兒科系列常見病中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南厭食一、引言兒童厭食是兒科臨床常見的脾胃病證，以長(zhǎng)期食欲不振、進(jìn)食量少為主要特征，嚴(yán)重者可影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)狀況及免疫功能。中醫(yī)藥在治療兒童厭食方面具有悠久歷史和豐富經(jīng)驗(yàn)，其整體調(diào)節(jié)、辨證論治的特點(diǎn)在改善食欲、促進(jìn)消化、調(diào)理體質(zhì)方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。然而，由于兒童生理病理特點(diǎn)的特殊性、厭食病因病機(jī)的復(fù)雜性以及中藥自身的特點(diǎn)，兒科厭食中藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)面臨諸多挑戰(zhàn)。本指南旨在為兒科厭食中藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供科學(xué)、規(guī)范的技術(shù)指導(dǎo)，以提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，獲得客觀、可靠的研究證據(jù)，更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。本指南主要適用于中藥新藥治療兒童厭食的臨床試驗(yàn)，也可為已上市中藥在兒童厭食人群中開展再評(píng)價(jià)研究提供參考。二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則（一）倫理原則兒童作為特殊弱勢(shì)群體，其臨床試驗(yàn)的倫理考量應(yīng)置于首位。必須嚴(yán)格遵守《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理法規(guī)要求，獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。重點(diǎn)關(guān)注：1.知情同意：必須獲得兒童監(jiān)護(hù)人的書面知情同意，并盡可能獲得兒童本人（根據(jù)其理解能力）的口頭或書面同意（assent）。知情同意書內(nèi)容應(yīng)通俗易懂，避免使用專業(yè)術(shù)語，充分告知試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。2.風(fēng)險(xiǎn)最小化：臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)，確保試驗(yàn)干預(yù)的潛在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)試驗(yàn)過程中可能出現(xiàn)的不良事件應(yīng)有預(yù)判和應(yīng)對(duì)措施。3.公平選擇受試者：避免在弱勢(shì)群體中過度招募，確保受試者的選擇基于醫(yī)學(xué)指征而非其他因素。4.隱私保護(hù)：嚴(yán)格保護(hù)受試者的個(gè)人信息和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。（二）隨機(jī)、對(duì)照、盲法原則1.隨機(jī)化：采用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法（如簡(jiǎn)單隨機(jī)、分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)）將受試者分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組，確保組間基線特征均衡可比。2.對(duì)照：根據(jù)研究目的和階段選擇合適的對(duì)照類型。安慰劑對(duì)照是評(píng)價(jià)藥物絕對(duì)有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，但在兒科應(yīng)謹(jǐn)慎使用，需權(quán)衡倫理風(fēng)險(xiǎn)。陽(yáng)性藥對(duì)照應(yīng)選擇公認(rèn)有效的、與試驗(yàn)藥物適應(yīng)癥及中醫(yī)證型相符的藥物。對(duì)于某些輕度厭食或病程較短的患兒，也可考慮設(shè)自然恢復(fù)對(duì)照組，但需有充分的依據(jù)。3.盲法：為減少偏倚，應(yīng)盡可能采用盲法。根據(jù)可行性，可選擇雙盲、單盲或非盲（開放）。雙盲試驗(yàn)中，試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥物（包括安慰劑）在外觀、氣味、口感、劑型、用法用量等方面應(yīng)保持一致。若無法實(shí)現(xiàn)雙盲，需在方案中說明理由，并采取其他措施控制偏倚。（三）體現(xiàn)中醫(yī)藥特色原則1.辨證論治：中藥臨床試驗(yàn)應(yīng)體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)。明確試驗(yàn)藥物的中醫(yī)適應(yīng)證候，并據(jù)此制定嚴(yán)格的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，確保受試者的同質(zhì)性。2.整體觀念：療效評(píng)價(jià)不僅關(guān)注食欲改善，還應(yīng)兼顧兒童整體狀況的改善，如精神狀態(tài)、面色、大便情況、體重增長(zhǎng)等。3.方藥特點(diǎn)：考慮中藥復(fù)方的復(fù)雜性，應(yīng)重視試驗(yàn)用藥的質(zhì)量控制，包括藥材來源、炮制工藝、提取工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，確保試驗(yàn)藥物的均一性和穩(wěn)定性。三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)（一）試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_試驗(yàn)的主要目的和次要目的。主要目的通常是評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物對(duì)兒童厭食（特定中醫(yī)證型）的有效性，如改善食欲、增加進(jìn)食量等。次要目的可包括：改善中醫(yī)證候、促進(jìn)體重增長(zhǎng)、改善消化功能指標(biāo)、安全性評(píng)價(jià)等。（二）試驗(yàn)對(duì)象1.診斷標(biāo)準(zhǔn)：*西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：明確兒童厭食的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，如參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》或相關(guān)共識(shí)、指南中的標(biāo)準(zhǔn)。通常包括食欲不振持續(xù)時(shí)間（如≥2周或≥1個(gè)月）、進(jìn)食量較同齡正常兒童明顯減少、排除其他器質(zhì)性疾病等。*中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)試驗(yàn)藥物的功能主治，制定明確的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。常見的厭食中醫(yī)證型包括：脾失健運(yùn)證、脾胃氣虛證、脾胃陰虛證等。應(yīng)詳細(xì)描述各證型的主癥、次癥、舌象、脈象（或指紋）。2.納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡范圍（如3-14歲）；簽署知情同意書等。3.排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾??；由其他明確病因（如消化系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、精神心理疾病、藥物副作用等）引起的厭食；對(duì)試驗(yàn)藥物或其成分過敏者；近1個(gè)月內(nèi)使用過可能影響本試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)的藥物；正在參加其他臨床試驗(yàn)者等。4.脫落標(biāo)準(zhǔn)與處理：制定明確的脫落標(biāo)準(zhǔn)，如嚴(yán)重不良事件、依從性差、失訪、受試者或其監(jiān)護(hù)人要求退出等。對(duì)脫落病例應(yīng)詳細(xì)記錄原因，并盡可能完成退出時(shí)的評(píng)價(jià)。5.樣本量估算：根據(jù)主要療效指標(biāo)、預(yù)期療效、α值、β值、脫落率等因素，采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法估算所需樣本量。兒科臨床試驗(yàn)樣本量的估算應(yīng)更加謹(jǐn)慎，確保結(jié)果的可靠性。（三）試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型與方法1.設(shè)計(jì)類型：根據(jù)研究階段（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）選擇合適的設(shè)計(jì)類型。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)通常采用前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、盲法設(shè)計(jì)。2.對(duì)照選擇：*安慰劑對(duì)照：適用于病情相對(duì)穩(wěn)定、有自然緩解可能但不立即危及健康的厭食患兒。需向監(jiān)護(hù)人充分說明安慰劑的性質(zhì)和潛在風(fēng)險(xiǎn)。*陽(yáng)性藥對(duì)照：選擇已上市的、公認(rèn)有效的治療兒童厭食的中藥或西藥作為陽(yáng)性對(duì)照藥。所選藥物應(yīng)在功能主治、辨證分型、用法用量等方面具有可比性。3.試驗(yàn)組與對(duì)照組設(shè)置：根據(jù)對(duì)照類型設(shè)置相應(yīng)的組別。如采用安慰劑對(duì)照，可設(shè)試驗(yàn)藥高劑量組、試驗(yàn)藥低劑量組（如進(jìn)行劑量探索）、安慰劑對(duì)照組；如采用陽(yáng)性藥對(duì)照，可設(shè)試驗(yàn)藥組、陽(yáng)性藥對(duì)照組。4.劑量與療程：根據(jù)前期研究結(jié)果（如藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、臨床經(jīng)驗(yàn)）確定試驗(yàn)藥物的用法用量和療程。療程應(yīng)根據(jù)兒童厭食的病程特點(diǎn)和預(yù)期療效來設(shè)定，一般不宜過短，以能充分體現(xiàn)藥物療效為原則，通?？蔀?周、6周或8周。（四）試驗(yàn)用藥物1.藥物制備與質(zhì)量控制：試驗(yàn)用藥物應(yīng)在符合GMP條件的車間制備，制定并嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保藥物質(zhì)量穩(wěn)定、均一。提供藥物檢驗(yàn)報(bào)告。2.藥物管理：建立完善的藥物接收、儲(chǔ)存、分發(fā)、回收、銷毀制度和記錄，確保藥物在有效期內(nèi)使用，符合規(guī)定的儲(chǔ)存條件。3.用法用量與用藥依從性：詳細(xì)規(guī)定試驗(yàn)藥物的用法（如口服）、用量、每日次數(shù)、療程，并指導(dǎo)受試者正確服用。采用日記卡、藥片計(jì)數(shù)等方法評(píng)估受試者的用藥依從性。（五）臨床試驗(yàn)的實(shí)施與質(zhì)量控制1.倫理審查：試驗(yàn)方案、知情同意書等需經(jīng)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施，并獲得書面批件。試驗(yàn)過程中如有方案修改，需再次報(bào)請(qǐng)倫理委員會(huì)審批。2.研究者培訓(xùn)：對(duì)所有參與試驗(yàn)的研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，使其熟悉試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）、GCP要求、藥物特性、不良事件的識(shí)別與報(bào)告等。3.受試者招募與知情同意：通過合法合規(guī)的途徑招募受試者，嚴(yán)格按照知情同意書的內(nèi)容向受試者監(jiān)護(hù)人（及符合條件的受試者本人）進(jìn)行充分告知，確保其理解并自愿簽署知情同意書。4.盲法實(shí)施與緊急揭盲：雙盲試驗(yàn)中，應(yīng)制定嚴(yán)格的盲法操作SOP，包括藥物編盲、破盲信封的制備與保管。明確緊急揭盲的條件和程序，并有詳細(xì)記錄。5.數(shù)據(jù)記錄與管理：使用病例報(bào)告表（CRF）或電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）準(zhǔn)確、完整、及時(shí)地記錄試驗(yàn)數(shù)據(jù)。建立數(shù)據(jù)核查機(jī)制，確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。四、療效與安全性評(píng)價(jià)（一）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)1.主要療效指標(biāo)：應(yīng)選擇客觀、敏感、特異、易于量化的指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)。如：*進(jìn)食量改善程度（如每日進(jìn)食量較基線的變化值或變化率）。*食欲評(píng)分量表評(píng)分（如采用經(jīng)過驗(yàn)證的兒童食欲評(píng)分量表，計(jì)算總分較基線的變化值或變化率）。*中醫(yī)證候療效（如中醫(yī)證候積分改善率，痊愈、顯效、有效、無效的判定）。2.次要療效指標(biāo)：*體重、身高（或身長(zhǎng)）增長(zhǎng)情況。*單個(gè)中醫(yī)癥狀（如食欲不振、面色少華、神疲乏力、腹脹、大便不調(diào)等）的改善程度。*消化功能相關(guān)指標(biāo)（如胃動(dòng)素、胃泌素水平等，根據(jù)研究目的選擇）。*生活質(zhì)量評(píng)分（可采用適合兒童的生活質(zhì)量量表）。（二）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.主要指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：針對(duì)主要療效指標(biāo)制定明確的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。如中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：*痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。*顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，<95%。*有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，<70%。*無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。（注：計(jì)算公式（尼莫地平法）：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%）2.綜合療效評(píng)價(jià)：可結(jié)合主要和次要指標(biāo)進(jìn)行綜合療效評(píng)價(jià)。（三）安全性評(píng)價(jià)1.不良事件（AE）的收集與記錄：在整個(gè)試驗(yàn)過程中，密切觀察并詳細(xì)記錄所有不良事件，包括其發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)、程度、持續(xù)時(shí)間、處理措施、轉(zhuǎn)歸及與試驗(yàn)藥物的關(guān)系判斷。2.實(shí)驗(yàn)室檢查：試驗(yàn)前后應(yīng)進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，如血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)+潛血、肝功能（ALT,AST,TBIL等）、腎功能（BUN,Cr等）、心電圖等。根據(jù)試驗(yàn)藥物特性和安全性擔(dān)憂，可增加其他檢查項(xiàng)目。3.嚴(yán)重不良事件（SAE）的處理與報(bào)告：制定SAE的應(yīng)急處理預(yù)案。發(fā)生SAE時(shí)，研究者應(yīng)立即進(jìn)行醫(yī)療處理，并按規(guī)定時(shí)限向申辦者、倫理委員會(huì)、藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。4.安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)不良事件的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、與藥物的關(guān)聯(lián)性，綜合評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的安全性。五、統(tǒng)計(jì)分析1.統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃：在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)鎖定前，制定詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，包括數(shù)據(jù)集定義（如全分析集FAS、符合方案集PPS、安全集SS）、基線資料描述、組間比較方法、主要和次要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析方法、安全性指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述方法、不良事件的編碼（如采用MedDRA）、樣本量再估計(jì)（如適用）、缺失數(shù)據(jù)的處理方法、亞組分析（如適用）等。2.統(tǒng)計(jì)分析方法：根據(jù)數(shù)據(jù)類型（計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料、等級(jí)資料）和研究設(shè)計(jì)選擇合適的統(tǒng)計(jì)分析方法。如t檢驗(yàn)、方差分析、卡方檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析、Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)等。對(duì)于主要療效指標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行意向性治療（ITT）分析。3.統(tǒng)計(jì)軟件：使用公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件（如SAS、SPSS等）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。六、試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)撰寫完整的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。報(bào)告應(yīng)全面、客觀、準(zhǔn)確地反映臨床試驗(yàn)的全過程和結(jié)果，包括試驗(yàn)?zāi)康摹⒎椒ā⒔Y(jié)果、結(jié)論、安全性數(shù)據(jù)等。重點(diǎn)闡述中藥的有效性和安全性，并結(jié)合中醫(yī)藥理論進(jìn)行討論。七、討論兒童厭食的中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程