腸道菌群代謝產(chǎn)物與腫瘤細(xì)胞鐵代謝調(diào)控演講人CONTENTS腸道菌群代謝產(chǎn)物的主要類型及其生物學(xué)功能腫瘤細(xì)胞鐵代謝的重編程特征及其調(diào)控機(jī)制腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤細(xì)胞鐵代謝的調(diào)控機(jī)制腸道菌群-腫瘤鐵代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在腫瘤防治中的應(yīng)用前景總結(jié)與展望目錄腸道菌群代謝產(chǎn)物與腫瘤細(xì)胞鐵代謝調(diào)控1.引言：腸道菌群-宿主互作與腫瘤鐵代謝的交叉視角腸道菌群作為人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，其數(shù)量是人體細(xì)胞的10倍，編碼的基因數(shù)量遠(yuǎn)超人類基因組，被稱為“第二基因組”。菌群通過代謝宿主飲食成分（如膳食纖維、蛋白質(zhì)、膽汁酸等），產(chǎn)生數(shù)千種小分子代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物不僅參與宿主免疫、代謝、屏障功能的維持，更在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來，腫瘤微環(huán)境的代謝重編程成為癌癥研究的熱點(diǎn)，其中鐵代謝紊亂是腫瘤細(xì)胞的重要特征——腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵的需求顯著增加，以滿足其快速增殖、DNA合成及氧化還原平衡的需要。鐵作為必需微量元素，其吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存和利用的失衡，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療抵抗及預(yù)后密切相關(guān)。值得注意的是，腸道菌群與腫瘤鐵代謝并非兩個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域，而是通過“菌群-腸-肝-腫瘤軸”形成復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。一方面，菌群代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸、色氨酸衍生物等）可進(jìn)入血液循環(huán)，直接作用于腫瘤細(xì)胞或通過調(diào)節(jié)宿主信號(hào)通路影響鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá)；另一方面，腫瘤相關(guān)的全身性炎癥反應(yīng)和腸道屏障功能障礙可改變菌群結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響代謝產(chǎn)物的譜系，形成“菌群失衡-代謝產(chǎn)物異常-鐵代謝紊亂-腫瘤進(jìn)展”的惡性循環(huán)。本文將從腸道菌群代謝產(chǎn)物的主要類型入手，系統(tǒng)闡述其通過不同機(jī)制調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵代謝的分子網(wǎng)絡(luò)，并探討這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在腫瘤診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中的潛在應(yīng)用價(jià)值，以期為腫瘤的精準(zhǔn)防治提供新的理論依據(jù)。01腸道菌群代謝產(chǎn)物的主要類型及其生物學(xué)功能腸道菌群代謝產(chǎn)物的主要類型及其生物學(xué)功能腸道菌群代謝產(chǎn)物是菌群對(duì)宿主來源或飲食來源底物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的終末產(chǎn)物，根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源可分為短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸、色氨酸代謝物、多胺、嘌呤/嘧啶類物質(zhì)等。這些產(chǎn)物通過作用于宿主細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、核受體（如FXR、AhR）或表觀遺傳修飾酶（如HDAC），發(fā)揮促炎或抗炎、促腫瘤或抑腫瘤的雙重作用。2.1短鏈脂肪酸（Short-ChainFattyAcids,SCFAs）SCFAs是膳食纖維經(jīng)厭氧菌（如擬桿菌屬、梭菌屬、Roseburia屬等）發(fā)酵產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，占總量的95%以上。其中，丁酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，可通過抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，調(diào)控基因表達(dá)；丙酸可通過GPR41/43受體激活A(yù)MPK信號(hào)通路，腸道菌群代謝產(chǎn)物的主要類型及其生物學(xué)功能參與糖脂代謝調(diào)節(jié)；乙酸則可作為底物參與膽固醇合成和脂肪酸氧化。近年研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs還具有免疫調(diào)節(jié)功能：可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化，抑制NF-κB信號(hào)通路，減輕炎癥反應(yīng)。在腫瘤微環(huán)境中，SCFAs的抗炎和促凋亡作用已被證實(shí)，但其在鐵代謝調(diào)控中的作用直至近年才受到關(guān)注。2.2次級(jí)膽汁酸（SecondaryBileAcids,SBAs）膽汁酸由肝臟以膽固醇為原料合成初級(jí)膽汁酸（如膽酸、鵝脫氧膽酸），隨膽汁進(jìn)入腸道后，經(jīng)腸道菌群的7α-脫羥基作用轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸（如脫氧膽酸DCA、石膽酸LCA）。SBAs不僅是脂質(zhì)消化吸收的必需物質(zhì)，還可作為配體激活核受體FXR（法尼醇X受體）和TGR5（G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體），腸道菌群代謝產(chǎn)物的主要類型及其生物學(xué)功能參與膽汁酸代謝、葡萄糖穩(wěn)態(tài)和炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。然而，過量的SBAs（如DCA、LCA）具有細(xì)胞毒性，可誘導(dǎo)DNA損傷和氧化應(yīng)激，促進(jìn)結(jié)腸癌、肝癌等消化道腫瘤的發(fā)生。其與鐵代謝的關(guān)聯(lián)可能涉及FXR介導(dǎo)的鐵調(diào)素（Hepcidin）調(diào)控，以及鐵死亡等細(xì)胞死亡途徑的激活。2.3色氨酸代謝物（TryptophanMetabolites）色氨酸是人體必需氨基酸，約95%的色氨酸經(jīng)腸道菌群代謝（如梭菌屬、雙歧桿菌屬等）或宿主酶系（如吲胺2,3-雙加氧酶IDO、TDO）轉(zhuǎn)化為多種下游產(chǎn)物，主要包括犬尿氨酸（Kynurenine）、吲哚-3-醛（Indole-3-aldehyde,I3A）、吲哚丙酸（Indole-3-propionicacid,IPA）等。腸道菌群代謝產(chǎn)物的主要類型及其生物學(xué)功能這些代謝物通過激活芳烴受體（AhR）或抑制炎癥信號(hào)通路，維持腸道屏障功能和免疫穩(wěn)態(tài)。例如，IPA可激活PPARα受體，減輕結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌；I3A通過AhR促進(jìn)IL-22分泌，增強(qiáng)上皮屏障完整性。在腫瘤鐵代謝中，色氨酸代謝物可能通過AhR依賴途徑影響鐵調(diào)素的表達(dá)，或直接調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性。4其他代謝產(chǎn)物除上述三類主要代謝產(chǎn)物外，腸道菌群還可產(chǎn)生多胺（如腐胺、精胺、亞精胺，由賴氨酸和甲硫氨酸經(jīng)細(xì)菌脫羧產(chǎn)生）、短鏈醇（如乙醇、丙醇）、硫化氫（H?S，由含硫化合物經(jīng)硫酸鹽還原菌產(chǎn)生）等。多胺是細(xì)胞增殖和分化的重要調(diào)控因子，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成；H?S則具有促炎和促血管生成作用，與腫瘤微環(huán)境的重塑密切相關(guān)。這些代謝產(chǎn)物雖在鐵代謝調(diào)控中的研究較少，但可能通過氧化應(yīng)激、能量代謝等途徑間接影響鐵穩(wěn)態(tài)。02腫瘤細(xì)胞鐵代謝的重編程特征及其調(diào)控機(jī)制腫瘤細(xì)胞鐵代謝的重編程特征及其調(diào)控機(jī)制鐵是生命活動(dòng)必需的微量元素，參與氧運(yùn)輸（血紅蛋白）、電子傳遞（細(xì)胞色素復(fù)合物）、DNA合成（核糖核苷酸還原酶）等關(guān)鍵生物學(xué)過程。正常情況下，機(jī)體通過“吸收-轉(zhuǎn)運(yùn)-儲(chǔ)存-利用”的精密調(diào)控維持鐵穩(wěn)態(tài)，這一過程主要由肝臟分泌的鐵調(diào)素（Hepcidin）和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FPN1）介導(dǎo)：Hepcidin與FPN1結(jié)合后促進(jìn)其內(nèi)化降解，減少鐵從腸道、巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞的釋放，從而降低血清鐵水平；當(dāng)鐵缺乏時(shí)，Hepcidin表達(dá)受抑，F(xiàn)PN1穩(wěn)定表達(dá)，促進(jìn)鐵吸收和釋放。腫瘤細(xì)胞通過代謝重編程顯著改變鐵代謝特征，以滿足其快速增殖的需求，具體表現(xiàn)為“鐵需求增加、鐵吸收增強(qiáng)、鐵儲(chǔ)存減少、鐵輸出抑制”的“鐵積累表型”。1鐵吸收相關(guān)蛋白的上調(diào)腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1/CD71）和二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（DMT1），增加對(duì)血清轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）結(jié)合鐵的攝取。TfR1是轉(zhuǎn)鐵蛋白的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)受體，在肝癌、乳腺癌、肺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，其表達(dá)水平與腫瘤分期和不良預(yù)后正相關(guān)。DMT1則負(fù)責(zé)將Fe2+從內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，在鐵缺乏的腫瘤微環(huán)境中，DMT1的表達(dá)受缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的調(diào)控顯著升高。2鐵儲(chǔ)存蛋白的下調(diào)鐵蛋白（Ferritin）是細(xì)胞內(nèi)主要的鐵儲(chǔ)存蛋白，由重鏈（FTH1）和輕鏈（FTL）組成，可結(jié)合多達(dá)4500個(gè)鐵原子，防止鐵介導(dǎo)的氧化應(yīng)激。腫瘤細(xì)胞常通過抑制鐵蛋白的表達(dá)或促進(jìn)其自噬降解，增加游離鐵的availability。例如，在結(jié)直腸癌中，microRNA-133b可直接靶向FTH1mRNA，降低鐵蛋白水平，為腫瘤細(xì)胞提供更多鐵用于DNA合成。3鐵輸出蛋白的抑制膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（FPN1）是哺乳動(dòng)物唯一的鐵輸出蛋白，主要表達(dá)于小腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞，負(fù)責(zé)將細(xì)胞內(nèi)的鐵排至細(xì)胞外。在腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)PN1的表達(dá)常受抑，其機(jī)制包括：①Hepcidin過表達(dá)：腫瘤細(xì)胞或相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）分泌的Hepcidin與FPN1結(jié)合，促進(jìn)其內(nèi)化降解；②表觀遺傳沉默：如胃癌中，F(xiàn)PN1啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄受抑；③轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控：Nrf2可結(jié)合FPN1啟動(dòng)子，促進(jìn)其表達(dá)，而在多數(shù)腫瘤中，Nrf2信號(hào)通路異常激活，反而間接抑制FPN1的表達(dá)。4鐵代謝相關(guān)信號(hào)通路的激活腫瘤鐵代謝的重編程受多條信號(hào)通路的調(diào)控，其中HIF-1α、Wnt/β-catenin、NF-κB等通路發(fā)揮核心作用。例如，在缺氧的腫瘤微環(huán)境中，HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)，上調(diào)TfR1、DMT1和血紅素加氧酶1（HO-1，降解血紅素釋放鐵）的表達(dá)，同時(shí)抑制Hepcidin的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)鐵的吸收和釋放。Wnt/β-catenin通路的激活可促進(jìn)鐵蛋白輕鏈（FTL）的表達(dá)，但通過促進(jìn)Slug轉(zhuǎn)錄因子抑制FPN1的表達(dá)，形成“鐵儲(chǔ)存增加但輸出受阻”的矛盾狀態(tài)，進(jìn)一步加劇腫瘤細(xì)胞內(nèi)的鐵積累。03腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤細(xì)胞鐵代謝的調(diào)控機(jī)制腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤細(xì)胞鐵代謝的調(diào)控機(jī)制腸道菌群代謝產(chǎn)物可通過直接結(jié)合鐵代謝相關(guān)蛋白、調(diào)控宿主信號(hào)通路、改變腫瘤微環(huán)境等多種途徑，影響腫瘤細(xì)胞的鐵吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存和輸出，進(jìn)而調(diào)控腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移及治療反應(yīng)。4.1短鏈脂肪酸通過HDAC/AMPK/Hepcidin軸調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)丁酸作為SCFAs的代表，可通過抑制HDAC活性，改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，調(diào)控鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá)。例如，在結(jié)腸癌模型中，丁酸處理可上調(diào)Hepcidin的轉(zhuǎn)錄：一方面，HDAC抑制后，組蛋白H3乙?；缴?，促進(jìn)Hepcidin啟動(dòng)子區(qū)的開放；另一方面，丁酸激活A(yù)MPK信號(hào)通路，AMPK可通過磷酸化抑制SMAD4的活性，而SMAD4是BMP/SMAD信號(hào)通路的下游分子，該通路是調(diào)控Hepcidin表達(dá)的核心通路。Hepcidin的上調(diào)可促進(jìn)FPN1的內(nèi)化降解，減少巨噬細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞的鐵釋放，從而限制腫瘤細(xì)胞的鐵獲取，抑制其增殖。腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤細(xì)胞鐵代謝的調(diào)控機(jī)制此外，丙酸可通過GPR43受體激活A(yù)MPK通路，抑制mTORC1信號(hào)，而mTORC1可促進(jìn)鐵蛋白的合成和核糖體蛋白的翻譯，進(jìn)而影響鐵的利用。在乳腺癌細(xì)胞中，丙酸處理可降低鐵蛋白水平，增加游離鐵的濃度，誘導(dǎo)鐵死亡（ferroptosis），這是一種依賴鐵離子和脂質(zhì)過氧化的細(xì)胞死亡形式，可能成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。2次級(jí)膽汁酸通過FXR/Nrf2通路影響鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)次級(jí)膽汁酸（如DCA、LCA）可通過激活核受體FXR調(diào)控鐵代謝。FXR在肝臟和腸道中高表達(dá)，其經(jīng)典配體為鵝脫氧膽酸（CDCA），而DCA和LCA也可部分激活FXR。在結(jié)腸癌中，F(xiàn)XR的激活可上調(diào)Hepcidin的表達(dá)：FXR與RXR形成異源二聚體，結(jié)合到Hepcidin啟動(dòng)子區(qū)的FXR響應(yīng)元件（FXRE），促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。Hepcidin的增加抑制FPN1，減少腸道鐵吸收，從而降低腫瘤細(xì)胞的鐵供應(yīng)。另一方面，LCA可通過氧化應(yīng)激激活Nrf2通路。Nrf2是抗氧化反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件（ARE），上調(diào)HO-1、鐵蛋白等基因的表達(dá)。在肝癌細(xì)胞中，LCA處理可增加HO-1的活性，促進(jìn)血紅素降解為游離鐵和膽綠素，游離鐵的積累可催化芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧（ROS），誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞凋亡。然而，長期暴露于低劑量LCA可能通過Nrf2的適應(yīng)性激活，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗氧化能力，促進(jìn)其存活。2次級(jí)膽汁酸通過FXR/Nrf2通路影響鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)4.3色氨酸代謝物通過AhR/IL-22軸調(diào)節(jié)腸道鐵吸收與屏障功能吲哚-3-醛（I3A）和吲哚丙酸（IPA）是色氨酸經(jīng)菌群代謝的重要產(chǎn)物，可通過激活A(yù)hR調(diào)控鐵代謝。AhR是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，在腸道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中高表達(dá)。I3A與AhR結(jié)合后，促進(jìn)其轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子區(qū)的XRE元件，調(diào)控IL-22的分泌。IL-22是一種上皮細(xì)胞保護(hù)性細(xì)胞因子，可促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞表達(dá)DMT1和Dcytb（鐵還原酶），增加鐵的吸收，但同時(shí)也通過誘導(dǎo)抗菌肽的產(chǎn)生，維持腸道菌群平衡，減少病原菌相關(guān)的炎癥反應(yīng)。在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌中，I3A通過AhR/IL-22軸修復(fù)腸道屏障，減少細(xì)菌易位和炎癥介質(zhì)的釋放，間接抑制腫瘤細(xì)胞的鐵代謝重編程。2次級(jí)膽汁酸通過FXR/Nrf2通路影響鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)此外，犬尿氨酸（Kyn）是色氨酸經(jīng)宿主IDO/TDO酶代謝的主要產(chǎn)物，其可通過激活A(yù)hR促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能，形成免疫抑制性微環(huán)境。在腫瘤中，IDO的高表達(dá)導(dǎo)致Kyn積累，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用，而Kyn是否直接調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵代謝尚不明確，但免疫微環(huán)境的改變可能間接影響鐵代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)。4多胺與硫化氫通過氧化應(yīng)激和能量代謝影響鐵利用多胺（如腐胺、精胺）是由腸道菌群代謝產(chǎn)生的陽離子小分子，可穩(wěn)定DNA、RNA結(jié)構(gòu)，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。精胺可通過抑制自噬相關(guān)蛋白（如Beclin1）的表達(dá)，減少鐵蛋白的自噬降解，增加鐵的儲(chǔ)存，從而減少游離鐵的毒性。然而，過量的腐胺可通過促進(jìn)一氧化氮合酶（NOS）的活性，產(chǎn)生一氧化氮（NO），與鐵離子結(jié)合形成亞硝酰鐵復(fù)合物（NO-Fe），抑制含鐵酶（如線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物）的活性，影響能量代謝，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。硫化氫（H?S）是由硫酸鹽還原菌（如Desulfovibrio屬）代謝產(chǎn)生的氣體信號(hào)分子，具有促炎和促血管生成作用。在腫瘤細(xì)胞中，H?S可通過抑制線粒體復(fù)合物IV的活性，減少ATP的產(chǎn)生，激活A(yù)MPK通路，進(jìn)而影響鐵代謝：AMPK的激活可抑制mTORC1，降低鐵蛋白的合成，同時(shí)促進(jìn)Hepcidin的表達(dá)，減少鐵的輸出，形成“鐵內(nèi)流增加、利用減少”的狀態(tài)，增加氧化應(yīng)激敏感性。04腸道菌群-腫瘤鐵代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在腫瘤防治中的應(yīng)用前景腸道菌群-腫瘤鐵代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在腫瘤防治中的應(yīng)用前景深入理解腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)腫瘤細(xì)胞鐵代謝的調(diào)控機(jī)制，不僅有助于揭示腫瘤發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制，更為腫瘤的早期診斷、精準(zhǔn)治療和預(yù)后評(píng)估提供了新的靶點(diǎn)和策略。1作為腫瘤診斷的生物標(biāo)志物腸道菌群代謝產(chǎn)物的譜系變化與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可作為潛在的無創(chuàng)生物標(biāo)志物。例如，結(jié)直腸癌患者糞便中丁酸水平顯著降低，而DCA和LCA水平升高，血清中Hepcidin和TfR1水平升高，這些指標(biāo)聯(lián)合檢測可提高結(jié)直腸癌的診斷敏感性和特異性。此外，色氨酸代謝物（如IPA/Kyn比值）在肺癌、胃癌中也表現(xiàn)出診斷價(jià)值，其與鐵代謝指標(biāo)（如血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度）的聯(lián)合檢測，可能更準(zhǔn)確地反映腫瘤的負(fù)荷和鐵代謝狀態(tài)。2作為腫瘤治療的靶點(diǎn)通過調(diào)控腸道菌群代謝產(chǎn)物譜系，糾正腫瘤鐵代謝紊亂，已成為腫瘤治療的新策略。例如：-補(bǔ)充SCFAs：口服丁酸鈉或丙酸鈉可增加腸道和腫瘤組織中的SCFAs水平，上調(diào)Hepcidin表達(dá)，抑制腫瘤鐵吸收，聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑（如Erastin）可增強(qiáng)抗腫瘤效果。-靶向次級(jí)膽汁酸合成：使用7α-脫羥基酶抑制劑（如奧貝膽酸）或FXR激動(dòng)劑（如OCA）可減少SBAs的產(chǎn)生，激活FXR/Hepcidin通路，降低腫瘤鐵負(fù)荷。-調(diào)節(jié)色氨酸代謝：使用AhR激動(dòng)劑（如FICZ）或IDO抑制劑（如Epacadostat）可恢復(fù)色氨酸代謝物的平衡，促進(jìn)IL-22分泌，修復(fù)腸道屏障，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞的鐵代謝重編程。3增強(qiáng)腫瘤治療敏感性腫瘤細(xì)胞的鐵代謝狀態(tài)與化療、放療、免疫治療的反應(yīng)密切相關(guān)。例如，鐵死亡誘導(dǎo)劑（如索拉非尼）在肝癌中可通過增加脂質(zhì)過氧化殺傷腫瘤細(xì)胞，而腸道菌群代謝產(chǎn)物（如丁酸）可通過抑制HDAC，增強(qiáng)Nrf2的表達(dá)，促進(jìn)鐵蛋白合成，抵抗鐵死亡。因此，聯(lián)合使用菌群調(diào)節(jié)劑（如益生菌、益生元）和鐵死亡誘導(dǎo)劑，可能逆轉(zhuǎn)治療抵抗，提高療效。在免疫治療方面，鐵代謝異?？赏ㄟ^影響PD-L1的表達(dá)和T細(xì)胞的活性，抑制免疫治療效果。通過調(diào)節(jié)菌群代謝產(chǎn)物（如IPA）恢復(fù)鐵穩(wěn)態(tài)，可能改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑的療效。4面臨的挑戰(zhàn)與未來方向盡管腸道菌群-腫瘤鐵代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)：①個(gè)體差異：不同患者的菌群結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物譜系存在顯著差異，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物對(duì)鐵代謝的調(diào)控效果不一致；②機(jī)制復(fù)雜性：同一代謝產(chǎn)物可能通過多條通路發(fā)揮相反作用（如低劑量LCA促凋亡，高劑量LCA促存活），需明確其劑量依賴性和時(shí)間效應(yīng)；③遞送技術(shù)：如何將代謝產(chǎn)物或其前體精準(zhǔn)遞送至腫瘤微環(huán)境，減少對(duì)正常組織的副作用，是臨床轉(zhuǎn)化