肺癌分子分型與輔助治療策略優(yōu)化演講人01肺癌分子分型與輔助治療策略優(yōu)化02引言：從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)療的范式轉(zhuǎn)變03主要分子分型及其臨床特征：從“基因突變”到“免疫微環(huán)境”04基于分子分型的輔助治療策略優(yōu)化：從“一刀切”到“個(gè)體化”05輔助治療中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略：從“理論”到“實(shí)踐”的跨越06未來展望：從“精準(zhǔn)”到“超個(gè)體化”的進(jìn)階07總結(jié)：分子分型引領(lǐng)肺癌輔助治療進(jìn)入精準(zhǔn)時(shí)代目錄01肺癌分子分型與輔助治療策略優(yōu)化02引言：從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)療的范式轉(zhuǎn)變引言：從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)療的范式轉(zhuǎn)變?cè)谂R床腫瘤學(xué)領(lǐng)域，肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其治療模式已歷經(jīng)從傳統(tǒng)病理學(xué)分型到分子分型的深刻變革。作為一名深耕肺癌診療領(lǐng)域十余年的臨床工作者，我深刻體會(huì)到：分子分型的出現(xiàn)不僅改變了晚期肺癌的治療格局，更在輔助治療（指根治性手術(shù)后或放化療后的鞏固治療）領(lǐng)域開啟了“量體裁衣”的精準(zhǔn)時(shí)代。傳統(tǒng)輔助治療依賴病理分期（如TNM分期）和組織學(xué)類型（如鱗癌、腺癌），但同分期、同病理類型的患者對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后仍存在顯著差異——這種差異的背后，正是分子特征的異質(zhì)性。分子分型通過檢測(cè)腫瘤組織中特定的驅(qū)動(dòng)基因突變、免疫標(biāo)志物表達(dá)或基因組不穩(wěn)定狀態(tài)，將肺癌劃分為不同生物學(xué)亞型，為輔助治療策略的優(yōu)化提供了核心依據(jù)。本文將從分子分型的發(fā)展歷程、主要分型特征、基于分型的輔助治療策略、當(dāng)前挑戰(zhàn)與未來方向展開系統(tǒng)闡述，旨在為臨床實(shí)踐提供兼具科學(xué)性與實(shí)用性的參考框架。二、分子分型的發(fā)展歷程與技術(shù)基礎(chǔ)：從“單基因”到“全景式”檢測(cè)分子分型的演進(jìn)：從偶然發(fā)現(xiàn)到系統(tǒng)認(rèn)知肺癌分子分型的起源可追溯至2004年，當(dāng)時(shí)研究者首次在肺腺癌中發(fā)現(xiàn)了表皮生長因子受體（EGFR）基因的激酶域突變，并證實(shí)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對(duì)此類突變患者具有顯著療效。這一發(fā)現(xiàn)打破了“化療是晚期肺癌唯一選擇”的固有認(rèn)知，也開啟了“驅(qū)動(dòng)基因-靶向藥物”的精準(zhǔn)治療時(shí)代。隨后的十余年間，ALK、ROS1、KRAS、MET、RET、NTRK等驅(qū)動(dòng)基因相繼被發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）的問世更是引入了“免疫微環(huán)境”這一新的維度。值得注意的是，分子分型的應(yīng)用已從晚期治療向前推移至輔助治療。以ADAURA研究為例，其證實(shí)了第三代EGFR-TKI奧希替尼可顯著改善EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）術(shù)后的無病生存期（DFS），使輔助治療首次進(jìn)入“靶向時(shí)代”。這一進(jìn)展標(biāo)志著分子分型已成為貫穿肺癌全程管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。檢測(cè)技術(shù)的革新：從“靶點(diǎn)檢測(cè)”到“多組學(xué)整合”分子分型的實(shí)現(xiàn)離不開檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步。早期檢測(cè)多基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)，僅能針對(duì)單一基因（如EGFR）進(jìn)行擴(kuò)增檢測(cè)，存在通量低、無法發(fā)現(xiàn)罕見突變等局限。隨著二代測(cè)序（NGS）技術(shù)的普及，多基因同步檢測(cè)成為可能，其不僅能覆蓋已知驅(qū)動(dòng)基因，還能識(shí)別潛在耐藥突變、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）等標(biāo)志物。近年來，液體活檢（如ctDNA檢測(cè)）的發(fā)展更是實(shí)現(xiàn)了“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”——通過外周血中腫瘤DNA的實(shí)時(shí)變化，輔助判斷術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及耐藥機(jī)制。此外，多組學(xué)技術(shù)（如轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)）的引入，使分子分型從“基因組層面”向“功能調(diào)控層面”延伸。例如，通過RNA-seq可識(shí)別腫瘤的基因表達(dá)譜分型（如“經(jīng)典型”“基底樣型”），為免疫治療響應(yīng)預(yù)測(cè)提供新視角。03主要分子分型及其臨床特征：從“基因突變”到“免疫微環(huán)境”主要分子分型及其臨床特征：從“基因突變”到“免疫微環(huán)境”肺癌的分子分型可分為驅(qū)動(dòng)基因突變型、免疫標(biāo)志物型及其他分子特征型三大類，各類分型具有獨(dú)特的生物學(xué)行為和治療響應(yīng)特征。驅(qū)動(dòng)基因突變型：靶向治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)基因突變是指通過激活特定信號(hào)通路（如MAPK、PI3K-AKT等）促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因變異，其在NSCLC中總體發(fā)生率約50%，其中肺腺癌占比更高（約60%），肺鱗癌相對(duì)較低（約10%-15%）。驅(qū)動(dòng)基因突變型：靶向治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”靶點(diǎn)EGFR突變型-臨床特征：東亞人群、女性、不吸煙或輕度吸煙、腺癌（尤其是腺泡型或?qū)嶓w型亞型）患者中高發(fā)，突變率約30%-50%；常見突變類型為19外顯子缺失（占比約45%-60%）和21外顯子L858R點(diǎn)突變（占比約30%-40%）。-生物學(xué)意義：EGFR突變導(dǎo)致配體非依賴性酪氨酸激酶持續(xù)激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移；此類患者對(duì)EGFR-TKI敏感，但對(duì)化療和免疫治療響應(yīng)相對(duì)較差。驅(qū)動(dòng)基因突變型：靶向治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”靶點(diǎn)ALK融合型-臨床特征：年輕（中位年齡約50歲）、不吸煙或輕度吸煙、腺癌患者中高發(fā)，融合率約3%-7%；常見融合伴侶為EML4（占比約90%），其他包括KIF5B、TFG等。-生物學(xué)意義：ALK融合形成融合蛋白，通過激活下游RAS-MAPK、PI3K-AKT等通路驅(qū)動(dòng)腫瘤；此類患者對(duì)ALK-TKI高度敏感，但易發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。驅(qū)動(dòng)基因突變型：靶向治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”靶點(diǎn)ROS1融合型-臨床特征：與ALK融合型類似，多見于年輕、不吸煙、腺癌患者，融合率約1%-2%；常見融合伴侶為CD74、SLC34A2等。-生物學(xué)意義：ROS1屬于胰島素受體家族，融合后形成組成性激活的激酶，其下游信號(hào)通路與ALK類似；患者對(duì)ROS1-TKI（如恩曲替尼、克唑替尼）響應(yīng)率高。驅(qū)動(dòng)基因突變型：靶向治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”靶點(diǎn)KRAS突變型-臨床特征：既往被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)，在西方人群吸煙者中高發(fā)（約25%-30%），東亞人群約10%-15%；常見突變位點(diǎn)為12號(hào)密碼子（如G12C、G12V），其中G12C突變占比約33%。-生物學(xué)意義：KRAS是RAS-MAPK通路的“分子開關(guān)”，突變后持續(xù)激活下游信號(hào)；G12C抑制劑的問世（如AMG510，Sotorasib）使其成為可靶向分型。驅(qū)動(dòng)基因突變型：靶向治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”靶點(diǎn)其他罕見驅(qū)動(dòng)基因包括METexon14跳過突變（約3%-4%）、RET融合（約1%-2%）、NTRK融合（<1%）、HER2突變（約2%）等，盡管發(fā)生率低，但對(duì)應(yīng)靶向藥物（如卡馬替尼、塞爾帕替尼、恩曲替尼、阿法替尼）的獲批為這部分患者提供了精準(zhǔn)治療選擇。免疫標(biāo)志物型：免疫治療的“響應(yīng)預(yù)測(cè)器”免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）通過阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性，其療效與腫瘤免疫微環(huán)境密切相關(guān)。目前臨床常用的免疫標(biāo)志物包括：免疫標(biāo)志物型：免疫治療的“響應(yīng)預(yù)測(cè)器”PD-L1表達(dá)水平-檢測(cè)方法：免疫組化（IHC），常用抗體克隆號(hào)22C3、28-8、SP142、SP263，采用腫瘤細(xì)胞陽性比例評(píng)分（TPS）或腫瘤浸潤免疫細(xì)胞陽性比例評(píng)分（CPS）。-臨床意義：PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%或CPS≥10）的患者從ICIs單藥或聯(lián)合化療中獲益更顯著；但需注意，PD-L1陰性患者仍可能從ICIs中獲益（如KEYNOTE-189研究中，PD-L1TPS1-49%患者聯(lián)合治療顯著延長OS）。免疫標(biāo)志物型：免疫治療的“響應(yīng)預(yù)測(cè)器”腫瘤突變負(fù)荷（TMB）-定義：全外顯子測(cè)序（WES）或靶向測(cè)序中，每兆堿基（Mb）體細(xì)胞突變的數(shù)量，高TMB（通?！?0mut/Mb）提示腫瘤新抗原負(fù)荷高，更易被免疫系統(tǒng)識(shí)別。-臨床意義：CheckMate-227研究證實(shí)，TMB高患者接受納武利尤單抗+伊匹木單抗一線治療較化療顯著延長PFS；但TMB檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，不同平臺(tái)、Panel結(jié)果可能存在差異。3.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H/dMMR）-定義：DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷導(dǎo)致的基因組微衛(wèi)星區(qū)域長度改變，發(fā)生率在NSCLC中約1%-2%。-臨床意義：MSI-H/dMMR腫瘤對(duì)ICIs響應(yīng)率極高（客觀緩解率ORR約40%-60%），是泛瘤種標(biāo)志物，帕博利珠單抗等ICIs已獲批用于MSI-H/dMMR實(shí)體瘤治療。其他分子特征型：補(bǔ)充分型與預(yù)后判斷除上述兩類外，部分分子特征雖無直接靶向藥物，但對(duì)預(yù)后判斷和治療選擇具有指導(dǎo)意義：其他分子特征型：補(bǔ)充分型與預(yù)后判斷EGFR耐藥突變?nèi)鏣790M突變（約占一代EGFR-TKI耐藥患者的50%-60%）、C797S突變等，需通過NGS或液體活檢檢測(cè)，指導(dǎo)后續(xù)TKI選擇（如奧希替尼對(duì)T790M有效）。其他分子特征型：補(bǔ)充分型與預(yù)后判斷HER2擴(kuò)增/突變HER2突變（約2%）多見于女性、不吸煙、腺癌患者，抗體偶聯(lián)藥物（ADC，如TrastuzumabDeruxtecan）顯示出顯著療效。其他分子特征型：補(bǔ)充分型與預(yù)后判斷RET融合除作為驅(qū)動(dòng)基因外，RET融合還與EGFR-TKI耐藥相關(guān)，需在EGFR突變陰性患者中常規(guī)檢測(cè)。04基于分子分型的輔助治療策略優(yōu)化：從“一刀切”到“個(gè)體化”基于分子分型的輔助治療策略優(yōu)化：從“一刀切”到“個(gè)體化”輔助治療的目標(biāo)是降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長患者生存期。分子分型通過識(shí)別不同生物學(xué)行為的患者群，實(shí)現(xiàn)了治療策略的精準(zhǔn)分層。驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的輔助治療：靶向藥物成為“中流砥柱”EGFR突變陽性患者-藥物選擇：第三代EGFR-TKI奧希替尼是當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)（ADAURA研究：中位DFS65.8個(gè)月vs.安慰劑28.1個(gè)月，HR=0.20；3年DFS率80%vs.28%）。對(duì)于無法使用奧希替尼的患者，一代TKI（吉非替尼、厄洛替尼）或二代TKI（阿法替尼、達(dá)克替尼）也可選擇（如RADIANT研究證實(shí)厄洛替尼輔助治療可延長DFS）。-治療時(shí)長：ADAURA研究推薦奧希替尼輔助治療3年，但具體時(shí)長需結(jié)合患者耐受性、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等因素個(gè)體化調(diào)整（如高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者可延長治療）。-特殊人群：對(duì)于19外顯子缺失突變患者，奧希替尼療效優(yōu)于21外顯子L858R突變；對(duì)于合并腦轉(zhuǎn)移的患者，奧希替尼具有良好的血腦屏障穿透性，可降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的輔助治療：靶向藥物成為“中流砥柱”ALK融合陽性患者-藥物選擇：ALK-TKI是首選，阿來替尼（ALINA研究：中位DFS未達(dá)到vs.化療28.1個(gè)月，HR=0.24；3年DFS率88.2%vs.77%）和布加替尼（ALTA-1L研究）顯示出顯著優(yōu)勢(shì)。對(duì)于無法使用二代ALK-TKI的患者，一代TKI克唑替尼（PROFILE1014研究）仍可考慮。-治療時(shí)機(jī)：術(shù)后輔助治療的最佳時(shí)機(jī)尚存爭(zhēng)議，部分學(xué)者建議在病理分期較高（如II-IIIB期）患者中盡早啟動(dòng)。驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的輔助治療：靶向藥物成為“中流砥柱”ROS1融合陽性患者-藥物選擇：恩曲替尼（TRUST研究）和克唑替尼（PROFILE1001/1005研究）均顯示出良好的輔助治療潛力，但大型III期臨床數(shù)據(jù)仍待完善。-注意事項(xiàng)：ROS1融合患者易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，選擇藥物時(shí)應(yīng)考慮其顱內(nèi)活性（如恩曲替尼對(duì)顱內(nèi)病灶控制率較高）。驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的輔助治療：靶向藥物成為“中流砥柱”KRASG12C突變患者-藥物選擇：盡管KRASG12C抑制劑（如Sotorasib、Adagrasib）在晚期治療中顯示出療效，但其在輔助治療中的數(shù)據(jù)有限，目前推薦參加臨床試驗(yàn)或基于晚期治療經(jīng)驗(yàn)個(gè)體化選擇。驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的輔助治療：免疫治療重塑格局驅(qū)動(dòng)基因陰性（非驅(qū)動(dòng)基因突變）患者約占NSCLC的50%，其中PD-L1表達(dá)狀態(tài)是治療選擇的核心依據(jù)。1.PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者-單藥免疫治療：帕博利珠單抗（KEYNOTE-671研究：中位DFS17.0個(gè)月vs.化療11.1個(gè)月，HR=0.76；3年DFS率63.3%vs.45.8%）是首選，尤其適用于II-IIIA期患者。-免疫聯(lián)合化療：對(duì)于IIIB期或高危IIA期患者，帕博利珠單抗+化療（如KEYnote-091研究）或阿替利珠單抗+化療（IMpower010研究）可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的輔助治療：免疫治療重塑格局2.PD-L1低表達(dá)（1%≤TPS<50%）或陰性（TPS<1%）患者-免疫聯(lián)合化療：帕博利珠單抗+化療（KEYNOTE-671）或阿替利珠單抗+化療（IMpower010）是標(biāo)準(zhǔn)選擇，可顯著延長DFS（IMpower010：中位DFS50.8個(gè)月vs.化療42.0個(gè)月，HR=0.81）。-化療±靶向治療：對(duì)于不適用免疫治療的患者，含鉑雙藥化療（如順鉑+培美曲塞）仍是基礎(chǔ)，可考慮聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗），但需注意術(shù)后恢復(fù)時(shí)間（通常建議術(shù)后4-8周啟動(dòng)治療）。特殊人群的輔助治療策略早期（I期）患者-對(duì)于IA期（T1aN0M0）患者，術(shù)后5年生存率>90%，通常無需輔助治療；對(duì)于IB期（T2aN0M0）患者，若存在高危因素（如低分化、脈管侵犯、臟層胸膜侵犯），可考慮輔助化療或奧希替尼（若EGFR突變陽性）。-分子分型價(jià)值：對(duì)于IB期EGFR突變陽性患者，ADAURA亞組分析顯示奧希替尼可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.12），提示分子分型可識(shí)別“絕對(duì)獲益”人群。特殊人群的輔助治療策略老年或合并癥患者-對(duì)于年齡>70歲或合并嚴(yán)重心肺疾病的患者，需評(píng)估治療耐受性：EGFR-TKI（如奧希替尼）的血液學(xué)毒性、間質(zhì)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)低于化療，可作為優(yōu)選；免疫治療需警惕免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs，如肺炎、心肌炎），需密切監(jiān)測(cè)。特殊人群的輔助治療策略多原發(fā)肺癌患者-需明確是原發(fā)肺癌還是轉(zhuǎn)移性肺癌，通過分子分型（如驅(qū)動(dòng)基因一致性）可輔助判斷：若驅(qū)動(dòng)基因突變類型不同，提示多原發(fā)肺癌，可分別針對(duì)病灶制定輔助治療策略。05輔助治療中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略：從“理論”到“實(shí)踐”的跨越輔助治療中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略：從“理論”到“實(shí)踐”的跨越盡管分子分型指導(dǎo)的輔助治療取得了顯著進(jìn)展，臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與個(gè)體化需求尋求解決方案。挑戰(zhàn)一：分子檢測(cè)的規(guī)范化與可及性-問題：部分基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)NGS檢測(cè)能力不足，液體活檢假陰性率較高（約10%-20%），且不同Panel的基因覆蓋范圍、判讀標(biāo)準(zhǔn)存在差異。-應(yīng)對(duì)：建立區(qū)域性分子檢測(cè)中心，推廣標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)流程（如NGS檢測(cè)需覆蓋EGFR/ALK/ROS1/BRCA1/2等核心基因）；對(duì)于術(shù)后組織樣本不足的患者，可采用“組織+液體”聯(lián)合檢測(cè)，提高陽性率。挑戰(zhàn)二：耐藥機(jī)制的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與干預(yù)-問題：驅(qū)動(dòng)基因陽性患者接受TKI輔助治療后仍可能發(fā)生耐藥（如EGFRT790M、C797S突變，ALKG1202R突變），且耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣。-應(yīng)對(duì)：術(shù)后定期進(jìn)行液體活檢（如每3-6個(gè)月檢測(cè)ctDNA），監(jiān)測(cè)微小殘留病灶（MRD）；若ctDNA陽性但影像學(xué)未見復(fù)發(fā)，可考慮調(diào)整治療方案（如換用新一代TKI）；若影像學(xué)確認(rèn)復(fù)發(fā)，需通過NGS明確耐藥機(jī)制，選擇針對(duì)性治療。挑戰(zhàn)三：治療毒性的個(gè)體化管理-問題：免疫治療可能引發(fā)irAEs（如3-4級(jí)肺炎發(fā)生率約5%），TKI可能間質(zhì)性肺炎（發(fā)生率約3%-5%）、血液學(xué)毒性（如中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）。-應(yīng)對(duì)：治療前評(píng)估患者基礎(chǔ)疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约膊?、肺纖維化）；治療中密切監(jiān)測(cè)癥狀（如咳嗽、呼吸困難、皮疹）及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；出現(xiàn)毒性時(shí)及時(shí)分級(jí)處理（如暫停用藥、糖皮質(zhì)激素治療）。挑戰(zhàn)四：治療時(shí)長的優(yōu)化與成本效益-問題：TKI輔助治療時(shí)長（如3年vs.2年）和免疫治療時(shí)長（如1年vs.2年）尚未統(tǒng)一，長期治療增加醫(yī)療成本和毒性風(fēng)險(xiǎn)。-應(yīng)對(duì)：結(jié)合MRD狀態(tài)動(dòng)態(tài)調(diào)整治療時(shí)長：若MRD持續(xù)陰性，可縮短治療；若MRD陽性，需延長治療或更換方案；通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，在療效與成本間尋求平衡。06未來展望：從“精準(zhǔn)”到“超個(gè)體化”的進(jìn)階未來展望：從“精準(zhǔn)”到“超個(gè)體化”的進(jìn)階肺癌分子分型與輔助治療的優(yōu)化是一個(gè)持續(xù)迭代的過程，未來發(fā)展方向聚焦于以下領(lǐng)域：新型分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用-方向：探索ctDNA甲基化、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、代謝組學(xué)等新型標(biāo)志物，構(gòu)建“多標(biāo)志物聯(lián)合預(yù)測(cè)模型”，提高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。-意義：例如，ctDNA甲基化標(biāo)志物（如SHOX2、PTGER4）在術(shù)后早期復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中敏感度可達(dá)80%以上，優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)。聯(lián)合治療策略的探索-方向：靶向治療（如EGFR-TKI）聯(lián)合免疫治療（如PD-1抑制劑）、雙靶向聯(lián)合（如MET-TKI+EGFR-TKI）、ADC藥物輔助治療等，通過協(xié)同作用克服耐藥。-挑戰(zhàn)：聯(lián)合