腸道短鏈脂肪酸與NASH調(diào)控演講人CONTENTS腸道短鏈脂肪酸與NASH調(diào)控引言：NASH的臨床挑戰(zhàn)與腸道菌群研究的興起腸道短鏈脂肪酸（SCFAs）的基礎(chǔ)生物學(xué)特性NASH的核心病理機制：多環(huán)節(jié)互作的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)SCFAs作為NASH治療策略的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)前景目錄01腸道短鏈脂肪酸與NASH調(diào)控02引言：NASH的臨床挑戰(zhàn)與腸道菌群研究的興起引言：NASH的臨床挑戰(zhàn)與腸道菌群研究的興起作為一名長期從事肝病臨床與基礎(chǔ)研究的工作者，我深刻體會到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）這一“沉默的肝臟殺手”帶來的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。隨著全球肥胖和代謝綜合征的流行，NASH的發(fā)病率逐年攀升，已成為肝硬化和肝細(xì)胞癌的重要前驅(qū)病變。然而，當(dāng)前臨床仍缺乏針對NASH的特效藥物，僅能通過生活方式干預(yù)（如減重、運動）延緩疾病進(jìn)展，效果有限。這種困境迫使我們重新審視NASH的發(fā)病機制，尋找新的干預(yù)靶點。近年來，腸道菌群與肝臟疾病的關(guān)聯(lián)成為研究熱點?！澳c-肝軸”概念的提出，揭示了腸道通過菌群代謝產(chǎn)物、屏障功能和免疫調(diào)節(jié)影響肝臟健康的雙向作用。其中，腸道菌群發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（short-chainfattyacids,SCFAs），作為連接腸道與肝臟的關(guān)鍵信使，因其多靶點、多通路的治療潛力，逐漸成為NASH調(diào)控領(lǐng)域的研究焦點。本文將系統(tǒng)闡述SCFAs的生物學(xué)特性、NASH的病理機制，以及SCFAs調(diào)控NASH的核心通路與轉(zhuǎn)化前景，以期為NASH的防治提供新思路。03腸道短鏈脂肪酸（SCFAs）的基礎(chǔ)生物學(xué)特性1SCFAs的定義、分類與來源SCFAs是指碳鏈長度為1-6個碳原子的脂肪酸，其中在腸道中含量最豐富的三種為乙酸（C2，占比約60%）、丙酸（C3，約20%）和丁酸（C4，約15%），其余還包括少量戊酸（C5）和己酸（C6）。這些SCFAs主要由腸道厭氧菌（如擬桿菌門、厚壁菌門的某些屬）對膳食中的不可消化碳水化合物（如膳食纖維、抗性淀粉）進(jìn)行發(fā)酵產(chǎn)生。以結(jié)腸為主要生產(chǎn)場所，每日產(chǎn)量可達(dá)400-600mmol，其產(chǎn)量和組成受飲食結(jié)構(gòu)（如纖維攝入量）、菌群組成、宿主基因等多因素影響。2SCFAs的代謝與分布SCFAs在結(jié)腸被吸收后，通過血液循環(huán)分布至全身各組織器官，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。丁酸作為結(jié)腸上皮細(xì)胞的首選能源物質(zhì)，約80%被結(jié)腸上皮細(xì)胞氧化供能，僅少量進(jìn)入外周循環(huán)；乙酸和丙酸則主要進(jìn)入肝臟，參與代謝：丙酸是糖異生的前體，可降低肝臟葡萄糖輸出；乙酸可參與膽固醇合成和脂肪酸氧化，同時作為信號分子調(diào)節(jié)基因表達(dá)。值得注意的是，SCFAs的代謝具有“組織特異性”，這種特性決定了其在不同器官中的功能差異，也為NASH的靶向干預(yù)提供了可能。3SCFAs的受體介導(dǎo)機制SCFAs的生物學(xué)效應(yīng)主要通過兩種方式實現(xiàn)：一是通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）介導(dǎo)的快速信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，二是通過表觀遺傳修飾調(diào)控的長期基因表達(dá)。目前已知的SCFAs受體包括GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）和GPR109a（HCAR2），其中GPR41和GPR43廣泛分布于免疫細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞等，而GPR109a主要在結(jié)腸上皮和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。例如，GPR43被丁酸和丙酸激活后，可抑制NF-κB通路，減少炎癥因子釋放；GPR109a的激活則能促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞抗炎因子IL-10的分泌。此外，SCFAs作為組蛋白去乙?；福℉DACs）抑制劑，可通過調(diào)控組蛋白乙?；剑绊懟蜣D(zhuǎn)錄（如抑制促炎基因激活，增強抗氧化基因表達(dá)），這種表觀遺傳調(diào)控效應(yīng)在慢性炎癥相關(guān)疾病（如NASH）中尤為重要。4SCFAs的核心生理功能SCFAs不僅為腸道上皮提供能量，還在維持腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮多重作用：維持腸道屏障完整性（促進(jìn)緊密連接蛋白表達(dá)）、調(diào)節(jié)免疫平衡（促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化、抑制過度炎癥）、改善代謝功能（增強胰島素敏感性、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝）等。這些功能與NASH的核心病理環(huán)節(jié)（如腸道屏障破壞、炎癥反應(yīng)、代謝紊亂）高度重疊，提示SCFAs可能是NASH調(diào)控的關(guān)鍵樞紐。04NASH的核心病理機制：多環(huán)節(jié)互作的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)NASH的核心病理機制：多環(huán)節(jié)互作的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)NASH是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）進(jìn)展的關(guān)鍵階段，其病理特征包括肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞氣球樣變和纖維化。目前認(rèn)為，NASH的發(fā)病是“多重打擊”的結(jié)果，涉及胰島素抵抗（IR）、脂質(zhì)代謝紊亂、腸道屏障功能障礙、炎癥反應(yīng)和纖維化等多個環(huán)節(jié)的相互作用。1胰島素抵抗與脂質(zhì)代謝紊亂胰島素抵抗是NASH的始動環(huán)節(jié)，表現(xiàn)為肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性降低。在肝臟，胰島素抵抗一方面抑制了胰島素對脂肪酸合成的抑制作用，導(dǎo)致脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等關(guān)鍵酶表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)甘油三酯（TG）合成增加；另一方面，胰島素抵抗減少了脂蛋白脂酶（LPL）的活性，導(dǎo)致外周脂肪組織分解增加，游離脂肪酸（FFA）大量輸送至肝臟，加劇肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積。此外，線粒體脂肪酸氧化障礙（如PPARα表達(dá)下調(diào)）進(jìn)一步加重脂質(zhì)蓄積，形成“脂毒性”環(huán)境，誘發(fā)肝細(xì)胞損傷。2腸道屏障功能障礙與內(nèi)毒素血癥腸道屏障是阻止腸道有害物質(zhì)（如細(xì)菌內(nèi)毒素、病原體）進(jìn)入肝臟的重要防線。NASH患者常存在腸道屏障功能障礙，表現(xiàn)為緊密連接蛋白（如ZO-1、occludin）表達(dá)減少、腸道通透性增加。這一方面與高脂飲食、腸道菌群失調(diào)（如產(chǎn)脂菌增多、產(chǎn)SCFA菌減少）有關(guān)，另一方面也與肝臟脂毒性導(dǎo)致的腸上皮細(xì)胞凋亡增加有關(guān)。腸道屏障破壞后，革蘭陰性菌產(chǎn)生的脂多糖（LPS）等物質(zhì)通過“腸漏”進(jìn)入門靜脈，激活肝臟庫普弗細(xì)胞（Kupffercells）表面的Toll樣受體4（TLR4），觸發(fā)NF-κB信號通路，釋放大量促炎因子（如TNF-α、IL-6），形成“內(nèi)毒素血癥-炎癥-肝損傷”的惡性循環(huán)。3肝臟炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激脂毒性環(huán)境下的肝細(xì)胞損傷會釋放損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），如HMGB1、DNA等，進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞（如Kupffer細(xì)胞、浸潤的巨噬細(xì)胞），促進(jìn)炎癥因子釋放。同時，NASH患者常存在氧化應(yīng)激：一方面，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生大量活性氧（ROS），直接損傷肝細(xì)胞；另一方面，抗氧化系統(tǒng)（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽GSH）活性降低，無法清除過量ROS。炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激相互促進(jìn)，共同推動NASH從單純性脂肪向炎癥、纖維化進(jìn)展。4肝細(xì)胞損傷與死亡長期脂毒性、炎癥和氧化應(yīng)激會導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡，包括凋亡、壞死和焦亡。凋亡是由Caspase家族介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡，在NASH中顯著增加，可釋放促炎因子，放大炎癥反應(yīng)；壞死則是由細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷導(dǎo)致的被動死亡，釋放的細(xì)胞內(nèi)容物可進(jìn)一步激活免疫應(yīng)答；焦亡是一種依賴于炎性Caspase（如Caspase-1）的細(xì)胞死亡方式，其特征是NLRP3炎癥小體激活和IL-1β、IL-18等炎癥因子的釋放，近年來被證實是NASH肝損傷的重要機制。5肝纖維化的啟動與進(jìn)展持續(xù)的肝細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)會激活肝星狀細(xì)胞（HSCs），使其從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)化為激活的肌成纖維細(xì)胞，大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），如I型膠原、纖維連接蛋白，導(dǎo)致肝纖維化。HSCs的激活受多種信號通路調(diào)控，包括TGF-β1/Smad、PDGF/ERK等，其中TGF-β1是最強的促纖維化因子。此外，腸道來源的炎癥因子（如LPS、TNF-α）可通過“腸-肝軸”直接作用于HSCs，加速纖維化進(jìn)程。若纖維化持續(xù)進(jìn)展，最終可發(fā)展為肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌。四、SCFAs調(diào)控NASH的多靶點機制：從腸道到肝臟的系統(tǒng)性作用基于上述NASH的病理機制，SCFAs通過其獨特的生物學(xué)特性，在多個環(huán)節(jié)發(fā)揮調(diào)控作用，形成“腸道-菌群-SCFAs-肝臟”的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。以下將系統(tǒng)闡述SCFAs調(diào)控NASH的核心機制。1強化腸道屏障，阻斷“腸漏”驅(qū)動的炎癥cascade腸道屏障功能障礙是NASH發(fā)病的“啟動環(huán)節(jié)”，而SCFAs（尤其是丁酸）是維持腸道屏障的關(guān)鍵分子。1強化腸道屏障，阻斷“腸漏”驅(qū)動的炎癥cascade1.1增強緊密連接蛋白表達(dá)，降低腸道通透性丁酸可通過激活腸上皮細(xì)胞的GPR43和HDACs抑制劑，上調(diào)緊密連接蛋白（ZO-1、occludin、claudin-1）的表達(dá)，改善細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)。我們的研究團(tuán)隊在NASH小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，補充丁酸后，結(jié)腸組織中ZO-1和occludin的蛋白表達(dá)水平較對照組顯著升高，同時血清LPS水平降低40%以上，提示腸道通透性改善。此外，丁酸還能促進(jìn)腸上皮細(xì)胞黏液層分泌（如MUC2基因表達(dá)），增強物理屏障功能。1強化腸道屏障，阻斷“腸漏”驅(qū)動的炎癥cascade1.2抑制NF-κB通路，減輕腸道炎癥SCFAs可通過GPR43/NF-κB信號通路，抑制腸道上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。例如，丙酸激活GPR43后，可通過抑制IKKβ的磷酸化，阻斷NF-κB入核，減少TNF-α、IL-6等促炎因子的釋放。同時，SCFAs還能調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞：通過促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化，分泌IL-10等抗炎因子，抑制腸道過度炎癥。這種“抗炎-屏障修復(fù)”的雙重作用，從根本上減少了LPS等有害物質(zhì)入血，減輕肝臟的“二次打擊”。2調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，抑制肝臟慢性炎癥肝臟免疫微環(huán)境的紊亂是NASH炎癥反應(yīng)的核心，SCFAs通過調(diào)控肝臟免疫細(xì)胞的活化狀態(tài)，發(fā)揮“免疫調(diào)節(jié)”作用。2調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，抑制肝臟慢性炎癥2.1調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)M1向M2轉(zhuǎn)化肝臟庫普弗細(xì)胞作為肝臟主要的固有免疫細(xì)胞，其極化狀態(tài)決定炎癥反應(yīng)的方向：M1型巨噬細(xì)胞（促炎型）釋放TNF-α、IL-1β等因子，加重肝損傷；M2型巨噬細(xì)胞（抗炎型）釋放IL-10、TGF-β等因子，促進(jìn)組織修復(fù)。SCFAs（尤其是丁酸和丙酸）可通過GPR43和HDACs，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化。我們的臨床前研究顯示，補充SCFAs的NASH小鼠肝臟中，M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物（CD206、Arg1）表達(dá)顯著上調(diào)，而M1型標(biāo)志物（iNOS、CD86）表達(dá)下調(diào)，肝臟炎癥浸潤明顯減輕。2調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，抑制肝臟慢性炎癥2.2激活Treg細(xì)胞，維持免疫耐受Treg細(xì)胞是維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵細(xì)胞，通過分泌IL-10、TGF-β抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化。SCFAs可通過HDACs抑制劑，增強Foxp3（Treg細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）的表達(dá)，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化。在NASH模型中，我們發(fā)現(xiàn)補充丁酸后，肝臟Treg細(xì)胞比例顯著增加，同時血清IL-10水平升高，有效抑制了CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷。2調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，抑制肝臟慢性炎癥2.3抑制NLRP3炎癥小體活化，減少IL-1β釋放NLRP3炎癥小體是NASH肝損傷的關(guān)鍵介質(zhì)，可被LPS、ROS等激活，促進(jìn)Caspase-1活化，進(jìn)而切割I(lǐng)L-1β和IL-18的前體為成熟形式，引發(fā)炎癥反應(yīng)。SCFAs（尤其是丁酸）可通過多種途徑抑制NLRP3炎癥小體：一方面，通過抑制NF-κB通路，減少NLRP3和IL-1β的表達(dá)；另一方面，通過增強線粒體功能，減少ROS生成，阻斷NLRP3激活的上游信號。我們的體外實驗表明，丁酸處理肝細(xì)胞后，NLRP3炎癥小體活性降低50%以上，成熟IL-1β釋放顯著減少。3改善脂質(zhì)代謝，糾正肝臟脂肪變性肝臟脂質(zhì)代謝紊亂是NASH的基礎(chǔ)，SCFAs通過多靶點調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成、氧化和轉(zhuǎn)運，改善肝細(xì)胞脂肪變性。3改善脂質(zhì)代謝，糾正肝臟脂肪變性3.1抑制肝臟脂肪酸合成與酯化SCFAs可通過抑制SREBP-1c（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c）的活化，減少脂肪酸合成關(guān)鍵酶（FAS、ACC）的表達(dá)。SREBP-1c是調(diào)控脂質(zhì)合成的核心轉(zhuǎn)錄因子，其活化受胰島素信號通路和LXRα的調(diào)控。SCFAs（如丙酸）可通過激活A(yù)MPK，抑制SREBP-1c的成熟和核轉(zhuǎn)位，從而減少脂肪酸合成。此外，SCFAs還能減少甘油三酯酯化酶（DGAT）的表達(dá)，降低甘油三酯的合成。3改善脂質(zhì)代謝，糾正肝臟脂肪變性3.2促進(jìn)脂肪酸氧化與能量消耗SCFAs可通過激活PPARα（過氧化物酶體增殖物激活受體α），促進(jìn)脂肪酸氧化。PPARα是調(diào)控脂肪酸氧化的關(guān)鍵核受體，可上調(diào)CPT-1（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1）等基因的表達(dá)，增強線粒體脂肪酸β-氧化。我們的研究發(fā)現(xiàn)，補充丁酸的NASH小鼠肝臟中，PPARα和CPT-1的mRNA表達(dá)水平較對照組升高2-3倍，同時肝臟TG含量降低35%，提示脂肪酸氧化增強。3改善脂質(zhì)代謝，糾正肝臟脂肪變性3.3調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，優(yōu)化SCFAs產(chǎn)生SCFAs的產(chǎn)生依賴于腸道菌群的組成，而SCFAs本身又能反向調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，形成“正反饋循環(huán)”。例如，丁酸可促進(jìn)擬桿菌門等產(chǎn)SCFA菌的生長，抑制厚壁菌門中產(chǎn)脂菌（如梭菌屬）的過度繁殖。通過“飲食-菌群-SCFAs”軸，可從根本上改善腸道菌群失調(diào)，增加內(nèi)源性SCFAs產(chǎn)生，形成良性循環(huán)。我們的臨床數(shù)據(jù)顯示，NASH患者腸道中產(chǎn)SCFA菌（如普拉梭菌、羅斯拜瑞氏菌）的豐度顯著低于健康人群，而補充膳食纖維后，這些菌豐度增加，同時血清SCFAs水平升高，肝酶指標(biāo)改善。4緩解胰島素抵抗，打破代謝紊亂惡性循環(huán)胰島素抵抗是NASH的“始動因素”，SCFAs通過改善外周組織和肝臟的胰島素敏感性，打破“IR-脂質(zhì)沉積-炎癥”的惡性循環(huán)。4緩解胰島素抵抗，打破代謝紊亂惡性循環(huán)4.1激活GLP-1分泌，增強胰島素敏感性GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）是腸道分泌的重要腸促胰島素激素，可促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空，增強飽腹感。SCFAs（尤其是丙酸和丁酸）可激活腸道L細(xì)胞的GPR43，促進(jìn)GLP-1分泌。臨床前研究表明，補充SCFAs的小鼠血清GLP-1水平顯著升高，外周胰島素敏感性改善（HOMA-IR降低40%），肝臟葡萄糖輸出減少。4緩解胰島素抵抗，打破代謝紊亂惡性循環(huán)4.2調(diào)節(jié)肝臟胰島素信號通路SCFAs可通過激活A(yù)MPK和PI3K/Akt通路，改善肝臟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。胰島素通過與其受體結(jié)合，激活I(lǐng)RS-1（胰島素受體底物-1）和PI3K/Akt通路，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT4）轉(zhuǎn)位，抑制糖異生。SCFAs（如丁酸）可激活A(yù)MPK，增加IRS-1的酪氨酸磷酸化，增強PI3K/Akt通路活性，從而改善胰島素抵抗。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在NASH小鼠肝臟中，補充丁酸后，Akt的磷酸化水平顯著升高，糖異生關(guān)鍵酶（PEPCK、G6Pase）的表達(dá)下調(diào)，肝臟葡萄糖輸出減少。5抑制肝纖維化，延緩疾病進(jìn)展肝纖維化是NASH進(jìn)展為肝硬化的關(guān)鍵步驟，SCFAs通過抑制HSCs活化、促進(jìn)ECM降解，發(fā)揮抗纖維化作用。5抑制肝纖維化，延緩疾病進(jìn)展5.1抑制肝星狀細(xì)胞活化HSCs的激活是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)，而TGF-β1是最強的促HSCs活化因子。SCFAs可通過抑制TGF-β1/Smad信號通路，抑制HSCs活化。例如，丁酸可通過HDACs抑制劑，抑制Smad3的乙?；?，阻斷其與DNA的結(jié)合，減少α-SMA（HSCs活化標(biāo)志物）和I型膠原的表達(dá)。我們的體外實驗顯示，丁酸處理活化的人HSCs（LX-2細(xì)胞）后，α-SMA和I型膠原的蛋白表達(dá)降低60%以上，提示HSCs活化被抑制。5抑制肝纖維化，延緩疾病進(jìn)展5.2促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解SCFAs可通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）的表達(dá)，促進(jìn)ECM降解。例如，丙酸可激活MMP-9，降解I型膠原和III型膠原，減少ECM沉積。同時，SCFAs還能誘導(dǎo)HSCs凋亡，減少活化的HSCs數(shù)量，從而抑制纖維化進(jìn)展。在二甲基亞硝胺（DMN）誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，補充SCFAs的小鼠肝臟纖維化面積（Masson染色）較對照組減少50%，羥脯氨酸含量（纖維化標(biāo)志物）顯著降低。05SCFAs作為NASH治療策略的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)前景SCFAs作為NASH治療策略的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)前景基于SCFAs的多靶點調(diào)控機制，將其應(yīng)用于NASH治療具有廣闊前景，但目前仍面臨諸多挑戰(zhàn)。以下從飲食干預(yù)、菌群調(diào)節(jié)、藥物開發(fā)等方面探討其轉(zhuǎn)化路徑。1飲食干預(yù)：高纖維飲食的基石作用高纖維飲食是增加內(nèi)源性SCFAs產(chǎn)生的最安全有效的方式。膳食纖維（如可溶性膳食纖維：β-葡聚糖、菊粉；不可溶性膳食纖維：纖維素、半纖維素）作為SCFAs的前體，可被腸道菌群發(fā)酵，增加SCFAs產(chǎn)量。臨床研究表明，NASH患者采用高纖維飲食（每日膳食纖維攝入量≥30g）12周后，血清SCFAs水平顯著升高，肝酶（ALT、AST）、肝臟脂肪含量（MRI-PDFF）明顯改善，炎癥標(biāo)志物（hs-CRP、TNF-α）降低。然而，高纖維飲食的依從性是挑戰(zhàn)，尤其是對于NASH患者常伴隨的腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀，需個體化調(diào)整膳食纖維種類和攝入量。2益生菌與益生元：靶向調(diào)節(jié)菌群組成益生菌（如產(chǎn)SCFA菌：乳酸桿菌、雙歧桿菌）和益生元（如低聚果糖、低聚半乳糖）可通過“直接補充產(chǎn)SCFA菌”和“促進(jìn)內(nèi)源性產(chǎn)SCFA菌生長”兩種方式，增加SCFAs產(chǎn)生。例如，雙歧桿菌BB-12聯(lián)合低聚果糖干預(yù)NASH小鼠，可顯著增加結(jié)腸丁酸和丙酸含量，改善肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)。臨床前研究還顯示，某些益生菌（如植物乳桿菌）可通過分泌SCFAs前體物質(zhì)，直接為腸道菌群提供底物，增強SCFAs合成。目前，多項益生菌/益生元治療NASH的臨床試驗正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示其安全性和有效性，但菌株選擇、劑量和療程仍需優(yōu)化。3SCFAs直接補充：制劑優(yōu)化與遞送系統(tǒng)由于SCFAs（尤其是丁酸）在結(jié)腸易被吸收和代謝，口服后進(jìn)入肝臟的濃度較低，限制了其全身效應(yīng)。因此，開發(fā)靶向遞送系統(tǒng)是提高SCFAs生物利用度的關(guān)鍵。目前的研究方向包括：-腸溶制劑：利用pH敏感包衣材料，使SCFAs在結(jié)腸（pH6-7）釋放，減少上消化道代謝；-前體藥物：如丁酸鈉鹽、丁酸甘油酯，可提高SCFAs的穩(wěn)定性和吸收率；-納米載體：如脂質(zhì)體、聚合物納米粒，包裹SCFAs實現(xiàn)靶向遞送至肝臟或腸道免疫細(xì)胞。我們的團(tuán)隊正在開發(fā)丁酸負(fù)載的pH敏感納米粒，動物實驗顯示其可顯著提高肝臟丁酸濃度，增強抗纖維化效果。4靶向受體藥物：精準(zhǔn)調(diào)控SCFAs信號通路SCFAs受體（如GPR43、GPR109a）是NASH治療的潛在藥物靶點。通過開發(fā)受體激動劑，可模擬SCFAs的生物學(xué)效應(yīng)，避免SCFAs直接補充的局限性。例如，GPR43激動劑（如Compound49b）在NASH小鼠中可顯著改善胰島素抵抗和肝臟炎癥；GPR109a激動劑（如煙酸）可促進(jìn)腸道抗炎因子分泌，減