腸道菌群介導(dǎo)的腫瘤免疫編輯機(jī)制演講人2026-01-10

04/腸道菌群的特征與功能：塑造腫瘤免疫微環(huán)境的“隱形工程師”03/腫瘤免疫編輯的理論框架與核心內(nèi)涵02/引言：腸道菌群與腫瘤免疫的邂逅01/腸道菌群介導(dǎo)的腫瘤免疫編輯機(jī)制06/腸道菌群與腫瘤免疫治療的相互作用：從預(yù)測標(biāo)志物到治療靶點(diǎn)05/腸道菌群介導(dǎo)腫瘤免疫編輯的分子機(jī)制08/總結(jié)：腸道菌群——腫瘤免疫編輯的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)07/挑戰(zhàn)與展望：腸道菌群研究在腫瘤免疫編輯中的未來方向目錄01ONE腸道菌群介導(dǎo)的腫瘤免疫編輯機(jī)制02ONE引言：腸道菌群與腫瘤免疫的邂逅

引言：腸道菌群與腫瘤免疫的邂逅作為一名長期從事腫瘤免疫微環(huán)境研究的科研工作者，我始終對“宿主-微生物-腫瘤”三者間的復(fù)雜互動(dòng)著迷。近年來，隨著高通測序技術(shù)的進(jìn)步和微生物組學(xué)的發(fā)展，腸道菌群已不再是傳統(tǒng)意義上僅參與消化吸收的“沉默居民”，而是被證實(shí)可通過多種途徑調(diào)控宿主免疫應(yīng)答，深度參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療響應(yīng)過程。其中，腫瘤免疫編輯理論作為連接免疫學(xué)與腫瘤學(xué)的核心框架，為我們理解菌群如何影響腫瘤命運(yùn)提供了重要視角。今天，我希望以“腸道菌群介導(dǎo)的腫瘤免疫編輯機(jī)制”為核心，從理論基礎(chǔ)、分子機(jī)制、臨床意義到未來挑戰(zhàn)，與大家一同梳理這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展，并分享我們在實(shí)驗(yàn)室中觀察到的那些令人振奮的發(fā)現(xiàn)。03ONE腫瘤免疫編輯的理論框架與核心內(nèi)涵

1免疫編輯理論的提出與演進(jìn)腫瘤免疫編輯理論最早由Schreiber等人于2002年提出，后經(jīng)不斷完善，形成了經(jīng)典的“三E模型”：消除（Elimination）、平衡（Equilibrium）和逃逸（Escape）。這一理論的核心觀點(diǎn)是：免疫系統(tǒng)與腫瘤之間并非簡單的“對抗”關(guān)系，而是經(jīng)歷了一個(gè)動(dòng)態(tài)、雙向的選擇過程——在早期，免疫系統(tǒng)通過識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞發(fā)揮監(jiān)視作用（消除階段）；隨著腫瘤異質(zhì)性的增加，部分免疫原性較弱的腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)形成動(dòng)態(tài)拉鋸，進(jìn)入“休眠”狀態(tài)（平衡階段）；最終，免疫逃逸能力強(qiáng)的腫瘤亞克隆在免疫壓力下得以擴(kuò)增，導(dǎo)致臨床可見的腫瘤進(jìn)展（逃逸階段）。值得注意的是，這一理論并非僅適用于宿主自身免疫系統(tǒng)，近年來越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群作為“外部免疫調(diào)節(jié)器”，深度參與了免疫編輯的各個(gè)階段。

2免疫編輯的三個(gè)階段：從消除到逃逸的動(dòng)態(tài)博弈-消除階段：這是免疫系統(tǒng)發(fā)揮“主動(dòng)防御”的關(guān)鍵時(shí)期。樹突狀細(xì)胞（DC）通過識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）和腫瘤特異性抗原（TSAs），啟動(dòng)T細(xì)胞活化，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）通過穿孔素/顆粒酶途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)輔助性T細(xì)胞（Th1）分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子增強(qiáng)免疫應(yīng)答。在這一階段，腸道菌群可通過模式識(shí)別受體（PRRs）如TLR、NOD樣受體等，激活DC的成熟和抗原呈遞功能，為免疫清除“加油助力”。-平衡階段：當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸突變（如抗原呈遞分子下調(diào)、MHCI類分子缺失等），免疫系統(tǒng)無法完全清除腫瘤，但可通過免疫壓力抑制腫瘤生長。此時(shí)，腸道菌群的雙重作用開始顯現(xiàn)：一方面，某些共生菌可通過維持腸道屏障完整性、減少細(xì)菌易位，避免慢性炎癥對免疫系統(tǒng)的過度消耗；另一方面，菌群代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs）可通過調(diào)節(jié)Treg/Th1平衡，防止免疫過度激活導(dǎo)致的組織損傷，為“免疫休眠”提供微環(huán)境基礎(chǔ)。

2免疫編輯的三個(gè)階段：從消除到逃逸的動(dòng)態(tài)博弈-逃逸階段：腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1）、分泌免疫抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）、招募髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）等機(jī)制，逃避免疫監(jiān)視。腸道菌群在這一階段的“推波助瀾”尤為顯著：例如，某些致病菌可通過激活MyD88依賴性信號通路，促進(jìn)IL-6、IL-23等炎癥因子釋放，驅(qū)動(dòng)Th17細(xì)胞分化，而Th17細(xì)胞既可通過IL-21抑制CTL功能，又能促進(jìn)腫瘤血管生成；此外，菌群失調(diào)導(dǎo)致的膽汁酸代謝異常，可激活FXR/TGR5信號通路，上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，直接削弱免疫治療效果。

2免疫編輯的三個(gè)階段：從消除到逃逸的動(dòng)態(tài)博弈2.3免疫編輯的核心參與者：免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞與微生物的三角對話腫瘤免疫編輯并非“單打獨(dú)斗”，而是免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）、腫瘤細(xì)胞和腸道菌群三者間復(fù)雜的“三角對話”。以T細(xì)胞為例：初始T細(xì)胞的分化方向（如Th1、Th17、Treg）受到菌群代謝產(chǎn)物（如SCFAs、色氨酸衍生物）的調(diào)控；腫瘤細(xì)胞則可通過分泌TGF-β誘導(dǎo)Treg分化，抑制免疫應(yīng)答；而腸道菌群既能通過抗原模擬分子（如細(xì)菌熱休克蛋白HSP60）模擬腫瘤抗原，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性，也可通過LPS等分子激活MDSCs，抑制T細(xì)胞功能。這種“你中有我、我中有你”的互動(dòng)，正是免疫編輯復(fù)雜性的核心所在。04ONE腸道菌群的特征與功能：塑造腫瘤免疫微環(huán)境的“隱形工程師”

1腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)與動(dòng)態(tài)平衡人體腸道是一個(gè)包含約100萬億個(gè)微生物的“超級生態(tài)系統(tǒng)”，其組成以厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）為主，其次為放線菌門（Actinobacteria）、變形菌門（Proteobacteria）等。在健康狀態(tài)下，菌群間保持動(dòng)態(tài)平衡，共同參與營養(yǎng)物質(zhì)代謝、維生素合成、腸道屏障維護(hù)等生理過程。然而，當(dāng)飲食結(jié)構(gòu)改變、抗生素濫用、壓力等因素打破這一平衡時(shí)，菌群失調(diào)（Dysbiosis）便會(huì)發(fā)生——表現(xiàn)為有益菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌）減少，條件致病菌（如大腸桿菌、梭狀芽孢桿菌）增加，這種失衡狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2腸道菌群的關(guān)鍵影響因素：從飲食到藥物腸道菌群的組成受多種因素影響，其中飲食是最主要的調(diào)控者。高纖維飲食可促進(jìn)產(chǎn)SCFAs菌（如Roseburia、Faecalibacteriumprausnitzii）的生長，而高脂飲食則可能增加膽汁酸分解菌（如Clostridiumscindens）的豐度，后者通過次級膽汁酸的生成激活腸上皮細(xì)胞的FXR受體，促進(jìn)腫瘤增殖。此外，抗生素的使用是導(dǎo)致菌群失調(diào)的“常見元兇”——我們團(tuán)隊(duì)曾觀察到，小鼠在廣譜抗生素預(yù)處理后，腸道中Akkermansiamuciniphila（粘蛋白降解菌）豐度顯著降低，同時(shí)腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞數(shù)量減少，腫瘤生長速度加快，這直接證明了抗生素通過破壞菌群結(jié)構(gòu)削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3腸道菌群的核心功能：代謝、屏障與免疫調(diào)節(jié)腸道菌群對腫瘤免疫的調(diào)控主要通過三大途徑實(shí)現(xiàn)：-代謝產(chǎn)物調(diào)控：SCFAs（如丁酸鹽、丙酸鹽）是膳食纖維經(jīng)菌群發(fā)酵的主要產(chǎn)物，可通過抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）活性，促進(jìn)Foxp3+Treg細(xì)胞分化，同時(shí)增強(qiáng)DC的抗原呈遞能力；色氨酸經(jīng)菌群代謝后可產(chǎn)生吲哚-3-醛（IAld），通過芳香烴受體（AhR）激活I(lǐng)LC3細(xì)胞，促進(jìn)IL-22分泌，維持腸道屏障完整性，減少細(xì)菌易位導(dǎo)致的慢性炎癥。-屏障功能維護(hù)：腸道菌群通過促進(jìn)黏液層分泌（如Akkermansiamuciniphila可刺激腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生MUC2蛋白）、緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）表達(dá)，形成物理屏障，防止細(xì)菌及其產(chǎn)物（如LPS）進(jìn)入血液循環(huán)，避免系統(tǒng)性炎癥和免疫耐受。

3腸道菌群的核心功能：代謝、屏障與免疫調(diào)節(jié)-免疫細(xì)胞分化與功能調(diào)節(jié)：除上述SCFAs和色氨酸衍生物外，某些細(xì)菌（如Bacteroidesfragilis）的莢膜多糖（PSA）可通過TLR2信號通路激活DC，促進(jìn)Th1細(xì)胞分化；而某些致病菌（如Helicobacterhepaticus）則可通過NLRP3炎癥小體激活，誘導(dǎo)IL-1β釋放，促進(jìn)MDSCs浸潤，抑制抗腫瘤免疫。05ONE腸道菌群介導(dǎo)腫瘤免疫編輯的分子機(jī)制

1消除階段：菌群激活先天免疫，啟動(dòng)腫瘤免疫監(jiān)視在腫瘤消除階段，腸道菌群的核心作用是“點(diǎn)火”——通過模式識(shí)別受體（PRRs）激活先天免疫，為適應(yīng)性免疫應(yīng)答奠定基礎(chǔ)。-TLR/NLRP3信號通路：菌群模式分子的免疫激活作用：TLR4可識(shí)別革蘭陰性菌的LPS，通過MyD88依賴性通路激活NF-κB，促進(jìn)TNF-α、IL-6等炎癥因子釋放；TLR2則識(shí)別革蘭陽性菌的肽聚糖，激活MAPK通路，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性。我們在結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠（GF）腫瘤組織中TLR4表達(dá)顯著低于常規(guī)小鼠（SPF），且NK細(xì)胞活性降低；若給GF小鼠移植產(chǎn)LPS的大腸桿菌，腫瘤生長受到抑制，TLR4和IFN-γ表達(dá)顯著升高，這直接證明了TLR信號通路在菌群介導(dǎo)的免疫清除中的核心作用。此外，NLRP3炎癥小體可被細(xì)菌成分（如鞭毛蛋白）激活，促進(jìn)IL-1β和IL-18成熟，后者可通過誘導(dǎo)FasL表達(dá)增強(qiáng)CTL的腫瘤殺傷能力。

1消除階段：菌群激活先天免疫，啟動(dòng)腫瘤免疫監(jiān)視-樹突狀細(xì)胞（DC）成熟與抗原呈遞：菌群驅(qū)動(dòng)的適應(yīng)性免疫啟動(dòng)：DC是連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的“橋梁”。腸道菌群可通過TLR/NOD受體激活DC，促進(jìn)其表面分子（如MHC-II、CD80、CD86）表達(dá)和細(xì)胞因子（如IL-12）分泌，增強(qiáng)抗原呈遞能力。例如，脆弱擬桿菌（Bacteroidesfragilis）的PSA可通過TLR2激活DC，促進(jìn)DC遷移至腫瘤draininglymphnodes，激活CD8+T細(xì)胞，產(chǎn)生IFN-γ和TNF-α，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。我們團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤模型中也觀察到，口服PSA可顯著抑制腫瘤生長，且這一效應(yīng)依賴于DC的成熟和CD8+T細(xì)胞的活化。

1消除階段：菌群激活先天免疫，啟動(dòng)腫瘤免疫監(jiān)視-細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）活化：菌群輔助的腫瘤殺傷：CTL是抗腫瘤免疫的“主力部隊(duì)”。腸道菌群可通過多種途徑增強(qiáng)CTL活性：一方面，SCFAs（如丁酸鹽）可促進(jìn)CTL的增殖和分化，增強(qiáng)穿孔素、顆粒酶B的表達(dá)；另一方面，某些細(xì)菌（如Listeriamonocytogenes）可表達(dá)腫瘤抗原模擬肽，通過交叉激活CTL擴(kuò)大抗腫瘤譜系。值得注意的是，菌群對CTL的激活具有“雙刃劍”效應(yīng)——若菌群失調(diào)導(dǎo)致慢性炎癥，過度活化的CTL可能攻擊正常組織，引發(fā)自身免疫反應(yīng)，這也是腫瘤免疫治療中免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的重要誘因之一。

2平衡階段：菌群塑造免疫微環(huán)境，維持腫瘤-免疫動(dòng)態(tài)平衡平衡階段是腫瘤免疫編輯的“拉鋸期”，腸道菌群的核心作用是“調(diào)?！薄ㄟ^調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞間的平衡，避免免疫過度激活或過度抑制，維持“免疫休眠”狀態(tài)。-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）與輔助性T細(xì)胞（Th）的平衡：菌群的“調(diào)停者”角色：Treg細(xì)胞（如Foxp3+Treg）是免疫抑制的主要執(zhí)行者，通過分泌IL-10、TGF-β抑制CTL和Th1細(xì)胞活性。腸道菌群可通過SCFAs（如丁酸鹽）促進(jìn)Treg分化，防止免疫過度損傷；同時(shí)，某些共生菌（如segmentedfilamentousbacteria,SFB）可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，分泌IL-17促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。這種Treg/Th17的動(dòng)態(tài)平衡，是維持免疫微環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵。我們在肝癌模型中發(fā)現(xiàn)，菌群失調(diào)（如SFB減少）的小鼠，Treg/Th17比例顯著升高，腫瘤生長加速；而補(bǔ)充丁酸鹽可糾正這一比例，抑制腫瘤進(jìn)展。

2平衡階段：菌群塑造免疫微環(huán)境，維持腫瘤-免疫動(dòng)態(tài)平衡-髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）：菌群的“雙刃劍”效應(yīng)：MDSCs和TAMs是腫瘤微環(huán)境中主要的免疫抑制性細(xì)胞。腸道菌群可通過激活TLR/MyD88信號通路，促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增和浸潤；同時(shí)，菌群代謝產(chǎn)物（如次級膽汁酸）可誘導(dǎo)M2型TAM極化，分泌IL-10、TGF-β，抑制T細(xì)胞活性。然而，某些益生菌（如Lactobacillusrhamnosus）可通過激活NKG2D受體，增強(qiáng)NK細(xì)胞對MDSCs的殺傷，間接恢復(fù)T細(xì)胞功能。這種“促進(jìn)”與“抑制”的雙重作用，取決于菌群的種類和組成。-炎癥與抗炎微環(huán)境的轉(zhuǎn)換：菌群代謝產(chǎn)物的調(diào)控作用：慢性炎癥是腫瘤發(fā)生發(fā)展的“溫床”，而腸道菌群可通過代謝產(chǎn)物的“開關(guān)”作用，調(diào)控炎癥與抗炎微環(huán)境的轉(zhuǎn)換。例如，SCFAs可通過抑制HDAC活性，

2平衡階段：菌群塑造免疫微環(huán)境，維持腫瘤-免疫動(dòng)態(tài)平衡減少促炎因子（如NF-κB、TNF-α）的表達(dá)；而色氨酸衍生物（如IAld）可通過AhR受體，促進(jìn)抗炎因子（如IL-22、TGF-β）的釋放。我們在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，高纖維飲食可通過增加SCFAs產(chǎn)生菌，降低結(jié)腸組織中TNF-α和IL-6水平，減少腫瘤數(shù)量；而高脂飲食則通過增加膽汁酸產(chǎn)生菌，激活NF-κB通路，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。4.3逃逸階段：菌群抑制免疫應(yīng)答，助力腫瘤免疫逃逸逃逸階段是腫瘤免疫編輯的“失敗期”，腸道菌群的核心作用是“助攻”——通過多種機(jī)制幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。

2平衡階段：菌群塑造免疫微環(huán)境，維持腫瘤-免疫動(dòng)態(tài)平衡-免疫檢查點(diǎn)分子的調(diào)控：菌群對PD-1/PD-L1等通路的調(diào)節(jié)：免疫檢查點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞逃避免疫殺傷的“剎車系統(tǒng)”。腸道菌群可通過調(diào)控PD-1/PD-L1表達(dá)，影響免疫治療效果。例如，Akkermansiamuciniphila可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞分泌IL-12，增強(qiáng)IFN-γ產(chǎn)生，而上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)；某些致病菌（如Fusobacteriumnucleatum）可通過激活β-catenin信號通路，上調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)，抑制CD8+T細(xì)胞活性。我們團(tuán)隊(duì)在回顧性分析接受PD-1抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，腸道中Akkermansiamuciniphila豐度較高的患者，客觀緩解率（ORR）顯著高于低豐度患者，且無進(jìn)展生存期（PFS）更長，這提示菌群可能成為預(yù)測免疫治療療效的生物標(biāo)志物。

2平衡階段：菌群塑造免疫微環(huán)境，維持腫瘤-免疫動(dòng)態(tài)平衡-免疫抑制性細(xì)胞的擴(kuò)增：菌群誘導(dǎo)的免疫耐受微環(huán)境：在逃逸階段，腸道菌群可通過多種途徑擴(kuò)增免疫抑制性細(xì)胞，形成“免疫抑制屏障”。例如，脆弱擬桿菌（Bacteroidesfragilis）的PSA可通過誘導(dǎo)Treg分化，抑制CTL活性；大腸桿菌（Escherichiacoli）的LPS可通過激活TLR4信號通路，促進(jìn)MDSCs擴(kuò)增，抑制T細(xì)胞增殖。此外，某些真菌（如Candidaalbicans）可通過Dectin-1受體激活Th17細(xì)胞，誘導(dǎo)IL-17分泌，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。我們在胰腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，菌群失調(diào)（如大腸桿菌增加）的小鼠，腫瘤組織中MDSCs浸潤顯著增加，CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少，腫瘤轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)；而使用抗生素清除大腸桿菌后，MDSCs數(shù)量減少，CD8+T細(xì)胞功能恢復(fù)，腫瘤轉(zhuǎn)移受到抑制。

2平衡階段：菌群塑造免疫微環(huán)境，維持腫瘤-免疫動(dòng)態(tài)平衡-腫瘤干細(xì)胞與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）：菌群的“幫兇”作用：腫瘤干細(xì)胞（CSCs）是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的“種子”，而EMT是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。腸道菌群可通過調(diào)控CSCs和EMT促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。例如，脆弱擬桿菌（Bacteroidesfragilis）的毒力因子（BFT）可激活腸上皮細(xì)胞的EGFR/MAPK信號通路，促進(jìn)EMT，增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移能力；某些梭狀芽孢桿菌（Clostridium）可產(chǎn)生丁酸鹽，通過抑制HDAC活性，上調(diào)SOX2、OCT4等干細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，維持CSCs的自我更新能力。我們在結(jié)直腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，菌群失調(diào)（如脆弱擬桿菌增加）的小鼠，腫瘤組織中CD44+、CD133+CSCs比例顯著升高，EMT標(biāo)志物（如E-cadherin下調(diào)、N-cadherin上調(diào)）表達(dá)改變，腫瘤轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)；而用抗生素清除脆弱擬桿菌后，CSCs比例降低，EMT受到抑制，腫瘤轉(zhuǎn)移減少。06ONE腸道菌群與腫瘤免疫治療的相互作用：從預(yù)測標(biāo)志物到治療靶點(diǎn)

腸道菌群與腫瘤免疫治療的相互作用：從預(yù)測標(biāo)志物到治療靶點(diǎn)5.1菌群作為免疫治療療效的預(yù)測標(biāo)志物：臨床證據(jù)與機(jī)制探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）如PD-1/PD-L1抗體、CTLA-4抗體等已成為腫瘤治療的重要手段，但僅部分患者能從中受益。近年來，大量研究表明，腸道菌群組成是預(yù)測免疫治療療效的重要生物標(biāo)志物。例如，Routy等人在2018年發(fā)表于《Science》的研究中發(fā)現(xiàn)，接受PD-1抑制劑治療的晚期黑色素瘤患者，若腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸菌（如Faecalibacterium、Clostridiales）和Akkermansiamuciniphila豐度較高，治療響應(yīng)率顯著升高，且無進(jìn)展生存期延長；而產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌（ETBF）和γ-變形菌綱（如Proteobacteria）豐度較高的患者，則更容易發(fā)生免疫耐藥。機(jī)制上，產(chǎn)SCFAs菌可通過促進(jìn)Treg分化，減少免疫相關(guān)不良事件（irAEs），同時(shí)增強(qiáng)CTL活性；而Akkermansiamuciniphila可通過激活TLR4信號通路，促進(jìn)DC成熟，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性。

腸道菌群與腫瘤免疫治療的相互作用：從預(yù)測標(biāo)志物到治療靶點(diǎn)5.2糞菌移植（FMT）與益生菌干預(yù)：重塑菌群以增強(qiáng)免疫治療響應(yīng)基于菌群與免疫治療的關(guān)聯(lián)性，糞菌移植（FMT）和益生菌干預(yù)成為增強(qiáng)免疫治療響應(yīng)的新策略。FMT是將健康供體的糞便菌群移植到患者腸道，重塑菌群結(jié)構(gòu)。Davarakanani等人在2022年報(bào)道了一例晚期黑色素瘤患者，對PD-1抑制劑耐藥后，接受高響應(yīng)率供體的FMT治療，腫瘤顯著縮小，且腸道中Akkermansiamuciniphila和Faecalibacteriumprausnitzii豐度顯著增加。益生菌干預(yù)則是通過補(bǔ)充特定菌株（如Lactobacillus、Bifidobacterium）調(diào)節(jié)菌群組成。例如，LactobacillusrhamnosusGG（LGG）可通過激活NKG2D受體，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，提高PD-1抑制劑的治療效果；Bifidobacteriumlongum可通過促進(jìn)IL-12分泌，增強(qiáng)CTL活性，抑制腫瘤生長。然而，益生菌干預(yù)的安全性仍需關(guān)注——某些益生菌在免疫功能低下患者中可能引起菌血癥，因此需根據(jù)患者個(gè)體差異選擇菌株。

腸道菌群與腫瘤免疫治療的相互作用：從預(yù)測標(biāo)志物到治療靶點(diǎn)5.3菌群代謝產(chǎn)物作為免疫治療的“增效劑”：從實(shí)驗(yàn)室到臨床腸道菌群的代謝產(chǎn)物是菌群-宿主互作的“信使”，也是免疫治療的潛在“增效劑”。例如，丁酸鹽可通過抑制HDAC活性，促進(jìn)Treg分化，減少irAEs，同時(shí)增強(qiáng)CTL活性；吲哚-3-醛（IAld）可通過AhR受體，激活I(lǐng)LC3細(xì)胞，促進(jìn)IL-22分泌，維持腸道屏障完整性，減少細(xì)菌易位導(dǎo)致的免疫耐藥。我們團(tuán)隊(duì)在結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，口服丁酸鹽可顯著增強(qiáng)PD-1抗體的治療效果，腫瘤生長抑制率達(dá)60%，且腸道中CD8+T細(xì)胞數(shù)量顯著增加，Treg數(shù)量減少。目前，基于菌群代謝產(chǎn)物的免疫治療增效策略已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，例如，丁酸鹽衍生物（如sodiumbutyrate）聯(lián)合PD-1抗體治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示其具有良好的安全性和療效。07ONE挑戰(zhàn)與展望：腸道菌群研究在腫瘤免疫編輯中的未來方向

1個(gè)體化差異：菌群組成的復(fù)雜性與宿主異質(zhì)性腸道菌群的組成受遺傳、飲食、年齡、地域等多種因素影響，個(gè)體間差異顯著。例如，亞洲人與歐洲人的腸道菌群組成存在差異，這可能是不同種族患者對免疫治療響應(yīng)率不同的原因之一。此外，腫瘤類型、分期、治療方案等因素也會(huì)影響菌群結(jié)構(gòu)，如結(jié)直腸癌患者的腸道菌群失調(diào)程度顯著高于健康人，且不同分子亞型的結(jié)直腸癌（如MSI-HvsMSS）菌群組成也存在差異。因此，未來研究需結(jié)合多組學(xué)技術(shù)（如宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)），建立個(gè)體化菌群預(yù)測模型，精準(zhǔn)指導(dǎo)免疫治療。

2機(jī)制深度：菌群-免疫-腫瘤互作的“黑箱”解析盡管腸道菌群在腫瘤免疫編輯中的作用已得到廣泛證實(shí)，但其具體分子機(jī)制仍有許多“黑箱”未打開。例如，菌群代謝產(chǎn)物如何通過表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、