聯(lián)合疫苗的聯(lián)合接種策略與國(guó)際經(jīng)驗(yàn)演講人CONTENTS聯(lián)合疫苗的聯(lián)合接種策略與國(guó)際經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合疫苗的科學(xué)基礎(chǔ)與聯(lián)合接種策略的必要性聯(lián)合接種策略的核心要素與實(shí)施路徑國(guó)際聯(lián)合疫苗接種策略的經(jīng)驗(yàn)借鑒我國(guó)聯(lián)合疫苗接種策略的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)總結(jié)與展望目錄01聯(lián)合疫苗的聯(lián)合接種策略與國(guó)際經(jīng)驗(yàn)聯(lián)合疫苗的聯(lián)合接種策略與國(guó)際經(jīng)驗(yàn)作為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一線實(shí)踐者，我深刻體會(huì)到疫苗是人類對(duì)抗傳染病最有力的武器之一。而聯(lián)合疫苗的出現(xiàn)，更是將這一武器的效能發(fā)揮到了新的高度——它不僅減少了接種次數(shù)、降低接種成本，更通過提高依從性為全球疾病防控帶來了革命性的突破。然而，聯(lián)合疫苗的價(jià)值并非天然實(shí)現(xiàn)，其背后需要科學(xué)的聯(lián)合接種策略作為支撐，更需要國(guó)際經(jīng)驗(yàn)的借鑒與本土化創(chuàng)新。本文將從聯(lián)合疫苗的科學(xué)基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)梳理聯(lián)合接種策略的核心要素，深入剖析國(guó)際實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并探討未來發(fā)展的方向，以期為行業(yè)同仁提供有價(jià)值的參考。02聯(lián)合疫苗的科學(xué)基礎(chǔ)與聯(lián)合接種策略的必要性聯(lián)合疫苗的定義與發(fā)展歷程聯(lián)合疫苗是指將兩種或以上抗原組合在一起，通過單一劑型實(shí)現(xiàn)對(duì)多種疾病的免疫保護(hù)。從歷史上看，聯(lián)合疫苗的發(fā)展經(jīng)歷了從“簡(jiǎn)單混合”到“科學(xué)配伍”的跨越：20世紀(jì)初，巴斯德曾嘗試將炭疽桿菌和狂犬病疫苗混合使用，但現(xiàn)代意義上的聯(lián)合疫苗始于20世紀(jì)50年代的白喉-破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗（DT）；隨后，百白破疫苗（DTP）的出現(xiàn)標(biāo)志著聯(lián)合疫苗進(jìn)入多成分時(shí)代；21世紀(jì)以來，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，五聯(lián)苗（如DTaP-IPV-Hib）、六聯(lián)苗（如DTaP-IPV-Hib-HB）以及多價(jià)疫苗（如13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗PCV13、九價(jià)HPV疫苗）相繼問世，聯(lián)合疫苗的成分復(fù)雜度和保護(hù)范圍持續(xù)提升。聯(lián)合接種策略的科學(xué)依據(jù)聯(lián)合接種策略的制定并非簡(jiǎn)單的“疫苗疊加”，而是基于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)驗(yàn)證，核心需滿足三大原則：1.免疫原性非劣效性：聯(lián)合疫苗中各抗原的免疫應(yīng)答不應(yīng)低于單獨(dú)接種。例如，五聯(lián)苗中的DTaP（無(wú)細(xì)胞百白破）成分，其白喉、破傷風(fēng)、百日咳的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率需達(dá)到與單苗接種相當(dāng)?shù)乃剑ㄍǔＲ罂贵w幾何平均滴度GMT≥0.1IU/mL）。這一結(jié)論需通過III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，如全球多中心研究顯示，嬰幼兒接種DTaP-IPV-Hib后，針對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒I、II、III型的血清保護(hù)率均超過95%，與IPV單苗無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合接種策略的科學(xué)依據(jù)2.安全性可控性：聯(lián)合疫苗可能增加不良反應(yīng)發(fā)生率（如發(fā)熱、局部紅腫），但需確保嚴(yán)重不良反應(yīng)（如過敏性休克、腦?。╋L(fēng)險(xiǎn)不升高。例如，麻疹-腮腺炎-風(fēng)疹聯(lián)合疫苗（MMR）的接種數(shù)據(jù)顯示，其不良反應(yīng)發(fā)生率與單苗接種相當(dāng)，且嚴(yán)重不良事件報(bào)告率低于1/100萬(wàn)劑次。此外，需關(guān)注抗原間的相互作用，如某些多糖蛋白結(jié)合疫苗（如Hib疫苗）與活疫苗同時(shí)接種時(shí)，可能因免疫干擾影響效果，需通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證接種間隔。3.流行病學(xué)匹配性：聯(lián)合疫苗需針對(duì)目標(biāo)人群的高發(fā)疾病。例如，在發(fā)展中國(guó)家，5歲以下兒童肺炎和腹瀉是主要死因，因此PCV13和輪狀病毒疫苗（RV）的聯(lián)合接種成為優(yōu)先策略；而在發(fā)達(dá)國(guó)家，HPV疫苗和帶狀皰疹疫苗的聯(lián)合接種則更側(cè)重成人腫瘤和老年疾病的預(yù)防。聯(lián)合接種策略的公共衛(wèi)生價(jià)值從公共衛(wèi)生視角看，聯(lián)合接種策略的價(jià)值體現(xiàn)在三個(gè)維度：一是提高接種覆蓋率，減少家長(zhǎng)因多次帶嬰幼兒接種產(chǎn)生的“接種疲勞”，例如，使用五聯(lián)苗可將嬰幼兒期接種劑次從12劑次減少至4劑次，覆蓋率提升15%-20%；二是降低疾病負(fù)擔(dān)，以全球?yàn)槔?000年引入PCV7后，美國(guó)5歲以下兒童侵襲性肺炎球菌性疾病發(fā)病率下降了76%；三是節(jié)約醫(yī)療資源，世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，每投入1美元用于聯(lián)合疫苗接種，可節(jié)省4-6美元的后續(xù)治療費(fèi)用。03聯(lián)合接種策略的核心要素與實(shí)施路徑聯(lián)合疫苗的組分選擇與配伍原則聯(lián)合疫苗的組分選擇需基于疾病流行特征、免疫學(xué)機(jī)制和疫苗學(xué)技術(shù)，具體遵循以下原則：1.疾病優(yōu)先級(jí)：優(yōu)先納入對(duì)目標(biāo)人群威脅大、無(wú)有效治療手段的疾病。例如，在嬰幼兒免疫規(guī)劃中，百日咳、白喉、破傷風(fēng)、脊髓灰質(zhì)炎、b型流感嗜血桿菌（Hib）和乙型肝炎（HB）被列為“核心疾病”，因此五聯(lián)苗和六聯(lián)苗通常包含這些組分。2.抗原相容性：避免抗原間相互干擾。例如，活疫苗（如麻疹、水痘疫苗）與滅活疫苗（如IPV、DTaP）通?？赏瑫r(shí)接種，但兩種活疫苗（如MMR和水痘疫苗）需間隔至少4周，以避免病毒復(fù)制競(jìng)爭(zhēng)影響免疫效果。此外，某些多糖抗原（如肺炎球菌多糖疫苗PPV23）與蛋白結(jié)合抗原（如PCV13）需序貫接種，以增強(qiáng)免疫應(yīng)答（“載體效應(yīng)”）。聯(lián)合疫苗的組分選擇與配伍原則3.技術(shù)可行性：考慮疫苗的劑型、穩(wěn)定性和生產(chǎn)工藝。例如，mRNA疫苗（如新冠疫苗）與滅活疫苗的聯(lián)合接種尚缺乏足夠數(shù)據(jù)，需通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證；而鋁佐劑作為常用的免疫佐劑，其配伍需避免過量鋁離子引發(fā)局部反應(yīng)。聯(lián)合接種的免疫程序設(shè)計(jì)免疫程序是聯(lián)合接種策略的核心，包括起始月齡、劑次間隔和加強(qiáng)免疫時(shí)間，需結(jié)合嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點(diǎn)制定：1.起始月齡：針對(duì)不同疾病，首劑接種時(shí)間需考慮母?jìng)骺贵w干擾和疾病暴露風(fēng)險(xiǎn)。例如，HB疫苗出生后24小時(shí)內(nèi)首劑接種，可利用母?jìng)骺贵w消失前的窗口期；而輪狀病毒疫苗首劑接種時(shí)間為6-12周齡，過早接種可能因母?jìng)骺贵w中和疫苗病毒導(dǎo)致無(wú)效。2.劑次間隔：滅活疫苗之間間隔≥28天，減毒活疫苗之間間隔≥4周。例如，DTaP-IPV-Hib基礎(chǔ)免疫為3劑次，分別于2、4、6月齡接種，間隔≥28天可確保免疫記憶形成；而PCV13在基礎(chǔ)免疫后12-15月齡需加強(qiáng)1劑，以提升抗體持久性。聯(lián)合接種的免疫程序設(shè)計(jì)3.加強(qiáng)免疫策略：對(duì)于免疫原性較弱的抗原（如百日咳桿菌），需通過加強(qiáng)免疫維持保護(hù)水平。例如，DTaP在18-24月齡和4-6歲各加強(qiáng)1劑，可預(yù)防青少年和成人百日咳；而HPV疫苗在完成2劑次基礎(chǔ)免疫后（9-14歲），無(wú)需加強(qiáng)，但15歲及以上需接種3劑次以確保充分保護(hù)。特殊人群的聯(lián)合接種策略特殊人群（如早產(chǎn)兒、免疫缺陷者、孕婦）的聯(lián)合接種需個(gè)體化評(píng)估，遵循“風(fēng)險(xiǎn)-獲益”平衡原則：1.早產(chǎn)兒：胎齡<28周或出生體重<1500g的早產(chǎn)兒，接種乙肝疫苗后應(yīng)檢測(cè)抗體水平，若未達(dá)標(biāo)需補(bǔ)種；而DTaP疫苗因其全細(xì)胞成分可能引發(fā)嚴(yán)重反應(yīng)，建議使用無(wú)細(xì)胞百白破（aDP）疫苗。2.免疫缺陷者：嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）患者禁用減毒活疫苗（如MMR、水痘疫苗），但滅活疫苗（如IPV、HB）可安全接種；HIV感染者需根據(jù)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)決定是否接種活疫苗，如CD4+百分比≥15%可接種MMR。3.孕婦：孕婦接種需避免活疫苗，推薦接種滅活疫苗（如流感疫苗、Tdap疫苗）。例如，妊娠27-36周接種Tdap疫苗，可通過母?jìng)骺贵w保護(hù)新生兒免受百日咳感染，美國(guó)數(shù)據(jù)顯示該策略使新生兒百日咳發(fā)病率下降了80%。聯(lián)合接種的安全性監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)溝通聯(lián)合接種的安全性是策略落地的關(guān)鍵，需建立“監(jiān)測(cè)-評(píng)估-溝通”的閉環(huán)體系：1.監(jiān)測(cè)系統(tǒng)：建立被動(dòng)監(jiān)測(cè)（如中國(guó)的AEFI信息管理系統(tǒng)）和主動(dòng)監(jiān)測(cè)（如美國(guó)的VaccineSafetyDatalink）相結(jié)合的體系，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)發(fā)熱、驚厥等常見反應(yīng)和過敏反應(yīng)、血小板減少等嚴(yán)重反應(yīng)。例如，2021年中國(guó)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，百白破聯(lián)合疫苗的AEFI報(bào)告發(fā)生率為35.2/100萬(wàn)劑次，其中96.3%為輕微反應(yīng)。2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)于監(jiān)測(cè)到的不良反應(yīng)，需通過因果關(guān)聯(lián)評(píng)估確定是否與疫苗相關(guān)。例如，使用WHO的“分類評(píng)估表”，將不良反應(yīng)分為“相關(guān)”“可能相關(guān)”“無(wú)關(guān)”等等級(jí)，為策略調(diào)整提供依據(jù)。聯(lián)合接種的安全性監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)溝通3.風(fēng)險(xiǎn)溝通：通過醫(yī)生告知、科普手冊(cè)、新媒體等方式，向公眾傳遞聯(lián)合疫苗的安全性信息，消除“疫苗overload”等誤解。例如，在基層接種點(diǎn)，我們?cè)ㄟ^“五聯(lián)苗接種流程可視化”視頻，向家長(zhǎng)解釋“為何減少針次不影響效果”，使猶豫接種率下降12%。04國(guó)際聯(lián)合疫苗接種策略的經(jīng)驗(yàn)借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的循證決策與系統(tǒng)推進(jìn)發(fā)達(dá)國(guó)家憑借完善的免疫規(guī)劃體系和科研能力，在聯(lián)合疫苗接種策略上形成了成熟的模式：發(fā)達(dá)國(guó)家的循證決策與系統(tǒng)推進(jìn)美國(guó)：基于ACIP的循證推薦機(jī)制美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）的免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)（ACIP）是聯(lián)合疫苗策略的核心決策機(jī)構(gòu)，其推薦流程嚴(yán)格遵循“證據(jù)分級(jí)”：首先通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析疫苗的有效性、安全性、成本效益，然后結(jié)合疾病流行數(shù)據(jù)、倫理因素和公眾意見形成推薦。例如，2010年ACIP推薦13-18歲青少年接種Tdap加強(qiáng)針，是基于研究顯示青少年百日咳發(fā)病率上升（2004年達(dá)11.1/10萬(wàn)），且青少年作為傳染源可導(dǎo)致嬰兒感染；2018年推薦PCV13與PPV23序貫接種，則是針對(duì)老年人肺炎球菌性疾病負(fù)擔(dān)（65歲以上人群發(fā)病率達(dá)83.8/10萬(wàn)）和成本效益（每質(zhì)量調(diào)整生命年QALY節(jié)省5萬(wàn)美元）的綜合考量。發(fā)達(dá)國(guó)家的循證決策與系統(tǒng)推進(jìn)歐盟：EMA的集中審評(píng)與國(guó)家自主實(shí)施歐洲藥品管理局（EMA）通過“集中審評(píng)程序”對(duì)聯(lián)合疫苗進(jìn)行統(tǒng)一評(píng)價(jià)，確保其在歐盟范圍內(nèi)的安全性和有效性。例如，2016年EMA批準(zhǔn)六聯(lián)苗Hexaxim（DTaP-IPV-Hib-HB），要求其提供與單苗非劣效性的免疫原性數(shù)據(jù)；在策略實(shí)施上，歐盟采取“中央指導(dǎo)+國(guó)家自主”模式，如德國(guó)將Hexaxim納入國(guó)家免疫規(guī)劃，而法國(guó)則保留部分疫苗的自愿接種，但通過醫(yī)保報(bào)銷提高覆蓋率。發(fā)達(dá)國(guó)家的循證決策與系統(tǒng)推進(jìn)日本：獨(dú)特的“混合免疫策略”與本土化創(chuàng)新日本的免疫規(guī)劃以“精細(xì)化”著稱，其聯(lián)合疫苗接種策略強(qiáng)調(diào)“疾病特異性”和“人群適應(yīng)性”。例如，在嬰幼兒階段，日本推薦“3+1”程序：3劑次四聯(lián)苗（DTaP-IPV-Hib）+1劑次乙肝疫苗，而非五聯(lián)苗，原因是日本乙肝發(fā)病率較低（0.1/10萬(wàn)），單獨(dú)接種可降低成本；同時(shí)，日本開發(fā)了針對(duì)本土高發(fā)疾病的聯(lián)合疫苗，如AC結(jié)合腦膜炎球菌疫苗（與Hib聯(lián)合），以應(yīng)對(duì)B群腦膜炎球菌的流行。此外，日本建立了“接種后30分鐘留觀”制度，針對(duì)聯(lián)合疫苗的過敏反應(yīng)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率控制在0.01/10萬(wàn)劑次以下。發(fā)展中國(guó)家的資源優(yōu)化與國(guó)際合作發(fā)展中國(guó)家面臨資源有限、冷鏈薄弱、覆蓋率不足等挑戰(zhàn)，通過國(guó)際組織支持和技術(shù)創(chuàng)新，逐步推進(jìn)聯(lián)合疫苗接種策略：發(fā)展中國(guó)家的資源優(yōu)化與國(guó)際合作印度：GAVI支持下的“階梯式推廣”印度通過全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）的資助，于2011年將五聯(lián)苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃，覆蓋8個(gè)邦；2015年擴(kuò)大至全國(guó)，但采用“先試點(diǎn)后推廣”策略：在試點(diǎn)邦（如泰米爾納德邦），通過“固定接種點(diǎn)+流動(dòng)接種車”結(jié)合的方式，將五聯(lián)苗覆蓋率從65%提升至85%；同時(shí)，印度開發(fā)了“疫苗溫度監(jiān)控器”（VVM），確保聯(lián)合疫苗在冷鏈運(yùn)輸中的活性，2022年數(shù)據(jù)顯示，五聯(lián)苗因冷鏈?zhǔn)?dǎo)致的報(bào)廢率從8%降至1.2%。發(fā)展中國(guó)家的資源優(yōu)化與國(guó)際合作巴西：公衛(wèi)系統(tǒng)主導(dǎo)的“一體化接種服務(wù)”巴西的統(tǒng)一衛(wèi)生系統(tǒng)（SUS）為所有公民提供免費(fèi)疫苗接種服務(wù)，其聯(lián)合接種策略強(qiáng)調(diào)“服務(wù)可及性”。例如，在基層衛(wèi)生中心，家長(zhǎng)可一次性完成嬰幼兒的DTaP-IPV-Hib、HB、RV、肺炎球菌疫苗等接種，通過“預(yù)約制+短信提醒”減少失訪；針對(duì)偏遠(yuǎn)地區(qū)，巴西推行“摩托車接種隊(duì)”，配備便攜式冷藏箱，將聯(lián)合疫苗送達(dá)亞馬遜雨林部落，2021年數(shù)據(jù)顯示，偏遠(yuǎn)地區(qū)兒童全程接種率達(dá)78%，接近城市水平（82%）。發(fā)展中國(guó)家的資源優(yōu)化與國(guó)際合作非洲：應(yīng)對(duì)特殊挑戰(zhàn)的創(chuàng)新模式非洲國(guó)家面臨高溫氣候（影響疫苗保存）、交通不便（冷鏈難以覆蓋）、沖突地區(qū)（接種中斷）等挑戰(zhàn)，催生了創(chuàng)新聯(lián)合接種策略：例如，尼日利亞在北部沖突地區(qū)采用“沖突區(qū)免疫橋”策略，由聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)（UNICEF）協(xié)調(diào)，通過“臨時(shí)接種點(diǎn)+社區(qū)志愿者”為兒童提供五聯(lián)苗和脊髓灰質(zhì)炎疫苗，2022年使沖突地區(qū)覆蓋率從41%提升至63%；盧旺達(dá)則利用“無(wú)人機(jī)冷鏈運(yùn)輸”，將聯(lián)合疫苗從配送中心運(yùn)至山區(qū)診所，運(yùn)輸時(shí)間從4小時(shí)縮短至30分鐘，疫苗損耗率降低70%。國(guó)際組織的協(xié)調(diào)與全球治理WHO、GAVI、UNICEF等國(guó)際組織在聯(lián)合疫苗的全球推廣中發(fā)揮了關(guān)鍵作用：國(guó)際組織的協(xié)調(diào)與全球治理WHO：立場(chǎng)文件與技術(shù)指導(dǎo)WHO定期發(fā)布聯(lián)合疫苗立場(chǎng)文件（如肺炎球菌疫苗、HPV疫苗），為各國(guó)提供標(biāo)準(zhǔn)化的接種策略建議。例如，2022年更新的《HPV疫苗立場(chǎng)文件》建議，9-14歲女孩優(yōu)先接種2劑次（間隔6-12個(gè)月），15歲及以上接種3劑次，并強(qiáng)調(diào)“年齡越小接種效果越好”，數(shù)據(jù)顯示9-14歲女性接種2劑次后，HPV16/18型抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá)100%，且抗體水平高于15-26歲女性接種3劑次。國(guó)際組織的協(xié)調(diào)與全球治理GAVI：資金支持與市場(chǎng)shapingGAVI通過“AdvanceMarketCommitment（AMC）”機(jī)制，為聯(lián)合疫苗研發(fā)提供資金，并通過“批量采購(gòu)”降低價(jià)格。例如，PCV13通過GAVI采購(gòu)，價(jià)格從2010年的100美元/劑次降至2023年的3.30美元/劑次，使72個(gè)低收入國(guó)家將其納入免疫規(guī)劃，覆蓋3.8億兒童。國(guó)際組織的協(xié)調(diào)與全球治理全球免疫戰(zhàn)略（EPI）：2030年目標(biāo)WHO提出的“全球免疫戰(zhàn)略（2021-2030）”將“擴(kuò)大聯(lián)合疫苗接種”作為核心目標(biāo)之一，要求到2030年，各國(guó)將80%的納入免疫規(guī)劃的疫苗轉(zhuǎn)為聯(lián)合疫苗，并通過“數(shù)字免疫系統(tǒng)”（如電子接種記錄）實(shí)現(xiàn)接種數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)追蹤，目前已有112個(gè)國(guó)家加入該戰(zhàn)略。05我國(guó)聯(lián)合疫苗接種策略的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)我國(guó)聯(lián)合疫苗的應(yīng)用現(xiàn)狀我國(guó)自2002年將乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃以來，聯(lián)合疫苗發(fā)展迅速：2011年，無(wú)細(xì)胞百白破-滅活脊髓灰質(zhì)炎-b型流感嗜血桿菌聯(lián)合疫苗（五聯(lián)苗）在國(guó)內(nèi)上市；2019年，13價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（PCV13）納入非免疫規(guī)劃疫苗；2021年，九價(jià)HPV疫苗獲批用于16-26歲女性。目前，我國(guó)免疫規(guī)劃疫苗中，百白破疫苗（DTaP）、麻腮風(fēng)疫苗（MMR）等已實(shí)現(xiàn)聯(lián)合接種，非免疫規(guī)劃疫苗中，五聯(lián)苗、PCV13、HPV疫苗等覆蓋人群持續(xù)擴(kuò)大。我國(guó)聯(lián)合接種策略面臨的挑戰(zhàn)1盡管進(jìn)展顯著，我國(guó)聯(lián)合疫苗接種仍存在以下挑戰(zhàn)：21.區(qū)域發(fā)展不平衡：東部地區(qū)五聯(lián)苗覆蓋率達(dá)60%以上，而中西部地區(qū)不足30%，主要受經(jīng)濟(jì)水平和基層服務(wù)能力制約。32.家長(zhǎng)認(rèn)知不足：調(diào)查顯示，35%的家長(zhǎng)認(rèn)