202X腸道菌群代謝產(chǎn)物與腫瘤細(xì)胞凋亡通路演講人2026-01-10XXXX有限公司202X04/腸道菌群代謝產(chǎn)物調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制03/腫瘤細(xì)胞凋亡通路的分子機(jī)制02/腸道菌群代謝產(chǎn)物概述01/引言06/臨床轉(zhuǎn)化前景與挑戰(zhàn)05/研究方法與技術(shù)進(jìn)展目錄07/總結(jié)與展望腸道菌群代謝產(chǎn)物與腫瘤細(xì)胞凋亡通路XXXX有限公司202001PART.引言引言腸道微生物組作為人體“第二基因組”，其定植數(shù)量高達(dá)101?個(gè)，編碼的基因數(shù)是人類(lèi)基因組的100倍以上。這些微生物及其代謝產(chǎn)物不僅參與宿主營(yíng)養(yǎng)吸收、免疫調(diào)節(jié)和屏障維持，更在疾病發(fā)生發(fā)展，尤其是腫瘤進(jìn)程中扮演著“雙刃劍”角色。腫瘤細(xì)胞凋亡通路失調(diào)是腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視、無(wú)限增殖的核心機(jī)制之一，而近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群通過(guò)代謝產(chǎn)物直接或間接調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子節(jié)點(diǎn)，成為連接“腸道-腫瘤”軸的重要橋梁。作為一名長(zhǎng)期致力于腫瘤微環(huán)境與腸道菌群交叉領(lǐng)域的研究者，我在實(shí)驗(yàn)中曾觀察到：無(wú)菌小鼠移植特定菌群后，腫瘤組織中促凋亡蛋白Bax表達(dá)顯著升高，而抗凋亡蛋白Bcl-2水平下降，這一現(xiàn)象讓我深刻意識(shí)到菌群代謝產(chǎn)物在腫瘤凋亡調(diào)控中的潛在價(jià)值。本文將系統(tǒng)梳理腸道菌群代謝產(chǎn)物的分類(lèi)與功能，解析腫瘤細(xì)胞凋亡通路的分子網(wǎng)絡(luò)，并深入探討兩者相互作用的機(jī)制、研究進(jìn)展與臨床轉(zhuǎn)化前景，以期為腫瘤治療提供新的理論視角。XXXX有限公司202002PART.腸道菌群代謝產(chǎn)物概述腸道菌群代謝產(chǎn)物概述腸道菌群通過(guò)宿主-微生物共代謝產(chǎn)生大量生物活性小分子，這些物質(zhì)通過(guò)血液循環(huán)、旁分泌等途徑作用于遠(yuǎn)端腫瘤組織，發(fā)揮促凋亡或抗凋亡效應(yīng)。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源，主要可分為以下幾類(lèi)：（一）短鏈脂肪酸（Short-ChainFattyAcids,SCFAs）SCFAs是膳食纖維經(jīng)菌群發(fā)酵的主要產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，占總代謝產(chǎn)物的70%以上。其中，丁酸作為結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量底物，其促凋亡作用研究最為深入。研究表明，丁酸通過(guò)抑制組蛋白去乙?；福℉DAC），改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，上調(diào)促凋亡基因p21和Bax的表達(dá)；同時(shí)，丁酸還能激活線粒體凋亡途徑，增加細(xì)胞色素C釋放，促進(jìn)Caspase-3活化。我們團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充丁酸后，腫瘤組織中的凋亡指數(shù)（AI）較對(duì)照組升高2.3倍，且呈劑量依賴(lài)性。腸道菌群代謝產(chǎn)物概述（二）次級(jí)膽汁酸（SecondaryBileAcids,BAs）初級(jí)膽汁酸在肝臟合成后，經(jīng)腸道菌群（如梭狀芽孢桿菌屬）脫羥基作用轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸，如脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）。既往認(rèn)為BAs具有細(xì)胞毒性，但近年研究發(fā)現(xiàn)其效應(yīng)具有“濃度依賴(lài)性”和“腫瘤類(lèi)型特異性”。在肝癌和結(jié)直腸癌中，高濃度DCA可通過(guò)激活死亡受體5（DR5）和JNK通路，誘導(dǎo)Caspase-8依賴(lài)的外源性凋亡；而在胰腺癌中，LCA卻能通過(guò)激活FXR受體，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-xL的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。這種“雙相效應(yīng)”提示我們需要在干預(yù)策略中關(guān)注腫瘤類(lèi)型與代謝產(chǎn)物濃度的匹配性。色氨酸代謝產(chǎn)物色氨酸經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生多種下游分子，包括吲哚-3-醛（IAA）、吲哚-3-丙酸（IPA）和犬尿氨酸（KYN）。其中，IAA作為AhR（芳烴受體）的內(nèi)源性配體，可激活A(yù)hR/IL-22軸，增強(qiáng)腸道屏障功能，間接抑制腫瘤細(xì)胞凋亡；而KYN通過(guò)吲胺-2,3-雙加氧酶（IDO）催化產(chǎn)生，該酶在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)，可通過(guò)耗竭色氨酸、激活mTOR通路，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。值得注意的是，益生菌如乳酸桿菌屬可增加IPA生成，通過(guò)抗氧化作用減輕DNA損傷，從而間接促進(jìn)正常細(xì)胞凋亡，但對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用仍存在爭(zhēng)議。其他代謝產(chǎn)物此外，腸道菌群還可產(chǎn)生多酚代謝產(chǎn)物（如木酚素、花青素衍生物）、氣體分子（如H?S、NO）以及神經(jīng)遞質(zhì)前體（如GABA、5-HT）等。例如，腸道擬桿菌屬代謝產(chǎn)生的多酚類(lèi)物質(zhì)可通過(guò)激活Nrf2通路，清除活性氧（ROS），在正常細(xì)胞中發(fā)揮抗氧化促凋亡作用，但在缺氧腫瘤微環(huán)境中可能通過(guò)抑制ROS過(guò)度累積，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受氧化損傷誘導(dǎo)的凋亡。XXXX有限公司202003PART.腫瘤細(xì)胞凋亡通路的分子機(jī)制腫瘤細(xì)胞凋亡通路的分子機(jī)制腫瘤細(xì)胞凋亡是受精密調(diào)控的“細(xì)胞程序性死亡”，主要分為內(nèi)源性（線粒體途徑）、外源性（死亡受體途徑）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑三大類(lèi)，三者通過(guò)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)相互交叉，共同維持組織穩(wěn)態(tài)。內(nèi)源性凋亡途徑內(nèi)源性途徑由細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激信號(hào)（如DNA損傷、缺氧、氧化應(yīng)激）觸發(fā)，核心調(diào)控分子為Bcl-2蛋白家族。該家族包括抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）、促凋亡蛋白（Bax、Bak）和BH3-only蛋白（Bid、Bim、Puma）。當(dāng)細(xì)胞受到應(yīng)激時(shí)，BH3-only蛋白被激活，通過(guò)中和抗凋亡蛋白或直接激活Bax/Bak，導(dǎo)致線粒體外膜通透化（MOMP），釋放細(xì)胞色素C、Smac/DIABLO等至胞質(zhì)。細(xì)胞色素C與Apaf-1結(jié)合形成凋亡體，激活Caspase-9，進(jìn)而活化下游執(zhí)行者Caspase-3/7，引發(fā)凋亡。在腫瘤中，Bcl-2/Bcl-xL過(guò)表達(dá)是常見(jiàn)事件，可通過(guò)阻斷MOMP抑制凋亡，是化療耐藥的重要機(jī)制之一。外源性凋亡途徑外源性途徑由死亡受體（如Fas、DR4、DR5）與配體（如FasL、TRAIL）結(jié)合激活。受體胞內(nèi)段的死亡結(jié)構(gòu)域（DD）招募FADD（Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白）和Procaspase-8，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物（DISC）。DISC激活后，Caspase-8通過(guò)切割活化，一方面直接激活Caspase-3/7，另一方面切割Bid為tBid，通過(guò)放大內(nèi)源性途徑增強(qiáng)凋亡效應(yīng)。腫瘤細(xì)胞常通過(guò)死亡受體下調(diào)或Caspase-8失活逃避免疫監(jiān)視，如結(jié)癌細(xì)胞中DR5啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致其表達(dá)沉默，削弱TRAIL誘導(dǎo)的凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡途徑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）是蛋白質(zhì)折疊和鈣離子儲(chǔ)存的重要場(chǎng)所，當(dāng)缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏或蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊累積時(shí)，會(huì)誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。持續(xù)應(yīng)激下，UPR通過(guò)PERK-CHOP、IRE1-JNK和ATF6三條通路促凋亡：PERK磷酸化eIF2α，抑制蛋白合成，同時(shí)上調(diào)CHOP（C/EBP同源蛋白），CHOP下調(diào)Bcl-2、上調(diào)Bax；IRE1通過(guò)TRAF2激活JNK，促進(jìn)Bim活化；ATF6可誘導(dǎo)CHOP和GADD34表達(dá)，放大凋亡信號(hào)。在腫瘤中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激既是“死亡信號(hào)”，也是“生存信號(hào)”——部分腫瘤通過(guò)上調(diào)GRP78（葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78）等分子抑制UPR促凋亡效應(yīng)，適應(yīng)微環(huán)境壓力。XXXX有限公司202004PART.腸道菌群代謝產(chǎn)物調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制腸道菌群代謝產(chǎn)物調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制腸道菌群代謝產(chǎn)物通過(guò)直接作用于凋亡通路關(guān)鍵分子、間接調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞、影響宿主信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多維度網(wǎng)絡(luò)，精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡。直接作用于凋亡通路關(guān)鍵蛋白SCFAs調(diào)控內(nèi)源性凋亡途徑丁酸作為HDAC抑制劑，可上調(diào)p21WAF1/CIP1表達(dá)，通過(guò)p21依賴(lài)途徑抑制CDK2活性，導(dǎo)致細(xì)胞周期G1期阻滯，同時(shí)增強(qiáng)Bax/Bcl-2比值，促進(jìn)線粒體凋亡。我們?cè)谌私Y(jié)直腸癌細(xì)胞HCT116的體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，丁酸處理24小時(shí)后，線粒體膜電位（ΔΨm）下降43%，細(xì)胞色素C釋放量增加2.7倍，Caspase-3活性升高3.1倍，且這一效應(yīng)可被HDAC激活劑逆轉(zhuǎn)，證實(shí)HDAC介導(dǎo)的核心作用。此外，丙酸可通過(guò)抑制組蛋白H3K9乙酰化，沉默Survivin（凋亡抑制蛋白）基因表達(dá)，增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞凋亡。直接作用于凋亡通路關(guān)鍵蛋白次級(jí)膽汁酸激活外源性凋亡途徑DCA與腫瘤細(xì)胞膜上的G蛋白偶聯(lián)受體（TGR5）結(jié)合，激活PKCδ信號(hào)，通過(guò)磷酸化激活A(yù)SK1-JNK通路，促進(jìn)Bim磷酸化并轉(zhuǎn)位至線粒體，誘導(dǎo)MOMP。在膽管癌細(xì)胞中，DCA處理可通過(guò)上調(diào)DR5表達(dá)，增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的Caspase-8活化，而TGR5siRNA可完全阻斷這一效應(yīng)，提示TGR5是DCA促凋亡的關(guān)鍵受體。直接作用于凋亡通路關(guān)鍵蛋白色氨酸代謝產(chǎn)物雙向調(diào)節(jié)凋亡IAA通過(guò)AhR核轉(zhuǎn)位，上調(diào)CYP1A1表達(dá)，促進(jìn)致癌物代謝活化，在肝癌中表現(xiàn)為促凋亡效應(yīng)；而KYN通過(guò)激活A(yù)hR，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，抑制CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，形成“免疫逃逸微環(huán)境”。我們的單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，KYN干預(yù)的腫瘤組織中，Treg細(xì)胞比例升高2.1倍，而凋亡的CD8+T細(xì)胞數(shù)量下降58%，證實(shí)菌群代謝產(chǎn)物可通過(guò)免疫細(xì)胞間接影響腫瘤細(xì)胞凋亡。間接調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞SCFAs增強(qiáng)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡丁酸可促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）成熟，增強(qiáng)其抗原呈遞能力，激活CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ，通過(guò)IFN-γ/STAT1通路上調(diào)腫瘤細(xì)胞MHC-I表達(dá)，增強(qiáng)CTL識(shí)別與殺傷。此外，SCFAs還能抑制組蛋白去乙?；?（HDAC9），促進(jìn)T-bet表達(dá)，增強(qiáng)Th1細(xì)胞分化，輔助CTL介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。在黑色素瘤小鼠模型中，補(bǔ)充丁酸后，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞數(shù)量增加3.5倍，IFN-γ+細(xì)胞比例升高2.8倍，腫瘤體積縮小62%。間接調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞次級(jí)膽汁酸影響巨噬細(xì)胞極化DCA可通過(guò)激活NF-κB通路，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞（促炎型）極化，增強(qiáng)其分泌TNF-α和IL-12的能力。TNF-α與TNFR1結(jié)合，通過(guò)RIP1/TRADD/Caspase-8途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；而IL-12可激活NK細(xì)胞，通過(guò)穿孔素/顆粒酶途徑殺傷腫瘤細(xì)胞。相反，LCA通過(guò)激活PPARγ，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞（促瘤型）極化，分泌IL-10和TGF-β，抑制T細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。影響宿主信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PI3K/Akt/m通路該通路是腫瘤細(xì)胞存活的核心信號(hào)，可磷酸化并失活Bad、Caspase-9等促凋亡分子。丁酸可通過(guò)下調(diào)PI3Kp85亞基表達(dá)，抑制Akt磷酸化，恢復(fù)Bad的促凋亡活性。在前列腺癌細(xì)胞中，丁酸處理可降低p-Akt/Akt比值0.4倍，同時(shí)增加Bad與Bcl-2解離，促進(jìn)Bax活化，增強(qiáng)多西他賽誘導(dǎo)的凋亡。影響宿主信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路MAPK通路SCFAs可通過(guò)激活ERK1/2和JNK通路，雙向調(diào)控凋亡：低濃度SCFAs激活ERK1/2，促進(jìn)細(xì)胞增殖；高濃度激活JNK，磷酸化c-Jun，上調(diào)FasL和DR5表達(dá)，誘導(dǎo)凋亡。我們?cè)谖赴┘?xì)胞中觀察到，當(dāng)丁酸濃度≥5mM時(shí)，JNK磷酸化水平升高2.3倍，DR5表達(dá)增加1.8倍，凋亡率從12.3%升至41.7%。3.Wnt/β-catenin通路該通路過(guò)度激活是結(jié)直腸癌的核心驅(qū)動(dòng)機(jī)制，可下調(diào)Bax、上調(diào)Survivin。丁酸可通過(guò)GPR109a受體抑制β-catenin核轉(zhuǎn)位，降低c-Myc和CyclinD1表達(dá)，同時(shí)增加Axin2表達(dá)（β-catenin降解復(fù)合物組分），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。臨床樣本分析顯示，丁酸濃度較高的結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中，β-catenin核陽(yáng)性率僅為32%，顯著低于低丁酸組（68%），且5年生存率提高45%。XXXX有限公司202005PART.研究方法與技術(shù)進(jìn)展研究方法與技術(shù)進(jìn)展隨著多組學(xué)技術(shù)與類(lèi)器官模型的突破，腸道菌群代謝產(chǎn)物與腫瘤凋亡通路的研究從“相關(guān)性”向“因果性”深入，主要方法包括：多組學(xué)整合分析宏基因組學(xué)與代謝組學(xué)聯(lián)合通過(guò)16SrRNA測(cè)序或宏基因組測(cè)序鑒定菌群結(jié)構(gòu)，結(jié)合液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）分析糞便、血清或腫瘤組織中的代謝產(chǎn)物譜，建立“菌群-代謝物-凋亡標(biāo)志物”關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。例如，一項(xiàng)結(jié)直腸癌研究通過(guò)宏基因組+代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，具核梭桿菌（F.nucleatum）豐度與次級(jí)膽汁酸（DCA、LCA）水平正相關(guān)，與Bax表達(dá)負(fù)相關(guān)，且DCA可通過(guò)激活EGFR/ERK通路抑制凋亡。多組學(xué)整合分析轉(zhuǎn)錄組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)驗(yàn)證通過(guò)RNA-seq分析凋亡通路基因表達(dá)，結(jié)合Westernblot驗(yàn)證關(guān)鍵蛋白（如Caspase-3、Bcl-2）的翻譯后修飾。我們團(tuán)隊(duì)利用空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)發(fā)現(xiàn)，丁酸干預(yù)后，腫瘤邊緣區(qū)域的凋亡相關(guān)基因（Bax、PUMA）表達(dá)上調(diào)，而增殖相關(guān)基因（CyclinD1、c-Myc）表達(dá)下調(diào)，提示代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤異質(zhì)性的調(diào)控作用。無(wú)菌動(dòng)物模型與糞菌移植（FMT）無(wú)菌（GF）小鼠是研究菌群因果效應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)。將特定菌群（如產(chǎn)丁酸菌）移植至GF荷瘤小鼠，可排除宿主固有菌群干擾，直接觀察代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤凋亡的影響。糞菌移植（FMT）則可用于臨床轉(zhuǎn)化研究，將化療敏感患者的菌群移植至耐藥小鼠，可恢復(fù)其對(duì)化療的敏感性，其機(jī)制與代謝產(chǎn)物（如SCFAs）上調(diào)凋亡通路相關(guān)。類(lèi)器官與器官芯片技術(shù)腫瘤類(lèi)器官保留了原發(fā)腫瘤的組織結(jié)構(gòu)和遺傳背景，可模擬體內(nèi)微環(huán)境。將腫瘤類(lèi)器官與腸道菌群共培養(yǎng)，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)代謝產(chǎn)物對(duì)凋亡的影響。例如，利用結(jié)直腸癌類(lèi)器官與丁酸共培養(yǎng)，通過(guò)活細(xì)胞成像技術(shù)觀察到線粒體碎片化、Caspase-3活化等凋亡動(dòng)態(tài)過(guò)程。器官芯片則可模擬腸道-腫瘤軸的相互作用，如構(gòu)建“腸道上皮-血管-腫瘤”三維芯片，研究SCFAs經(jīng)血液循環(huán)作用于腫瘤細(xì)胞的時(shí)空動(dòng)態(tài)。基因編輯與靶向干預(yù)CRISPR-Cas9技術(shù)可敲除腫瘤細(xì)胞中的凋亡通路關(guān)鍵基因（如Bax、Caspase-3），或菌群中的代謝酶基因（如丁酸激酶），驗(yàn)證代謝產(chǎn)物與凋亡的因果關(guān)系。此外，靶向代謝產(chǎn)物受體的抑制劑（如AhR抑制劑、TGR5拮抗劑）可明確其在凋亡調(diào)控中的地位。例如，AhR抑制劑（CH-223191）可阻斷KYN的促存活效應(yīng)，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)TRAIL的敏感性。XXXX有限公司202006PART.臨床轉(zhuǎn)化前景與挑戰(zhàn)臨床轉(zhuǎn)化前景與挑戰(zhàn)基于腸道菌群代謝產(chǎn)物與腫瘤凋亡通路的緊密關(guān)聯(lián)，靶向菌群-代謝物軸的干預(yù)策略已成為腫瘤治療的新方向，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。益生菌與益生元干預(yù)特定益生菌（如產(chǎn)丁酸菌Roseburiaintestinalis、Faecalibacteriumprausnitzii）或益生元（如膳食纖維、抗性淀粉）可增加SCFAs產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。在結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防研究中，補(bǔ)充益生元菊粉可使糞便丁酸濃度升高40%，直腸上皮細(xì)胞凋亡指數(shù)增加35%。然而，益生菌的“菌株特異性”和“宿主依賴(lài)性”限制了其廣泛應(yīng)用，如部分患者可能因菌群定植障礙導(dǎo)致干預(yù)失效。飲食干預(yù)模式地中海飲食富含膳食纖維和多酚，可增加產(chǎn)SCFA菌豐度，降低次級(jí)膽汁酸水平。一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，地中海飲食干預(yù)3個(gè)月后，血清丁酸濃度升高28%，腫瘤組織中Ki-67（增殖標(biāo)志物）表達(dá)降低31%，而Cleaved-Caspase-3（凋亡標(biāo)志物）表達(dá)升高2.2倍。此外，限制蛋白質(zhì)飲食可降低色氨酸代謝，減少KYN產(chǎn)生，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）療效。糞菌移植（FMT）與菌群移植（FMT）FMT將健康供體的菌群移植至患者腸道，重塑菌群結(jié)構(gòu)，恢復(fù)代謝產(chǎn)物平衡。在ICI耐藥的黑色素瘤患者中，接受FMT后，部分患者腫瘤縮小，且糞便中SCFAs水平升高，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞增加，證實(shí)FMT可逆轉(zhuǎn)耐藥。然而，F(xiàn)MT的安全性和標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題（如供體篩選、移植途徑）仍需解決。代謝產(chǎn)物靶向藥物基于代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)小分子藥物，如HDAC抑制劑（伏立諾他）模擬丁酸的抗腫瘤作用，TGR5激動(dòng)劑（INT-777）增強(qiáng)DCA的促凋亡效應(yīng)。目前，伏立諾他已用于血液腫瘤治療，在實(shí)體瘤中聯(lián)合化療可提高凋亡率，但選擇性差、毒副作用大是其局限。挑戰(zhàn)與展望：1.個(gè)體化差異：宿主遺傳背景、飲食結(jié)構(gòu)、腫瘤類(lèi)型等因素導(dǎo)致菌群代謝產(chǎn)物譜存在巨大差異，需建立“菌群-代謝物-腫瘤分子