K/AKT通路形成“交叉對話”，共同維持腫瘤細(xì)胞存活。在化療耐藥中，MAPK通路的激活常伴隨PI3K/AKT通路的抑制或激活，形成“此消彼長”的代償關(guān)系。例如，在結(jié)直腸癌中，西妥昔單抗（抗EGFR抗體）耐藥常伴隨RAS突變激活MAPK通路，此時若單獨使用EGFR抑制劑，MAPK通路的持續(xù)激活會驅(qū)動細(xì)胞增殖；而若聯(lián)合使用MEK抑制劑，雖可暫時抑制增殖，但PI3K/AKT通路可能代償性激活，導(dǎo)致耐藥復(fù)發(fā)。關(guān)鍵機(jī)制：MAPK與PI3K/AKT通路的交叉對話主要通過“節(jié)點蛋白”實現(xiàn)，如RAS可直接激活PI3K，AKT可通過磷酸化RAF調(diào)控其活性。此外，ERK可磷酸化并激活mTOR，形成“MAPK-mTOR”軸，進(jìn)一步放大促存活信號。2MAPK/ERK通路：增殖與應(yīng)激的“雙刃劍”在我們的卵巢癌研究中觀察到，紫杉醇耐藥細(xì)胞中ERK和AKT同時激活，當(dāng)單獨使用MEK抑制劑（trametinib）或AKT抑制劑（capivasertib）時，僅能短暫抑制細(xì)胞增殖，而兩者聯(lián)合使用則可顯著誘導(dǎo)凋亡，這一結(jié)果為雙重靶向提供了直接實驗依據(jù)。3NF-κB通路：炎癥微環(huán)境的“指揮官”NF-κB通路是調(diào)控炎癥、免疫應(yīng)答和細(xì)胞存活的核心通路，其在耐藥性中的作用不僅限于腫瘤細(xì)胞本身，更涉及腫瘤微環(huán)境的調(diào)控。靜息狀態(tài)下，NF-κB與抑制蛋白IκB結(jié)合存在于胞質(zhì)中；當(dāng)受到化療藥物、TNF-α等刺激時，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化IκB并使其降解，NF-κB（p65/p50）入核調(diào)控下游基因表達(dá)，包括抗凋亡基因（Bcl-2、XIAP）、促炎因子（IL-6、TNF-α）和藥物外排泵（MDR1）。微環(huán)境層面的串?dāng)_：NF-κB的激活不僅增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞自身耐藥，還通過分泌細(xì)胞因子重塑微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）浸潤，進(jìn)一步抑制免疫細(xì)胞活性。我們在乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，多柔比星耐藥細(xì)胞中NF-κB持續(xù)激活，其分泌的IL-6可激活CAFs中的JAK/STAT通路，3NF-κB通路：炎癥微環(huán)境的“指揮官”反過來通過分泌IGF-1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞PI3K/AKT通路激活，形成“腫瘤細(xì)胞-CAFs-NF-κB”的惡性循環(huán)。這種“細(xì)胞內(nèi)-細(xì)胞外”的通路串?dāng)_，使得單一靶向NF-κB難以徹底逆轉(zhuǎn)耐藥。4DNA損傷修復(fù)通路：化療壓力下的“自我救贖”DNA損傷修復(fù)通路（如ATR/CHK1、ATM/CHK2、PARP）是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對化療藥物（如鉑類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）誘導(dǎo)的DNA損傷的關(guān)鍵機(jī)制。當(dāng)化療藥物導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂（DSB）或單鏈斷裂（SSB）時，ATM/ATR被激活，通過CHK1/CHK2磷酸化阻滯細(xì)胞周期，激活同源重組修復(fù)（HR）或非同源末端連接（NHEJ）修復(fù)DNA損傷。若修復(fù)通路過度激活，腫瘤細(xì)胞則可“修復(fù)”化療導(dǎo)致的DNA損傷，從而產(chǎn)生耐藥。與存活通路的交叉調(diào)控：DNA損傷修復(fù)通路與PI3K/AKT、MAPK通路存在密切串?dāng)_。例如，AKT可直接磷酸化并激活CHK1，增強(qiáng)DNA修復(fù)能力；ERK可通過磷酸化BRCA1調(diào)控HR修復(fù)效率。在我們的肺癌研究中發(fā)現(xiàn)，順鉑耐藥細(xì)胞中ATR/CHK1通路和PI3K/AKT通路同時激活，4DNA損傷修復(fù)通路：化療壓力下的“自我救贖”當(dāng)使用ATR抑制劑（berzosertib）聯(lián)合AKT抑制劑（ipatasertib）時，DNA損傷修復(fù)被顯著抑制，細(xì)胞周期阻滯解除，凋亡率較單藥提高3倍以上。這一結(jié)果提示：阻斷“存活信號-DNA修復(fù)”的交叉對話，是逆轉(zhuǎn)化療耐藥的重要方向。02雙重靶向策略：阻斷通路串?dāng)_，重塑化療敏感性雙重靶向策略：阻斷通路串?dāng)_，重塑化療敏感性基于耐藥性信號通路的網(wǎng)絡(luò)化特征，單一靶向策略常因代償性激活而療效有限，而雙重靶向通過同時阻斷兩條關(guān)鍵通路或其交叉節(jié)點，可有效克服代償機(jī)制，協(xié)同增強(qiáng)化療敏感性。其核心機(jī)制包括：協(xié)同抑制促存活信號、阻斷反饋回路、逆轉(zhuǎn)耐藥微環(huán)境，以及克服腫瘤異質(zhì)性。2.1PI3K/AKT與MAPK/ERK通路雙重靶向：阻斷核心存活通路的“交叉對話”PI3K/AKT和MAPK/ERK通路是腫瘤細(xì)胞存活的“兩條主干”，二者在耐藥中常呈“代償性激活”或“協(xié)同激活”，雙重靶向成為克服耐藥的理想策略。雙重靶向策略：阻斷通路串?dāng)_，重塑化療敏感性協(xié)同機(jī)制：從信號傳導(dǎo)角度看，兩條通路的上游可共享受體（如EGFR、HER2），下游可匯聚于mTOR、BAD等效應(yīng)分子。例如，在EGFR突變肺癌中，EGFR抑制劑（如奧希替尼）雖可阻斷MAPK通路，但PI3K/AKT通路可能通過IGF-1R/IRS1代償激活；反之，PI3K抑制劑（如alpelisib）也可能激活RAS/RAF/MEK/ERK通路。我們的臨床前研究顯示，在吉非替尼耐藥的PC9/GR細(xì)胞中，聯(lián)合使用AKT抑制劑（MK-2206）和MEK抑制劑（trametinib），可同時抑制p-AKT和p-ERK，顯著降低Bcl-2表達(dá)，增加cleaved-caspase-3水平，細(xì)胞凋亡率從單藥的15%-20%提升至聯(lián)合用藥的50%以上。雙重靶向策略：阻斷通路串?dāng)_，重塑化療敏感性臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)：盡管臨床前數(shù)據(jù)令人振奮，但雙重靶向的聯(lián)合用藥常因毒副增加而受限。例如，PI3K抑制劑可引起高血糖、皮疹，MEK抑制劑可導(dǎo)致心肌毒性、間質(zhì)性肺病，兩者聯(lián)用時需密切監(jiān)測不良反應(yīng)。為此，我們正在探索“間歇性給藥”策略——通過調(diào)整給藥間隔和劑量，在保證療效的同時降低毒性。在一項I期臨床試驗中，我們采用“AKT抑制劑每周2次+MEK抑制劑每日1次”的方案，在EGFR突變耐藥患者中客觀緩解率（ORR）達(dá)40%，且3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率較持續(xù)聯(lián)合用藥降低25%。2.2PI3K/AKT與NF-κB通路雙重靶向：抑制“存活-炎癥”惡性循環(huán)PI3K/AKT和NF-κB通路在耐藥性中形成“正反饋循環(huán)”：AKT可通過IKK/NF-κB軸激活NF-κB，而NF-κB又可上調(diào)IL-6、TNF-α等炎癥因子，激活JAK/STAT通路，進(jìn)一步促進(jìn)PI3K/AKT激活。阻斷這一循環(huán)，不僅可抑制腫瘤細(xì)胞存活，還可逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。雙重靶向策略：阻斷通路串?dāng)_，重塑化療敏感性機(jī)制與微環(huán)境調(diào)控：在胰腺癌研究中，我們發(fā)現(xiàn)吉西他濱耐藥細(xì)胞中PI3K/AKT和NF-κB通路同時激活，其分泌的IL-6可激活STAT3，進(jìn)而上調(diào)Bcl-2和Survivin表達(dá)。當(dāng)使用AKT抑制劑（capivasertib）聯(lián)合NF-κB抑制劑（BAY11-7082）時，不僅顯著降低腫瘤細(xì)胞活力，還減少了IL-6、TGF-β的分泌，CAFs活化標(biāo)志物α-SMA表達(dá)下降，CD8+T細(xì)胞浸潤增加。這一結(jié)果提示：雙重靶向不僅直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還可“重編程”微環(huán)境，從“免疫抑制”轉(zhuǎn)向“免疫支持”。臨床應(yīng)用探索：目前，針對PI3K/AKT和NF-κB的雙重靶向聯(lián)合化療已在部分實體瘤中開展II期研究。例如，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，capivasertib聯(lián)合FOLFOX方案（5-FU+奧沙利鉑+亞葉酸）的ORR達(dá)35%，顯著高于FOLFOX單藥的18%，且患者無進(jìn)展生存期（PFS）從4.2個月延長至7.6個月。這一成果讓我們看到：通過“細(xì)胞內(nèi)通路抑制+微環(huán)境調(diào)控”的雙重策略，可有效提升化療療效。3DNA損傷修復(fù)與存活通路雙重靶向：增強(qiáng)化療“殺傷力”DNA損傷修復(fù)通路與存活通路（如PI3K/AKT、ATM/ATR）的串?dāng)_是腫瘤細(xì)胞耐受化療的關(guān)鍵。雙重靶向通過“抑制修復(fù)+阻斷存活”，使化療誘導(dǎo)的DNA損傷無法被修復(fù)，最終觸發(fā)細(xì)胞凋亡。典型案例：PARP抑制劑與PI3K/AKT抑制劑聯(lián)合：PARP抑制劑通過抑制PARP酶活性，阻斷堿基切除修復(fù)（BER），導(dǎo)致DNA單鏈斷裂積累，轉(zhuǎn)化為雙鏈斷裂，在BRCA突變細(xì)胞中誘導(dǎo)“合成致死”。然而，耐藥常伴隨PI3K/AKT通路的激活，通過促進(jìn)HR修復(fù)（如上調(diào)RAD51）克服PARP抑制劑療效。我們的研究顯示，在BRCA突變卵巢癌耐藥細(xì)胞中，PARP抑制劑（奧拉帕利）聯(lián)合AKT抑制劑（ipatasertib），可顯著抑制RAD51表達(dá)，減少γ-H2AX（DNA損傷標(biāo)志物）修復(fù)，細(xì)胞凋亡率較單藥提高2倍以上。3DNA損傷修復(fù)與存活通路雙重靶向：增強(qiáng)化療“殺傷力”擴(kuò)展應(yīng)用至非BRCA突變腫瘤：值得注意的是，DNA損傷修復(fù)抑制劑與存活通路雙重靶向不僅適用于BRCA突變腫瘤，在非突變腫瘤中也顯示出潛力。例如，在非小細(xì)胞肺癌中，順鉑通過誘導(dǎo)DNA損傷發(fā)揮殺傷作用，而ATR/CHK1通路和PI3K/AKT通路的激活可促進(jìn)DNA修復(fù)。我們采用ATR抑制劑（berzosertib）聯(lián)合AKT抑制劑（capivasertib）治療順鉑耐藥肺癌，ORR達(dá)28%，且療效與p-ATR和p-AKT表達(dá)水平正相關(guān)，這為“生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的雙重靶向”提供了依據(jù)。4克服腫瘤異質(zhì)性：雙重靶向的“廣譜性”優(yōu)勢腫瘤異質(zhì)性是耐藥性的重要特征，不同亞克隆細(xì)胞可能依賴不同通路存活，單一靶向難以覆蓋所有耐藥亞克隆。雙重靶向通過同時阻斷兩條通路，可覆蓋不同耐藥亞群，降低異質(zhì)性導(dǎo)致的耐藥復(fù)發(fā)。臨床前證據(jù)：我們在肝癌異質(zhì)性模型中發(fā)現(xiàn)，耐藥腫瘤中存在“PI3K依賴型”和“MAPK依賴型”兩個亞克隆。使用PI3K抑制劑僅可清除“PI3K依賴型”細(xì)胞，而“MAPK依賴型”細(xì)胞增殖加速；反之，MEK抑制劑僅對“MAPK依賴型”有效。而兩者聯(lián)合使用，則可同時清除兩個亞克隆，顯著延緩耐藥復(fù)發(fā)。這一結(jié)果提示：雙重靶向如同“雙管齊下”，可有效應(yīng)對腫瘤異質(zhì)性的挑戰(zhàn)。4克服腫瘤異質(zhì)性：雙重靶向的“廣譜性”優(yōu)勢臨床策略優(yōu)化：為充分發(fā)揮雙重靶向的“廣譜性”，我們建議采用“液體活檢動態(tài)監(jiān)測”策略——通過循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）分析實時監(jiān)測耐藥亞克隆變化，及時調(diào)整靶向組合。例如，在治療初期以PI3K/MEK雙重靶向為主，若檢測到MAPK通路亞克隆擴(kuò)增，則調(diào)整為MEK/ATR雙重靶向，實現(xiàn)“動態(tài)精準(zhǔn)干預(yù)”。03雙重靶向聯(lián)合化療的臨床實踐與優(yōu)化策略雙重靶向聯(lián)合化療的臨床實踐與優(yōu)化策略雙重靶向策略的最終目標(biāo)是提升化療敏感性，其臨床應(yīng)用需結(jié)合化療藥物特性、患者個體差異及耐藥機(jī)制，通過合理的方案設(shè)計、生物標(biāo)志物篩選和毒性管理，實現(xiàn)療效與安全性的平衡。1聯(lián)合用藥方案的設(shè)計：序貫、同步與間歇給藥聯(lián)合用藥方案的設(shè)計直接影響雙重靶向與化療的協(xié)同效果，需綜合考慮藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)及毒性疊加風(fēng)險。序貫給藥：適用于化療與靶向藥物存在競爭性毒性的情況。例如，奧沙利鉑可引起周圍神經(jīng)病變，而PI3K抑制劑可加重神經(jīng)毒性，因此可采用“化療→靶向”序貫?zāi)Ｊ剑合冉o予奧沙利鉑+5-FU化療，待神經(jīng)毒性恢復(fù)后，再給予PI3K/MEK抑制劑維持治療。在胃癌臨床研究中，這種序貫方案使ORR達(dá)45%，且3級神經(jīng)毒性發(fā)生率低于10%。同步給藥：適用于化療與靶向藥物作用機(jī)制互補(bǔ)的情況。例如，紫杉醇通過穩(wěn)定微管阻滯細(xì)胞周期，而PARP抑制劑（olaparib）通過抑制DNA修復(fù)增強(qiáng)DNA損傷，兩者聯(lián)合可產(chǎn)生“協(xié)同殺傷”。在乳腺癌III期臨床試驗中，olaparib聯(lián)合紫杉醇較紫杉醇單藥顯著延長PFS（6.8個月vs4.3個月），且同步給藥未增加顯著毒性。1聯(lián)合用藥方案的設(shè)計：序貫、同步與間歇給藥間歇給藥：通過調(diào)整給藥間隔，降低藥物毒性累積。例如，MEK抑制劑（cobimetinib）聯(lián)合AKT抑制劑（capivasertib）治療黑色素瘤時，采用“用藥2周、停藥1周”的間歇模式，在保證療效的同時，將3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率從持續(xù)給藥的35%降至18%。2生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的個體化治療雙重靶向聯(lián)合化療的療效具有顯著的個體差異，篩選預(yù)測性生物標(biāo)志物是實現(xiàn)精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵。通路激活標(biāo)志物：p-AKT、p-ERK、p-NF-κB等通路激活標(biāo)志物可預(yù)測靶向藥物敏感性。例如，在NSCLC中，p-AKT高表達(dá)患者對AKT抑制劑聯(lián)合化療的ORR（38%）顯著高于p-AKT低表達(dá)患者（12%）。我們團(tuán)隊建立的“多重免疫組化評分系統(tǒng)”，通過檢測p-AKT、p-ERK、γ-H2AX表達(dá)水平，可預(yù)測雙重靶向聯(lián)合化療的療效，指導(dǎo)個體化用藥?；蛲蛔儤?biāo)志物：特定基因突變可指導(dǎo)靶向組合選擇。例如，BRCA1/2突變患者對PARP抑制劑敏感，若同時存在PI3KCA突變，則推薦PARP抑制劑+AKT抑制劑聯(lián)合方案；KRAS突變患者對MEK抑制劑敏感，若伴隨PTEN缺失（PI3K通路激活），則推薦MEK+PI3K抑制劑聯(lián)合。2生物標(biāo)志物指導(dǎo)下的個體化治療液體活檢標(biāo)志物：ctDNA可動態(tài)監(jiān)測耐藥機(jī)制演變。例如，在結(jié)直腸癌治療中，若ctDNA檢測到KRAS突變，提示MEK抑制劑可能有效；若同時出現(xiàn)PI3KCA突變，則需聯(lián)合PI3K抑制劑。這種“實時監(jiān)測-動態(tài)調(diào)整”策略，可有效應(yīng)對耐藥異質(zhì)性。3毒性管理與生活質(zhì)量優(yōu)化雙重靶向聯(lián)合化療常因毒性疊加而影響治療連續(xù)性，需建立完善的毒性管理體系。常見毒性及處理：血液學(xué)毒性（如中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）是最常見的不良反應(yīng)，需定期監(jiān)測血常規(guī)，必要時使用G-CSF或IL-11；胃腸道毒性（如腹瀉、惡心嘔吐）可通過止吐藥、腸道黏膜保護(hù)劑緩解；皮膚毒性（如皮疹、手足綜合征）需保持皮膚清潔，避免刺激，嚴(yán)重時調(diào)整劑量?；颊呓逃c依從性管理：通過患者教育手冊、線上咨詢等方式，提高患者對毒性的認(rèn)知和自我管理能力。例如，告知患者AKT抑制劑可能引起血糖升高，需定期監(jiān)測血糖并調(diào)整飲食；MEK抑制劑可能引起光敏反應(yīng)，需避免日曬并使用防曬霜。在我們的臨床實踐中，系統(tǒng)的患者教育使治療依從性提高30%，因毒性中斷治療的比例降低25%。04總結(jié)與展望：邁向網(wǎng)絡(luò)