肥胖相關脂肪肝的免疫治療策略演講人CONTENTS肥胖相關脂肪肝的免疫治療策略引言：肥胖相關脂肪肝的疾病負擔與免疫治療的迫切性MAFLD的免疫病理機制：從代謝紊亂到免疫失衡肥胖相關脂肪肝的免疫治療策略：從靶點發(fā)現(xiàn)到臨床轉化挑戰(zhàn)與展望：邁向個體化與聯(lián)合免疫治療總結目錄01肥胖相關脂肪肝的免疫治療策略02引言：肥胖相關脂肪肝的疾病負擔與免疫治療的迫切性引言：肥胖相關脂肪肝的疾病負擔與免疫治療的迫切性作為臨床與基礎研究領域的工作者，我們在日常工作中深切感受到肥胖相關脂肪肝（MAFLD，原名非酒精性脂肪肝，NAFLD）對全球公共健康的嚴峻挑戰(zhàn)。據(jù)流行病學數(shù)據(jù)顯示，全球MAFLD患病率已達29.2%，其中肥胖人群的患病率超過70%，且約20%的患者會進展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），進一步發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌（HCC）。更令人擔憂的是，MAFLD不再是“西方國家的專利”，隨著我國生活方式的西化，肥胖和糖尿病患病率攀升，MAFLD已成為我國第一大慢性肝病，其導致的肝硬化、肝癌及相關心血管疾病死亡率已超過病毒性肝炎。傳統(tǒng)治療策略中，生活方式干預（如減重、運動）雖為一線方案，但患者長期依從性差，且減重效果個體差異顯著；藥物治療方面，維生素E、吡格列酮等僅對特定人群有效，而針對核心病理環(huán)節(jié)（如脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應激）的藥物研發(fā)屢屢遭遇臨床失敗。引言：肥胖相關脂肪肝的疾病負擔與免疫治療的迫切性近年來，隨著免疫學研究的深入，我們逐漸認識到：MAFLD并非單純“脂肪堆積”的代謝性疾病，而是一種“代謝性-免疫性”疾病——免疫失衡在疾病啟動、進展及纖維化形成中扮演了核心角色。從庫普弗細胞的異常激活，到適應性免疫細胞的紊亂浸潤，再到炎癥小體的持續(xù)活化，免疫微環(huán)境的破壞如同“燎原之火”，推動著MAFLD從單純性脂肪向NASH、纖維化演變。因此，以“免疫調(diào)節(jié)”為核心的治療策略，已成為破解MAFLD治療困境的關鍵突破口。本文將結合免疫學前沿進展與臨床轉化需求，系統(tǒng)闡述MAFLD的免疫病理機制、現(xiàn)有免疫治療策略的探索與挑戰(zhàn)，并對未來方向進行展望，以期為臨床實踐與藥物研發(fā)提供思路。03MAFLD的免疫病理機制：從代謝紊亂到免疫失衡MAFLD的免疫病理機制：從代謝紊亂到免疫失衡要開發(fā)有效的免疫治療策略，首先需深刻理解MAFLD中免疫失衡的“始動環(huán)節(jié)”與“級聯(lián)反應”。肝臟作為機體重要的免疫器官，其免疫微環(huán)境具有獨特的“耐受-防御”平衡狀態(tài)：在生理條件下，庫普弗細胞（Kupffercells,KCs）、調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）、肝竇內(nèi)皮細胞等共同維持免疫耐受；而在肥胖狀態(tài)下，脂質(zhì)代謝紊亂（如游離脂肪酸FFA升高、甘油三酯TG沉積）、腸道菌群失調(diào)、代謝性內(nèi)毒素血癥等打破這一平衡，觸發(fā)“先天免疫-適應性免疫”的級聯(lián)活化，最終導致肝損傷與纖維化。1先天免疫的異常激活：疾病啟動的“扳機”先天免疫是MAFLD最早被激活的免疫防線，其核心效應細胞包括庫普弗細胞、巨噬細胞、中性粒細胞及自然殺傷細胞（NK細胞），而模式識別受體（PRRs）如Toll樣受體（TLRs）、NOD樣受體（NLRs）是啟動先天免疫的關鍵“傳感器”。1先天免疫的異常激活：疾病啟動的“扳機”1.1庫普弗細胞的極化與功能紊亂庫普弗細胞是定居于肝竇腔的巨噬細胞，在正常狀態(tài)下以M2型表型為主，參與脂質(zhì)清除、免疫耐受與組織修復。然而，在肥胖相關脂肪肝中，高脂飲食（HFD）誘導的游離脂肪酸（FFA）升高、腸道來源的脂多糖（LPS）等通過結合TLR4（主要配體為LPS）和CD36（FFA受體），激活KC內(nèi)的NF-κB與MAPK信號通路，使其向M1型極化。M1型KC高分泌促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和趨化因子（如MCP-1、CCL2），招募單核細胞、中性粒細胞等至肝臟，同時通過產(chǎn)生活性氧（ROS）和活性氮（RNS）加劇肝細胞氧化應激。值得注意的是，KC的活化具有“記憶效應”——即使在去除HFD刺激后，其促炎表型仍可長期維持，這可能是MAFLD易進展、難逆轉的重要原因之一。1先天免疫的異常激活：疾病啟動的“扳機”1.2NLRP3炎癥小體：炎癥放大的“核心樞紐”NLRP3炎癥小體是先天免疫中的“炎癥開關”，由NLRP3蛋白、ASC接頭蛋白和Caspase-1前體組成。在MAFLD中，多種危險信號可激活NLRP3：①FFA沉積導致線粒體功能障礙，釋放mtDNA和ROS，直接激活NLRP3；②KC吞噬脂滴后發(fā)生“脂質(zhì)超載”，誘導溶酶體膜通透性增加，釋放組織蛋白酶B（CathepsinB），激活NLRP3；③腸道菌群失調(diào)導致LPS入血，通過TLR4/NF-κB通路促進NLRP3轉錄。激活后的NLRP3通過Caspase-1切割pro-IL-1β和pro-IL-18為成熟形式（IL-1β、IL-18），并誘導Gasdermin-D介導的細胞焦亡，進一步釋放炎癥因子，形成“炎癥-細胞死亡-更多炎癥”的惡性循環(huán)。臨床研究顯示，NASH患者肝組織中NLRP3、IL-1β表達顯著升高，且與肝纖維化程度呈正相關；動物實驗中，NLRP3基因敲除或抑制劑（如MCC950）可顯著減輕HFD誘導的小鼠脂肪肝炎癥與纖維化，這使其成為極具潛力的治療靶點。1先天免疫的異常激活：疾病啟動的“扳機”1.3中性粒細胞與NK細胞的“雙重角色”中性粒細胞（PMNs）通過釋放髓過氧化物酶（MPO）、彈性蛋白酶等加劇肝細胞損傷，并在NASH早期大量浸潤肝組織，形成“中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)”（NETs），NETs可通過激活TLR9和NLRP3進一步放大炎癥。然而，中性粒細胞的“雙刃劍”作用還體現(xiàn)在其清除凋亡細胞的功能——若凋亡細胞清除障礙（efferocytosis缺陷），則壞死細胞碎片會持續(xù)激活免疫細胞，促進炎癥進展。自然殺傷細胞（NK細胞）在MAFLD中呈現(xiàn)“功能矛盾”狀態(tài)：早期，NK細胞通過分泌IFN-γ抑制肝細胞脂質(zhì)合成，發(fā)揮“保護作用”；但隨著疾病進展至NASH，NK細胞數(shù)量減少、細胞毒性降低，對活化的肝星狀細胞（HSCs）的殺傷能力減弱，導致HSCs活化與膠原沉積增加，促進纖維化。這種“功能耗竭”可能與肝臟微環(huán)境中高濃度的TGF-β、前列腺素E2（PGE2）等抑制性因子有關。2適應性免疫的紊亂浸潤：疾病進展的“推手”先天免疫的激活為適應性免疫的啟動提供了“抗原信號”和“炎癥環(huán)境”，T淋巴細胞、B淋巴細胞等適應性免疫細胞的異常浸潤與功能失衡，是MAFLD從單純性脂肪向NASH、纖維化進展的關鍵。2適應性免疫的紊亂浸潤：疾病進展的“推手”2.1T細胞亞群的失衡：從“耐受”到“攻擊”肝臟作為“免疫特惠器官”，富含調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs），通過分泌IL-10、TGF-β抑制免疫反應，維持耐受。然而，在MAFLD中，Tregs數(shù)量顯著減少且功能受損，而效應性T細胞（CD4+Th1、Th17，CD8+CTL）大量浸潤。Th1細胞通過分泌IFN-γ激活巨噬細胞，促進炎癥因子釋放；Th17細胞以分泌IL-17A為特征，IL-17A可刺激肝細胞、HSCs分泌CXCL1、CXCL5等趨化因子，進一步招募中性粒細胞，并促進星狀細胞活化，直接參與纖維化。更值得關注的是，CD8+CTL細胞通過穿孔素/顆粒酶途徑直接殺傷肝細胞，同時分泌IFN-γ誘導HSCs表達MHC-II分子，形成“肝細胞損傷-CTL活化-更多損傷”的正反饋。2適應性免疫的紊亂浸潤：疾病進展的“推手”2.2B細胞與抗體的“病理性作用”傳統(tǒng)觀點認為B細胞主要通過產(chǎn)生抗體參與體液免疫，但近年來發(fā)現(xiàn)，B細胞在MAFLD中可通過“抗體非依賴”途徑發(fā)揮作用：①濾泡輔助性T細胞（Tfh）促進B細胞活化，分化為漿細胞分泌自身抗體（如抗核抗體、抗平滑肌抗體），形成免疫復合物沉積于肝竇，激活補體系統(tǒng)，導致肝細胞損傷；②調(diào)節(jié)性B細胞（Bregs）數(shù)量減少，其分泌的IL-10、TGF-β不足以抑制T細胞活化，導致免疫失衡；③B細胞抗原提呈功能增強，通過MHC-II分子向CD4+T細胞提呈脂質(zhì)抗原（如氧化低密度脂蛋白ox-LDL），驅動Th1/Th17應答。2適應性免疫的紊亂浸潤：疾病進展的“推手”2.3腸道-肝臟軸：免疫失衡的“外部驅動”腸道菌群失調(diào)是MAFLD免疫失衡的重要“上游因素”。肥胖狀態(tài)下，腸道通透性增加（“腸漏”），使革蘭氏陰性菌的LPS、細菌DNA等通過腸-肝循環(huán)進入肝臟，激活KC的TLR4通路，啟動先天免疫；同時，腸道菌群代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs、次級膽汁酸）減少：SCFAs（如丁酸）是Tregs分化的重要誘導劑，其減少導致Tregs功能受損；次級膽汁酸（如石膽酸）可通過法尼醇X受體（FXR）調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，而FXR激活可抑制炎癥因子釋放，其減少則加劇炎癥。此外，腸道菌群產(chǎn)生的乙醇、苯酚等代謝產(chǎn)物可直接損傷肝細胞，或通過激活TLRs促進免疫應答。04肥胖相關脂肪肝的免疫治療策略：從靶點發(fā)現(xiàn)到臨床轉化肥胖相關脂肪肝的免疫治療策略：從靶點發(fā)現(xiàn)到臨床轉化基于MAFLD的免疫病理機制，免疫治療策略的核心在于“恢復免疫平衡”——抑制過度活化的促炎免疫細胞/通路，增強免疫耐受功能，阻斷炎癥-纖維化級聯(lián)反應。近年來，針對不同免疫靶點的治療藥物已在臨床前和臨床試驗中顯示出潛力，以下從“先天免疫調(diào)節(jié)”“適應性免疫干預”“腸道-肝臟軸靶向”及“細胞治療”四個維度進行系統(tǒng)闡述。1針對先天免疫的調(diào)節(jié)策略：抑制“炎癥扳機”1.1TLRs通路抑制劑：阻斷炎癥信號啟動TLRs（尤其是TLR4）是LPS、FFA等危險信號的“核心傳感器”，其抑制劑可從源頭上抑制先天免疫激活。小分子TLR4抑制劑如TAK-242（Resatorvid）可通過阻斷TLR4的胞內(nèi)TIR結構域，抑制NF-κB活化，降低TNF-α、IL-6等炎癥因子表達。動物實驗顯示，TAK-242可顯著改善HFD小鼠的肝脂肪變性和炎癥，但對纖維化的改善作用有限。此外，多肽類TLR4抑制劑（如E5564）也顯示出類似效果，但其臨床應用受限于生物利用度和安全性問題。目前，TLR4抑制劑與代謝調(diào)節(jié)藥物（如GLP-1受體激動劑）的聯(lián)合治療正在探索中，以期協(xié)同改善代謝與炎癥。1針對先天免疫的調(diào)節(jié)策略：抑制“炎癥扳機”1.2NLRP3炎癥小體抑制劑：阻斷炎癥放大效應NLRP3抑制劑是MAFLD免疫治療中最具潛力的方向之一，目前已進入臨床階段的抑制劑包括：-小分子抑制劑：MCC950是一種特異性NLRP3抑制劑，通過阻斷NLRP3的ATPase活性抑制其組裝，臨床前研究表明，MCC950可顯著降低NASH小鼠的IL-1β、IL-18水平，減輕肝纖維化；目前已完成I期臨床試驗，顯示出良好的安全性和藥效學活性。-天然化合物：姜黃素、白藜蘆醇等可通過抑制NLRP3轉錄或阻斷ASC寡聚化，發(fā)揮抗炎作用，但其生物利用度低、代謝快，需通過納米遞送系統(tǒng)（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）改造。1針對先天免疫的調(diào)節(jié)策略：抑制“炎癥扳機”1.2NLRP3炎癥小體抑制劑：阻斷炎癥放大效應-單克隆抗體：針對IL-1β的單抗（如Canakinumab）已在心血管疾病臨床試驗中顯示出抗炎效果，而針對NLRP3的抗體（如INH001）正在NASH患者中開展II期研究，初步結果顯示可降低肝纖維化標志物（如PRO-C3）。1針對先天免疫的調(diào)節(jié)策略：抑制“炎癥扳機”1.3庫普弗細胞靶向調(diào)節(jié)：重塑肝臟免疫微環(huán)境庫普弗細胞作為肝臟駐留巨噬細胞，其靶向調(diào)節(jié)可實現(xiàn)“精準免疫干預”：-清除活化庫普弗細胞：利用雙特異性抗體（如抗CSF-1R/抗CD47抗體）或脂質(zhì)體遞送的siRNA，靶向清除M1型庫普弗細胞，同時保留M2型細胞，以維持肝臟穩(wěn)態(tài)。-促進庫普弗細胞表型轉換：通過激動過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）（如吡格列酮）或肝細胞生長因子（HGF），促進M1型向M2型極化，增強其吞噬功能和抗炎因子分泌。-CCR2/CCR5抑制劑：CCL2-CCR2和CCL5-CCR5軸是單核細胞向肝臟浸潤的關鍵通路，抑制劑如Cenicriviroc（CVC，CCR2/CCR5雙重拮抗劑）可減少單核細胞浸潤，降低KC活化和HSCs活化。II期臨床試驗顯示，CVC可顯著改善NASH患者的肝纖維化，但III期臨床試驗未達到主要終點，可能與患者選擇或聯(lián)合治療策略有關。2針對適應性免疫的干預策略：恢復免疫耐受2.1T細胞靶向治療：平衡效應與調(diào)節(jié)-Th1/Th17細胞抑制：通過阻斷IL-12/IL-23通路（如Ustekinumab，抗IL-12/IL-23單抗）抑制Th1/Th17分化，或使用CCR4抑制劑（如Mogamulizumab）清除Th17細胞。臨床前研究顯示，Ustekinumab可降低NASH小鼠的IFN-γ、IL-17A水平，減輕炎癥。-調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）擴增：低劑量IL-2可選擇性擴增Tregs，通過高親和力IL-2受體（CD25）激活Tregs，增強其抑制功能。臨床研究表明，低劑量IL-2可改善自身免疫性肝炎的炎癥反應，其在MAFLD中的應用正在探索中，但需警惕過度免疫激活的風險。2針對適應性免疫的干預策略：恢復免疫耐受2.1T細胞靶向治療：平衡效應與調(diào)節(jié)-PD-1/PD-L1通路調(diào)節(jié)：PD-1在耗竭的NK細胞和CD8+T細胞中高表達，其配體PD-L1在肝細胞、HSCs中上調(diào)。PD-1抑制劑（如Pembrolizumab）雖在腫瘤治療中廣泛應用，但可能通過激活過度免疫加劇MAFLD的肝損傷；相反，激動PD-L1或PD-1的抗體（如LY3300054）可增強Tregs功能，抑制效應T細胞，目前處于臨床前階段。2針對適應性免疫的干預策略：恢復免疫耐受2.2B細胞靶向治療：抑制病理性體液免疫-抗CD20單抗：利妥昔單抗（Rituximab）可清除B細胞，減少自身抗體和炎癥因子分泌。臨床前研究顯示，利妥昔單抗可改善NASH小鼠的肝纖維化，但其對Bregs的清除可能削弱免疫調(diào)節(jié)，需權衡利弊。-B細胞活化因子（BAFF）抑制劑：BAFF是B細胞存活與分化的關鍵因子，抑制劑如Belimumab可減少B細胞活化，降低自身抗體水平，其在MAFLD中的應用需結合自身免疫性肝病特征的患者。3腸道-肝臟軸免疫調(diào)節(jié)：從“源頭”阻斷免疫失衡3.1益生菌與益生元：調(diào)節(jié)菌群結構與功能益生菌（如乳酸桿菌、雙歧桿菌）可通過產(chǎn)生SCFAs增強腸道屏障功能，抑制LPS入血，同時促進Tregs分化。益生元（如低聚果糖、菊粉）可促進腸道有益菌生長，增加SCFAs產(chǎn)生。臨床研究顯示，復合益生菌（含乳酸桿菌、雙歧桿菌）可降低MAFLD患者的肝酶水平（ALT、AST）和炎癥因子（TNF-α、IL-6），但對肝纖維化的改善作用較弱，需與靶向藥物聯(lián)合使用。3腸道-肝臟軸免疫調(diào)節(jié)：從“源頭”阻斷免疫失衡3.2糞菌移植（FMT）：重建健康腸道菌群FMT將健康供體的糞便菌群移植至MAFLD患者腸道，可直接糾正菌群失調(diào)。臨床研究表明，F(xiàn)MT可改善MAFLD患者的胰島素抵抗和肝臟脂肪變性，其機制可能與增加產(chǎn)SCFAs菌（如Roseburia）、減少革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌）有關。然而，F(xiàn)MT的標準化、長期安全性及療效穩(wěn)定性仍需解決，目前主要用于難治性MAFLD的探索性治療。3腸道-肝臟軸免疫調(diào)節(jié)：從“源頭”阻斷免疫失衡3.3腸道屏障保護劑：修復“腸漏”03-水蘇糖：一種天然益生元，可促進雙歧桿菌生長，增加SCFAs，同時降低腸道通透性。02-谷氨酰胺：作為腸道黏膜細胞的主要能源物質(zhì)，可緊密連接蛋白（如occludin、claudin-1）表達，增強屏障功能。01腸道屏障功能障礙是MAFLD免疫失衡的關鍵環(huán)節(jié)，保護劑包括：04-重組分泌型免疫球蛋白A（sIgA）：sIgA可中和腸道病原體，維持黏膜免疫平衡，其在MAFLD中的遞送系統(tǒng)（如口服微球）正在研發(fā)中。4基于細胞的免疫治療：重塑肝臟免疫微環(huán)境細胞治療通過輸注體外改造或擴增的免疫細胞，直接作用于肝臟免疫微環(huán)境，具有“靶向性強、持久性高”的優(yōu)勢，目前處于臨床前或早期臨床階段。4基于細胞的免疫治療：重塑肝臟免疫微環(huán)境4.1調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）輸注Tregs輸注是細胞治療的熱點方向之一。通過分離患者自身Tregs，體外擴增后回輸，可抑制效應T細胞活化，促進巨噬細胞向M2型極化。動物實驗顯示，輸注抗原特異性Tregs（如針對肝細胞抗原）可更精準地定位于肝臟，減輕NASH小鼠的炎癥與纖維化，且未觀察到明顯免疫抑制副作用。目前，Tregs輸注在自身免疫性肝病中已進入I期臨床試驗，其在MAFLD中的應用需解決“Tregs穩(wěn)定性”（防止向效應細胞轉化）和“體內(nèi)存活時間”等問題。4基于細胞的免疫治療：重塑肝臟免疫微環(huán)境4.2誘導型多能干細胞（iPSCs）來源的巨噬細胞iPSCs可分化為巨噬細胞，通過基因編輯改造其功能（如過表達IL-10、敲除TLR4），再回輸至體內(nèi)，發(fā)揮“治療性巨噬細胞”作用。臨床前研究表明，iPSCs來源的M2型巨噬細胞可顯著改善NASH小鼠的肝纖維化，且具有較低的致瘤風險。相比傳統(tǒng)細胞治療，iPSCs來源的細胞具有“無限增殖”“可編輯性”優(yōu)勢，但其臨床轉化仍需解決“致瘤性”“免疫排斥”等安全問題。4基于細胞的免疫治療：重塑肝臟免疫微環(huán)境4.3CAR-T與CAR-M細胞的探索嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）在腫瘤治療中取得突破，其在MAFLD中的應用需選擇“肝臟特異性抗原”（如纖維化相關抗原α-SMA、PDGFRβ），以靶向活化的HSCs或肌成纖維細胞。然而，CAR-T可能過度殺傷HSCs，導致肝臟再生障礙；而嵌合抗原受體巨噬細胞（CAR-M）通過吞噬功能清除致病細胞，同時分泌抗炎因子，安全性更高。目前，CAR-M在MAFLD中仍處于概念驗證階段，需進一步優(yōu)化CAR設計以提高靶向性。05挑戰(zhàn)與展望：邁向個體化與聯(lián)合免疫治療挑戰(zhàn)與展望：邁向個體化與聯(lián)合免疫治療盡管MAFLD的免疫治療策略取得了顯著進展，但從實驗室到臨床仍面臨諸多挑戰(zhàn)：①疾病異質(zhì)性：MAFLD患者存在不同的免疫分型（如“炎癥主導型”“免疫耐受型”“纖維化主導型”），單一靶點藥物難以覆蓋所有患者；②安全性問題：免疫調(diào)節(jié)可能引發(fā)過度免疫抑制（如增加感染風險）或自身免疫反應（如藥物性肝損傷）；③生物標志物缺乏：缺乏預測療效和監(jiān)測反應的特異性標志物，難以實現(xiàn)個體化治療；④聯(lián)合治療的復雜性：免疫治療與代謝治療（如GLP-1受體激動劑）、抗纖維化治療的協(xié)同機制及最佳組合方案仍需探索。展望未來，MAFLD的免疫治療將呈現(xiàn)以下趨勢：1基于“免疫分型”的個體化治療通過單細胞測序、空間轉錄組等技術解析肝臟免疫微環(huán)境的異質(zhì)性，建立“MAFLD免疫分型體系”（如以NLRP3活性、Tregs/Th17比值、腸道菌群特征為分型指標），針對不同分型選擇靶向藥物。例如，“炎癥高負荷型”患者優(yōu)先選擇NLRP3抑制劑或TLR4拮抗劑；“免疫耐受型”患者以Tregs輸注或腸道屏障修復為主；“纖維化主導型”患者聯(lián)合CAR-M或抗纖維