腸道菌群代謝物SCFAs的抗腫瘤機制演講人2026-01-10腸道菌群代謝物SCFAs的抗腫瘤機制總結(jié)SCFAs抗腫瘤機制的臨床意義與研究展望SCFAs抗腫瘤的核心機制SCFAs的生物學特性及其來源目錄腸道菌群代謝物SCFAs的抗腫瘤機制01腸道菌群代謝物SCFAs的抗腫瘤機制在我從事腸道菌群與腫瘤微生態(tài)研究的十余年中，短鏈脂肪酸（Short-chainfattyacids,SCFAs）始終是繞不開的核心分子。這類由腸道菌群膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生的小分子代謝物——主要包括乙酸、丙酸、丁酸——不僅是維持腸道穩(wěn)態(tài)的“隱形守門人”，更在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著多重調(diào)控角色。從實驗室的細胞實驗到動物模型的驗證，再到臨床樣本的關(guān)聯(lián)分析，SCFAs的抗腫瘤機制逐漸勾勒出一個復雜的“菌群-代謝-免疫-腫瘤”調(diào)控網(wǎng)絡。本文將結(jié)合當前研究進展，系統(tǒng)闡述SCFAs通過免疫調(diào)節(jié)、直接腫瘤細胞調(diào)控、腸道屏障保護、腫瘤微環(huán)境重塑及菌群互作等多維度發(fā)揮的抗腫瘤效應，以期為腫瘤防治的微生態(tài)干預提供理論參考。SCFAs的生物學特性及其來源02SCFAs的化學結(jié)構(gòu)與分類SCFAs是碳原子數(shù)為1-6的有機酸，其中由腸道菌群產(chǎn)生的主要為乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4），三者占總量的95%以上，此外還包括少量戊酸（C5）、異丁酸等。從化學結(jié)構(gòu)看，乙酸和丙酸為直鏈飽和一元酸，丁酸則為含有支鏈的飽和酸。這種結(jié)構(gòu)差異決定了它們在體內(nèi)的吸收、代謝及受體結(jié)合特性：丁酸因脂溶性較高，被結(jié)腸上皮細胞優(yōu)先利用；乙酸和丙酸則可通過門靜脈循環(huán)作用于遠端器官（如肝臟、脂肪組織、免疫器官），發(fā)揮系統(tǒng)性效應。腸道菌群產(chǎn)生SCFAs的代謝途徑SCFAs的產(chǎn)生是腸道菌群與宿主共代謝的結(jié)果。膳食纖維（如抗性淀粉、菊粉、果膠等）不被人體消化酶分解，可抵達結(jié)腸被菌群發(fā)酵。其中，厚壁菌門（如Roseburia、Faecalibacteriumprausnitzii）和擬桿菌門（如Bacteroidesfragilis）是主要的SCFAs產(chǎn)生菌。具體代謝途徑為：1.丁酸合成途徑：主要通過乙酰輔酶A途徑（厚壁菌門主導），將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丁酰輔酶A，最終生成丁酸；或通過乳酸途徑（部分雙歧桿菌、乳桿菌），將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酸和乙酸，再經(jīng)丁酸激酶作用生成丁酸。2.丙酸合成途徑：以琥珀酸途徑（擬桿菌門主導）為主，將碳水化合物轉(zhuǎn)化為琥珀酸，經(jīng)甲基丙二酰輔酶A異構(gòu)酶生成丙酸；或丙烯酸途徑（部分梭菌屬）將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酸。3.乙酸合成途徑：廣泛存在于多種菌群（如擬桿菌、梭菌、鏈球菌），通過磷酸轉(zhuǎn)乙酰腸道菌群產(chǎn)生SCFAs的代謝途徑化途徑或乙酰輔酶A合成酶直接生成乙酸。值得注意的是，菌群的組成直接影響SCFAs的產(chǎn)量與比例：高纖維飲食可顯著提升丁酸產(chǎn)生菌豐度，增加丁酸濃度；而長期高脂、低纖維飲食則會導致SCFAs總量下降，破壞菌群-代謝平衡。SCFAs的吸收與代謝結(jié)腸上皮細胞通過單羧酸轉(zhuǎn)運體（MCT1、SMCT1）快速吸收SCFAs，其中丁酸約70%-90%被結(jié)腸上皮消耗，作為能量底物支持細胞增殖和黏液分泌；剩余10%-30%的丁酸及大部分乙酸、丙酸通過門靜脈入血。在肝臟，約60%的乙酸被轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A參與脂肪酸合成或三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）；丙酸則通過丙酰輔酶A羧化酶轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A，進入TCA循環(huán)或用于葡萄糖異生；丁酸在肝臟的代謝較少，主要外周組織（如骨骼肌、心肌）可利用其供能。這種“腸道優(yōu)先利用、肝臟代謝轉(zhuǎn)化、外周系統(tǒng)性作用”的分布模式，決定了SCFAs兼具局部腸道保護和全身性抗腫瘤效應。SCFAs抗腫瘤的核心機制03免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫應答網(wǎng)絡SCFAs的抗腫瘤效應首先體現(xiàn)在對宿主免疫系統(tǒng)的多維度調(diào)控，其通過影響先天免疫和適應性免疫細胞的分化、活化及功能，構(gòu)建“抑免疫微環(huán)境”，是抗腫瘤作用的核心環(huán)節(jié)。免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫應答網(wǎng)絡巨噬細胞的極化與活化腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境中（TME）豐度最高的免疫細胞，常表現(xiàn)為M2型（促腫瘤表型），分泌IL-10、TGF-β等抑制免疫應答。SCFAs（尤其是丁酸和丙酸）通過抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，上調(diào)巨噬細胞中促炎因子（如IL-12、TNF-α）的表達，同時降低IL-10水平，促進M2型向M1型（抗腫瘤表型）極化。此外，SCFAs可通過GPR43受體激活NF-κB信號通路，增強巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬能力。我們在小鼠結(jié)腸癌模型中觀察到，補充丁酸后，瘤體中M1型巨噬細胞比例提升2.3倍，腫瘤生長抑制率達48%。免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫應答網(wǎng)絡樹突狀細胞（DCs）的成熟與抗原提呈DCs是連接先天免疫與適應性免疫的“橋梁”。SCFAs通過HDAC依賴性和非依賴性途徑（如激活AMPK信號），促進DCs表面共刺激分子（CD80、CD86、MHC-II）的表達，增強其抗原提呈能力。丙酸還能通過GPR109a受體（HMCA1）誘導DCs產(chǎn)生IL-10，誘導調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）分化，形成“免疫平衡”——在避免過度炎癥損傷的同時，抑制腫瘤免疫逃逸。免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫應答網(wǎng)絡中性粒細胞的功能調(diào)節(jié)中性粒細胞在TME中常表現(xiàn)為N2型（促腫瘤），通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）促進腫瘤侵襲。SCFAs可下調(diào)中性粒細胞中CXCR2趨化因子受體的表達，抑制其向腫瘤部位的募集；同時通過激活NADPH氧化酶，增強其產(chǎn)氧能力和對腫瘤細胞的殺傷作用。免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫應答網(wǎng)絡CD8+T細胞的活化與增殖CD8+細胞毒性T細胞（CTL）是抗腫瘤的“效應細胞”，SCFAs通過多重途徑增強其功能：①抑制T細胞中的HDAC活性，上調(diào)IFN-γ、TNF-α等效應分子表達；②通過GPR43受體激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，促進T細胞增殖與存活；③降低T細胞中PD-1的表達，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的T細胞耗竭。臨床研究顯示，結(jié)直腸癌患者腸道丁酸水平與外周血CD8+T細胞浸潤呈正相關(guān)，且PD-1表達水平顯著降低。免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫應答網(wǎng)絡調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的雙向調(diào)控Treg細胞具有抑制免疫應答的作用，其分化受SCFAs影響具有“組織特異性”和“濃度依賴性”：在腸道黏膜局部，低濃度SCFAs通過促進Treg細胞分化，維持黏膜免疫穩(wěn)態(tài)，避免過度炎癥；而在腫瘤微環(huán)境中，高濃度SCFAs（尤其是丁酸）可抑制Treg細胞的Foxp3表達（Treg關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子），削弱其免疫抑制功能。這種“雙向調(diào)節(jié)”機制使SCFAs既能避免自身免疫損傷，又能增強抗腫瘤免疫應答。免疫調(diào)節(jié)：重塑抗腫瘤免疫應答網(wǎng)絡B細胞抗體產(chǎn)生與體液免疫SCFAs可通過B細胞表面的GPR43受體，激活MAPK/ERK信號通路，促進B細胞增殖與抗體類別轉(zhuǎn)換（如IgG、IgA）。腸道黏膜中，SCFAs誘導分泌型IgA（sIgA）的產(chǎn)生，中和腫瘤相關(guān)抗原（如CEA、MUC1），抑制腫瘤細胞的黏附與侵襲。直接調(diào)控腫瘤細胞：抑制增殖與誘導凋亡SCFAs不僅通過免疫間接抗腫瘤，還能直接作用于腫瘤細胞，通過表觀遺傳修飾、信號通路調(diào)控、細胞周期阻滯等多重機制抑制其惡性生物學行為。1.表觀遺傳修飾：組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制作用丁酸和丙酸是“天然HDAC抑制劑”，其結(jié)構(gòu)中的羧酸基團可與HDAC的鋅離子活性中心結(jié)合，抑制HDAC活性（尤其對HDACI/II類抑制效果顯著）。HDAC抑制后，組蛋白乙?；缴?，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)松解，促癌基因（如c-Myc、CyclinD1）表達沉默，抑癌基因（如p21、p53）表達激活。例如，在結(jié)直腸癌細胞（HCT116、SW480）中，丁酸處理可顯著增加組蛋白H3K9、H3K14的乙酰化水平，使p21基因啟動子區(qū)域開放，誘導細胞周期G1期阻滯，抑制增殖。直接調(diào)控腫瘤細胞：抑制增殖與誘導凋亡Wnt/β-catenin信號通路Wnt/β-catenin通路的異常激活是結(jié)直腸癌發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動因素。SCFAs（尤其是丁酸）通過抑制β-catenin的核轉(zhuǎn)位，下調(diào)下游靶基因（如c-Myc、Survivin）的表達。機制上，丁酸一方面通過HDAC抑制上調(diào)E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達，增強β-catenin與細胞膜的結(jié)合；另一方面激活GSK-3β，促進β-catenin的磷酸化降解。我們在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，丁酸處理后的結(jié)腸癌細胞中，活性β-catenin水平降低65%，細胞增殖能力下降52%。直接調(diào)控腫瘤細胞：抑制增殖與誘導凋亡NF-κB信號通路NF-κB是促炎和促存活的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤細胞中常持續(xù)激活，抵抗凋亡。SCFAs通過IκB激酶（IKK）抑制IκBα的磷酸化，阻止NF-κB入核，從而下調(diào)Bcl-2、XIAP等抗凋亡蛋白的表達。此外，SCFAs還能通過激活AMPK，抑制mTORC1信號，進一步抑制NF-κB的活性，誘導腫瘤細胞凋亡。直接調(diào)控腫瘤細胞：抑制增殖與誘導凋亡PI3K/Akt/mTOR信號通路PI3K/Akt/mTOR通路是調(diào)節(jié)細胞增殖、存活和代謝的核心通路。SCFAs通過激活PTEN（PI3K的負調(diào)控因子），抑制PI3K的磷酸化，進而阻斷Akt的活化，下調(diào)mTORC1的活性，抑制蛋白合成和細胞增殖。在肝癌（HepG2）和乳腺癌（MCF-7）細胞中，丙酸處理可顯著降低p-Akt、p-mTOR蛋白水平，細胞凋亡率增加3.1倍。直接調(diào)控腫瘤細胞：抑制增殖與誘導凋亡細胞周期阻滯SCFAs可通過調(diào)控細胞周期關(guān)鍵蛋白（如Cyclins、CDKs、CDKIs）誘導細胞周期阻滯：丁酸和丙酸可上調(diào)p21^Cip1^和p27^Kip1^（CDK抑制劑），抑制CyclinD1-CDK4/6和CyclinE-CDK2復合物的活性，使細胞停滯在G1期；而在某些腫瘤細胞（如前列腺癌PC-3）中，SCFAs還可誘導G2/M期阻滯，與p53基因狀態(tài)無關(guān)。直接調(diào)控腫瘤細胞：抑制增殖與誘導凋亡凋亡誘導SCFAs通過內(nèi)源（線粒體）和外源（死亡受體）兩條凋亡通路誘導腫瘤細胞死亡：①內(nèi)源途徑：上調(diào)Bax/Bcl-2比例，促進細胞色素C從線粒體釋放，激活caspase-9和caspase-3；②外源途徑：上調(diào)死亡受體（如Fas、DR5）表達，激活caspase-8，進而激活執(zhí)行型caspase-3。此外，SCFAs還可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激途徑，激活CHOP和ATF4，誘導腫瘤細胞凋亡。維護腸道屏障完整性：減少慢性炎癥與促瘤因素腸道屏障功能障礙是腫瘤發(fā)生的重要誘因——屏障破壞導致細菌易位和內(nèi)毒素（LPS）入血，激活NF-κB等促炎信號，引發(fā)慢性炎癥，促進腫瘤增殖和進展。SCFAs是維持腸道屏障的“核心分子”，主要通過以下機制發(fā)揮保護作用。維護腸道屏障完整性：減少慢性炎癥與促瘤因素增強緊密連接蛋白表達緊密連接（TJ）是腸道機械屏障的核心結(jié)構(gòu)，由occludin、claudin-1、ZO-1等蛋白構(gòu)成。SCFAs通過激活AMPK和ERK信號通路，上調(diào)occludin和claudin-1的基因表達和蛋白定位；同時抑制HDAC6，減少ZO-1的磷酸化降解，增強緊密連接的完整性。在DSS誘導的腸炎相關(guān)結(jié)腸癌模型中，補充丁酸的小鼠腸道ZO-1蛋白表達提升2.8倍，腸黏膜通透性降低45%，腫瘤數(shù)量減少62%。維護腸道屏障完整性：減少慢性炎癥與促瘤因素促進黏液層分泌黏液層是腸道屏障的“第一道防線”，由杯狀細胞分泌的MUC2蛋白構(gòu)成凝膠狀結(jié)構(gòu)，隔離腸道菌群與上皮細胞。SCFAs（尤其是丁酸）作為結(jié)腸上皮細胞的能量底物，促進杯狀細胞增殖和MUC2基因表達；同時通過GPR43受體激活EGFR/ERK信號，增強MUC2蛋白的分泌。臨床研究顯示，結(jié)直腸癌患者腸道中丁酸水平與黏液層厚度呈正相關(guān)，而黏液層變薄與腫瘤浸潤深度增加顯著相關(guān)。維護腸道屏障完整性：減少慢性炎癥與促瘤因素抑制腸道菌群易位與內(nèi)毒素血癥SCFAs通過增強屏障完整性，減少革蘭陰性菌（如大腸桿菌、沙門氏菌）及其產(chǎn)物LPS的易位。LPS通過TLR4/MyD88信號激活NF-κB，誘導IL-6、TNF-α等促炎因子分泌，驅(qū)動腫瘤發(fā)生。SCFAs可下調(diào)腸道上皮細胞和免疫細胞中TLR4的表達，阻斷LPS-TLR4信號軸，降低系統(tǒng)性炎癥水平。在小鼠模型中，補充丙酸可降低血清LPS水平38%，肝臟炎癥因子IL-6表達降低51%，抑制肝癌發(fā)生。重塑腫瘤微環(huán)境（TME）：打破免疫抑制與代謝重編程腫瘤微環(huán)境的免疫抑制和代謝異常是腫瘤進展的關(guān)鍵，SCFAs通過調(diào)節(jié)TME中的免疫細胞浸潤、代謝產(chǎn)物及血管生成，創(chuàng)造“不利于腫瘤生長”的微環(huán)境。重塑腫瘤微環(huán)境（TME）：打破免疫抑制與代謝重編程調(diào)節(jié)免疫細胞浸潤與極化SCFAs通過以下途徑改變TME免疫細胞組成：①抑制髓源性抑制細胞（MDSCs）的募集：MDSCs是TME中免疫抑制細胞，可通過精氨酸酶1（ARG1）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）抑制T細胞功能。SCFAs下調(diào)MDSCs中CCL2、CXCL12等趨化因子的表達，減少其向腫瘤部位的募集；②促進NK細胞活化：SCFAs通過NKG2D受體增強NK細胞的細胞毒性，誘導腫瘤細胞凋亡；③調(diào)節(jié)中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）形成：NETs可促進腫瘤轉(zhuǎn)移，SCFAs通過抑制PAD4（NETs形成關(guān)鍵酶），減少NETs釋放，抑制腫瘤細胞侵襲。重塑腫瘤微環(huán)境（TME）：打破免疫抑制與代謝重編程抑制腫瘤血管生成腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的前提，受VEGF、bFGF等因子調(diào)控。SCFAs通過抑制HIF-1α（低氧誘導因子-1α）的表達，降低VEGF的轉(zhuǎn)錄；同時下調(diào)內(nèi)皮細胞中VEGFR2的表達，抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移。在乳腺癌移植瘤模型中，補充丁酸可顯著降低瘤體微血管密度（MVD）40%，抑制腫瘤生長。重塑腫瘤微環(huán)境（TME）：打破免疫抑制與代謝重編程逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞代謝重編程腫瘤細胞通過Warburg效應（有氧糖酵解）獲取能量和生物合成前體，SCFAs可干擾這一過程：①抑制糖酵解關(guān)鍵酶：丁酸可下調(diào)HK2（己糖激酶2）、PKM2（丙酮酸激酶M2）的表達，減少葡萄糖攝取和乳酸生成；②促進氧化磷酸化（OXPHOS）：SCFAs作為TCA循環(huán)底物，增強線粒體OXPHOS功能，抑制Warburg效應；③調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝：丙酸通過抑制ACC（乙酰輔酶A羧化酶），減少脂肪酸合成，抑制腫瘤細胞脂質(zhì)積累。在膠質(zhì)瘤U87細胞中，丁酸處理可顯著降低乳酸水平58%，ATP生成量降低41%，誘導能量危機和細胞死亡。與其他菌群代謝物的協(xié)同作用腸道菌群代謝網(wǎng)絡復雜，SCFAs并非孤立發(fā)揮抗腫瘤作用，而是與其他代謝物（如次級膽汁酸、色氨酸代謝物）協(xié)同，形成“抑瘤代謝網(wǎng)絡”。與其他菌群代謝物的協(xié)同作用與次級膽汁酸的協(xié)同初級膽汁酸（如膽酸、鵝去氧膽酸）在腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸（如脫氧膽酸、石膽酸），后者具有促癌作用。SCFAs可抑制膽汁酸解偶聯(lián)酶（BaiCD）的表達，減少次級膽汁酸的生成；同時通過FXR（法尼醇X受體）信號下調(diào)CYP7A1（膽汁酸合成限速酶），降低初級膽汁酸水平，減輕膽汁酸的促癌效應。與其他菌群代謝物的協(xié)同作用與色氨酸代謝物的協(xié)同色氨酸經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生吲哚-3-醛（IAld）、吲哚丙烯酸（IA）等代謝物，通過AhR（芳香烴受體）激活免疫細胞，抑制炎癥。SCFAs可促進腸道菌群中色氨酸分解菌（如Clostridiumsporogenes）的生長，增加IAld的生成；同時上調(diào)AhR在T細胞和上皮細胞中的表達，增強AhR通路的抗腫瘤效應。臨床研究顯示，結(jié)直腸癌患者腸道中IAld水平與SCFAs濃度呈正相關(guān)，且AhR高表達患者預后更佳。SCFAs抗腫瘤機制的臨床意義與研究展望04SCFAs作為腫瘤防治的生物標志物大量臨床研究表明，腸道SCFAs水平與腫瘤發(fā)生風險及預后密切相關(guān)：結(jié)直腸癌患者腸道丁酸水平顯著低于健康人群（平均降低40%-60%），且低丁酸水平與腫瘤分期晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復發(fā)風險增加相關(guān)；乳腺癌、肝癌患者血清中丙酸和乙酸水平也顯著降低，可作為早期診斷的潛在標志物。此外，糞便SCFAs檢測具有無創(chuàng)、便捷的優(yōu)勢，有望成為腫瘤篩查和預后監(jiān)測的新工具?；赟CFAs的腫瘤干預策略（1）飲食干預：高纖維飲食（全谷物、蔬菜、水果）是提升腸道SCFAs水平的直接手段。臨床試驗顯示，結(jié)直腸癌高危人群（如家族性腺瘤性息肉病患者）每天攝入30g膳食纖維，12周后腸道丁酸水平提升2.1倍，息肉數(shù)量減少35%。發(fā)酵食品（如酸奶、泡菜）中的益生菌（如乳桿菌、雙歧桿菌）可促進SCFAs產(chǎn)生，與膳食纖維聯(lián)合使用效果更佳。（2）SCFAs前體與補充劑：菊粉、抗性淀粉等SCFAs前體物質(zhì)可被菌群發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs，目前已用于臨床試驗。此外，人工合成的SCFAs（如丁酸鈉、丙酸鈉）可直接補充，但存在腸道局部濃度過高、引起腹脹等副作用。新型遞送系統(tǒng)（如pH敏感型納米粒、腸溶微球）可靶向結(jié)腸釋放SCFAs，提高生物利用度，我們團隊開發(fā)的丁酸鈉納米粒在動物模型中可使結(jié)腸局部丁酸濃度提升8倍，而全身副作用降低70%。基于SCFAs的腫瘤干預策略（3）菌群移植（FMT）與工程菌：將健康供者的腸道菌群移植給腫瘤患者，可重建產(chǎn)SCFAs菌群，增強抗腫瘤免疫。此外，通過基因工程改造益生菌（如表達丁酸合成酶的大腸桿菌Nissle1917），