腫瘤代謝重編程與免疫微環(huán)境代謝互作演講人引言：腫瘤代謝研究的時代背景與核心科學(xué)問題01腫瘤代謝重編程：從“能量供應(yīng)”到“信號樞紐”的演變02總結(jié)與展望：從“代謝互作”到“免疫代謝治療”的新范式03目錄腫瘤代謝重編程與免疫微環(huán)境代謝互作01引言：腫瘤代謝研究的時代背景與核心科學(xué)問題引言：腫瘤代謝研究的時代背景與核心科學(xué)問題作為一名長期致力于腫瘤微環(huán)境研究的工作者，我深刻體會到：腫瘤的發(fā)生發(fā)展遠(yuǎn)非單一細(xì)胞癌變的簡單過程，而是腫瘤細(xì)胞與宿主微環(huán)境（尤其是免疫微環(huán)境）動態(tài)博弈的結(jié)果。近年來，腫瘤代謝重編程（MetabolicReprogramming）作為癌癥的十大特征之一，已從“能量供應(yīng)的被動適應(yīng)”演變?yōu)椤膀?qū)動腫瘤進(jìn)展的核心調(diào)控環(huán)節(jié)”。與此同時，免疫微環(huán)境中的免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系來源抑制細(xì)胞等）并非靜態(tài)旁觀者，其活化、分化與功能發(fā)揮高度依賴代謝重編程。更關(guān)鍵的是，腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間通過代謝產(chǎn)物、信號分子和營養(yǎng)競爭形成復(fù)雜的“代謝互作網(wǎng)絡(luò)”，這一網(wǎng)絡(luò)不僅決定著腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，更成為腫瘤治療的新興靶點(diǎn)。引言：腫瘤代謝研究的時代背景與核心科學(xué)問題本文將從腫瘤代謝重編程的核心機(jī)制入手，系統(tǒng)解析免疫微環(huán)境中不同免疫細(xì)胞的代謝適應(yīng)特征，深入探討腫瘤-免疫代謝互作的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控及其對腫瘤免疫逃逸的影響，并展望基于代謝干預(yù)的腫瘤免疫治療策略。這一領(lǐng)域的研究不僅有助于揭示腫瘤免疫逃逸的深層機(jī)制，更可能為克服現(xiàn)有免疫治療的耐藥性提供全新思路。02腫瘤代謝重編程：從“能量供應(yīng)”到“信號樞紐”的演變1腫瘤代謝重編程的經(jīng)典特征與分子基礎(chǔ)腫瘤代謝重編程的核心表現(xiàn)是“沃伯格效應(yīng)”（WarburgEffect）：即使在氧氣充足的條件下，腫瘤細(xì)胞仍優(yōu)先通過糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生能量，同時將糖酵解中間產(chǎn)物分流至生物合成途徑（如核苷酸、氨基酸、脂質(zhì)的合成）。這一現(xiàn)象早在1920年代就被OttoWarburg觀察到，但其分子機(jī)制直至近年來才被逐步闡明。1腫瘤代謝重編程的經(jīng)典特征與分子基礎(chǔ)1.1糖代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)糖代謝重編程的分子基礎(chǔ)涉及多個信號通路的協(xié)同調(diào)控：-PI3K/AKT/mTOR通路：作為細(xì)胞生長與代謝的核心調(diào)控軸，PTEN失活或PI3K激活可促進(jìn)AKT磷酸化，進(jìn)而激活mTORC1，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（如GLUT1）和糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PFKFB3、PKM2）的表達(dá)，增強(qiáng)糖酵解通量。-HIF-1α信號：在缺氧條件下，HIF-1α穩(wěn)定性增加，直接轉(zhuǎn)錄激活GLUT1、LDHA、PDK1等基因，抑制丙酮酸進(jìn)入線粒體，促進(jìn)乳酸生成；即使在常氧狀態(tài)下，癌基因（如MYC、RAS）也可通過激活HIF-1α驅(qū)動“假性缺氧”代謝表型。-MYC癌基因：MYC可直接結(jié)合糖酵解基因（如LDHA、PKM）啟動子，同時促進(jìn)線粒體生物合成和谷氨酰胺代謝，為腫瘤細(xì)胞提供“代謝靈活性”（MetabolicFlexibility）。1腫瘤代謝重編程的經(jīng)典特征與分子基礎(chǔ)1.1糖代謝重編程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)值得注意的是，PKM2（丙酮酸激酶M2亞型）作為糖酵解的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)，其低活性狀態(tài)可使糖酵解中間產(chǎn)物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）積累，為磷酸戊糖途徑（PPP）和絲氨酸/甘氨酸合成提供前體，支持腫瘤細(xì)胞的氧化還原平衡和生物合成需求。1腫瘤代謝重編程的經(jīng)典特征與分子基礎(chǔ)1.2脂代謝重編程：從“儲存”到“合成樞紐”腫瘤細(xì)胞對脂質(zhì)的需求遠(yuǎn)超正常細(xì)胞：一方面，脂質(zhì)是細(xì)胞膜的重要組成部分；另一方面，脂質(zhì)信號分子（如磷脂酰肌醇、神經(jīng)酰胺）參與細(xì)胞增殖、存活和遷移的調(diào)控。脂代謝重編程表現(xiàn)為：-脂肪酸合成增強(qiáng)：乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）在多種腫瘤中高表達(dá)，將糖酵解產(chǎn)物乙酰輔酶A轉(zhuǎn)化為長鏈脂肪酸。例如，在乳腺癌中，F(xiàn)ASN過表達(dá)不僅促進(jìn)脂質(zhì)合成，還可通過激活EGFR/ERK信號驅(qū)動腫瘤轉(zhuǎn)移。-脂肪酸氧化（FAO）增加：在營養(yǎng)匱乏或轉(zhuǎn)移微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1A）增強(qiáng)FAO，為OXPHOS提供能量。我們團(tuán)隊在肝癌模型中發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細(xì)胞依賴FAO維持其干性和化療耐藥性，抑制CPT1A可顯著削弱其致瘤能力。1腫瘤代謝重編程的經(jīng)典特征與分子基礎(chǔ)1.2脂代謝重編程：從“儲存”到“合成樞紐”-脂質(zhì)攝取異常：通過高表達(dá)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體（如CD36、LDLR），腫瘤細(xì)胞從微環(huán)境中攝取外源性脂質(zhì)，以滿足快速增殖的需求。1腫瘤代謝重編程的經(jīng)典特征與分子基礎(chǔ)1.3氨基酸代謝重編程：營養(yǎng)競爭與信號調(diào)控氨基酸代謝是腫瘤代謝重編程的另一核心環(huán)節(jié)：-谷氨酰胺代謝：作為“萬能供體”，谷氨酰胺不僅通過轉(zhuǎn)氨反應(yīng)生成非必需氨基酸（如谷氨酸、丙氨酸），還可通過谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-KG），進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA）維持氧化供能，或作為表觀遺傳修飾（如組蛋白甲基化）的底物。在胰腺導(dǎo)管腺癌中，MYC驅(qū)動GLS高表達(dá)，抑制谷氨酰胺代謝可顯著抑制腫瘤生長。-色氨酸代謝：腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞均依賴色氨酸，但腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO1）或色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO），將色氨酸代謝為犬尿氨酸，耗竭微環(huán)境中色氨酸的同時，產(chǎn)生免疫抑制性代謝產(chǎn)物，抑制T細(xì)胞功能。-一碳單位代謝：葉酸循環(huán)和甲硫氨酸循環(huán)為一碳單位代謝的核心，為核苷酸合成和甲基化反應(yīng)提供原料。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)甲酰四氫葉酸合成酶（MTHFD2）和S-腺苷甲硫氨酸合成酶（MAT2A），維持快速增殖所需的甲基供體和核苷酸前體。1腫瘤代謝重編程的經(jīng)典特征與分子基礎(chǔ)1.3氨基酸代謝重編程：營養(yǎng)競爭與信號調(diào)控2.2腫瘤代謝重編程的功能拓展：從“支持生長”到“塑造微環(huán)境”傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤代謝重編程僅為細(xì)胞增殖提供生物合成前體和能量。然而，近年研究發(fā)現(xiàn)，代謝產(chǎn)物本身可作為信號分子，直接調(diào)控腫瘤細(xì)胞的行為及微環(huán)境中的細(xì)胞間通訊：-乳酸的雙重角色：乳酸不僅是糖酵解的“廢物”，更是重要的信號分子。一方面，乳酸通過酸化微環(huán)境，激活腫瘤細(xì)胞自身的MCT1轉(zhuǎn)運(yùn)體和HIF-1α信號，促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移；另一方面，乳酸被巨噬細(xì)胞攝取后，通過MCT4轉(zhuǎn)運(yùn)體輸出，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型（促腫瘤表型）極化，形成“腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）-乳酸”正反饋loop。-琥珀酸的與α-KG的表觀遺傳調(diào)控：琥珀酸積累可通過抑制脯氨酰羥化酶（PHD），激活HIF-1α；同時，琥珀酸作為α-KG競爭性抑制劑，抑制組蛋白去甲基化酶（KDMs）和TETDNA去甲基化酶，導(dǎo)致組蛋白/DNA高甲基化，沉默抑癌基因。例如，在IDH突變型膠質(zhì)瘤中，突變型IDH催化α-KG生成2-羥基戊二酸（2-HG），通過類似機(jī)制驅(qū)動腫瘤發(fā)生。1腫瘤代謝重編程的經(jīng)典特征與分子基礎(chǔ)1.3氨基酸代謝重編程：營養(yǎng)競爭與信號調(diào)控-檸檬酸的“胞內(nèi)-胞外”穿梭：在線粒體中，檸檬酸由乙酰輔酶A和草酰乙酸縮合生成；當(dāng)胞質(zhì)檸檬酸水平升高時，通過SLC25A1轉(zhuǎn)運(yùn)體輸出至胞質(zhì)，在ATP檸檬裂解酶（ACLY）作用下裂解為乙酰輔酶A和草酰乙酸，為脂肪酸和膽固醇合成提供原料。我們近期發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可攜帶檸檬酸，通過激活成纖維細(xì)胞的ACLY促進(jìn)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）的活化，形成“腫瘤-CAF”代謝協(xié)作。3.免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞的代謝適應(yīng)：從“靜息”到“活化”的重塑免疫微環(huán)境中的免疫細(xì)胞種類繁多，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）、樹突狀細(xì)胞（DCs）等。這些細(xì)胞的活化、分化與功能發(fā)揮高度依賴代謝重編程，且不同免疫細(xì)胞的代謝特征具有顯著異質(zhì)性。1T細(xì)胞代謝：從OXPHOS到糖酵解的“動態(tài)切換”T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，其代謝狀態(tài)與功能狀態(tài)緊密相關(guān)：-靜息態(tài)T細(xì)胞：主要依賴OXPHOS和脂肪酸氧化（FAO）維持基礎(chǔ)能量需求，線粒體膜電位高，代謝活性較低。-活化T細(xì)胞：在TCR/CD28信號刺激下，靜息態(tài)T細(xì)胞迅速發(fā)生代謝重編程：糖酵解通量增加（GLUT1表達(dá)上調(diào)，HK2、PFKFB3活性增強(qiáng)），TCA循環(huán)“斷開”（檸檬酸輸出胞質(zhì)用于脂質(zhì)合成），同時糖酵解中間產(chǎn)物分流至PPP以產(chǎn)生NADPH，支持氧化應(yīng)激反應(yīng)。-效應(yīng)T細(xì)胞（如Th1、CTL）：依賴糖酵解和谷氨酰胺代謝，產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α等效應(yīng)分子；而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）則偏好OXPHOS和FAO，通過高表達(dá)FOXP3和CTLA-4抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。1T細(xì)胞代謝：從OXPHOS到糖酵解的“動態(tài)切換”-耗竭T細(xì)胞（Tex）：代謝特征介于效應(yīng)T細(xì)胞和靜息T細(xì)胞之間，糖酵解能力下降，線粒體功能障礙，OXPHOS底物（如葡萄糖、谷氨酰胺）利用能力減弱，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生不足和效應(yīng)功能喪失。值得注意的是，腫瘤微環(huán)境中的代謝壓力（如葡萄糖耗竭、乳酸積累、腺苷富集）會進(jìn)一步抑制T細(xì)胞的糖酵解和OXPHOS，誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。例如，在黑色素瘤微環(huán)境中，高乳酸水平通過抑制T細(xì)胞中mTORC1信號，減少IFN-γ產(chǎn)生，同時促進(jìn)Tregs增殖。2巨噬細(xì)胞代謝：M1/M2極化的“代謝分水嶺”巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞之一，其極化狀態(tài)與代謝特征密切相關(guān)：-M1型巨噬細(xì)胞（抗腫瘤）：由IFN-γ和LPS誘導(dǎo)，依賴糖酵解和PPP，通過產(chǎn)生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。M1型巨噬細(xì)胞高表達(dá)糖酵解關(guān)鍵酶（如PKM2、LDHA），同時抑制FAO，維持促炎表型。-M2型巨噬細(xì)胞（促腫瘤）：由IL-4、IL-13誘導(dǎo)，依賴OXPHOS和FAO，通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤血管生成、組織修復(fù)和免疫抑制。M2型巨噬細(xì)胞高表達(dá)CPT1A和PPARγ，增強(qiáng)脂肪酸氧化能力，同時糖酵解通量降低。腫瘤細(xì)胞可通過代謝產(chǎn)物調(diào)控巨噬細(xì)胞極化：如前所述，乳酸通過激活巨噬細(xì)胞中HIF-1α和STAT3信號，誘導(dǎo)M2型極化；而腫瘤來源的外泌體攜帶的miR-21可通過抑制巨噬細(xì)胞中PTEN，激活PI3K/AKT通路，促進(jìn)M2型分化。2巨噬細(xì)胞代謝：M1/M2極化的“代謝分水嶺”3.3髓系抑制性細(xì)胞（MDSCs）代謝：免疫抑制的“代謝引擎”MDSCs是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵介質(zhì)，其代謝特征以“高糖酵解、高精氨酸酶活性”為特點(diǎn)：-糖酵解增強(qiáng)：MDSCs高表達(dá)GLUT1、HK2和LDHA，即使在常氧條件下也依賴糖酵解供能，這與腫瘤細(xì)胞的沃伯格效應(yīng)類似。-精氨酸代謝異常：MDSCs高表達(dá)精氨酸酶1（ARG1），將精氨酸分解為鳥氨酸和尿素，耗竭微環(huán)境中精氨酸（T細(xì)胞活化必需氨基酸），同時抑制T細(xì)胞增殖和IFN-γ產(chǎn)生。-活性氧（ROS）過度產(chǎn)生：MDSCs的電子傳遞鏈（ETC）功能紊亂，導(dǎo)致電子泄漏和ROS過度產(chǎn)生，ROS可直接損傷T細(xì)胞受體（TCR），誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。2巨噬細(xì)胞代謝：M1/M2極化的“代謝分水嶺”我們團(tuán)隊在肺癌模型中發(fā)現(xiàn)，MDSCs的線粒體質(zhì)量可通過線粒體自噬維持，抑制線粒體自噬可減少ROS產(chǎn)生，恢復(fù)T細(xì)胞功能，為MDSCs的靶向治療提供了新思路。4其他免疫細(xì)胞的代謝特征-B細(xì)胞：活化B細(xì)胞依賴糖酵解和PPP，產(chǎn)生抗體；而調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Bregs）則通過OXPHOS和FAO產(chǎn)生IL-10，抑制免疫反應(yīng)。01-NK細(xì)胞：靜息態(tài)NK細(xì)胞依賴OXPHOS，活化后轉(zhuǎn)向糖酵解，通過穿孔素/顆粒酶途徑殺傷腫瘤細(xì)胞；腫瘤微環(huán)境中的TGF-β可抑制NK細(xì)胞的糖酵解和OXPHOS，降低其細(xì)胞毒性。02-樹突狀細(xì)胞（DCs）：成熟DCs依賴糖酵解和PPP，上調(diào)MHC-II和共刺激分子（如CD80、CD86），促進(jìn)T細(xì)胞活化；而未成熟DCs或耐受性DCs則偏好OXPHOS，抗原呈遞能力低下。034其他免疫細(xì)胞的代謝特征4.腫瘤與免疫細(xì)胞的代謝互作網(wǎng)絡(luò)：從“競爭”到“協(xié)作”的動態(tài)博弈腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞并非孤立存在，而是通過代謝產(chǎn)物、營養(yǎng)競爭和信號分子形成復(fù)雜的“代謝互作網(wǎng)絡(luò)”。這一網(wǎng)絡(luò)既存在“營養(yǎng)競爭”（如葡萄糖、谷氨酰胺的爭奪），也存在“代謝協(xié)作”（如乳酸、酮體的利用），共同決定著腫瘤免疫微環(huán)境的平衡。1營養(yǎng)競爭：葡萄糖與谷氨酰胺的“爭奪戰(zhàn)”葡萄糖和谷氨酰胺是腫瘤微環(huán)境中最豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，也是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞競爭的核心底物：-葡萄糖競爭：腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)GLUT1（親和力高，Km值低）優(yōu)先攝取葡萄糖，導(dǎo)致免疫微環(huán)境中葡萄糖濃度降低（<1mM）。葡萄糖耗竭不僅抑制T細(xì)胞的糖酵解和效應(yīng)功能，還可誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)PD-1，促進(jìn)耗竭；同時，低葡萄糖水平可激活A(yù)MPK信號，抑制mTORC1，減少T細(xì)胞增殖。-谷氨酰胺競爭：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)ASCT2（SLC1A5）和SLC1A5，優(yōu)先攝取谷氨酰胺，導(dǎo)致谷氨酰胺耗竭。谷氨酰胺缺乏可抑制T細(xì)胞的OXPHOS和IFN-γ產(chǎn)生，同時促進(jìn)MDSCs的擴(kuò)增和ARG1表達(dá)。1營養(yǎng)競爭：葡萄糖與谷氨酰胺的“爭奪戰(zhàn)”值得注意的是，腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的營養(yǎng)競爭具有“時空異質(zhì)性”：在腫瘤核心區(qū)域，營養(yǎng)壓力最大，免疫細(xì)胞功能嚴(yán)重抑制；而在腫瘤浸潤邊緣，營養(yǎng)相對充足，效應(yīng)T細(xì)胞仍可發(fā)揮部分功能。這種異質(zhì)性可能是腫瘤免疫逃逸的重要原因。2代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的“雙向調(diào)控”：從“抑制”到“激活”代謝產(chǎn)物是腫瘤-免疫互作的重要“信使”，既可抑制免疫細(xì)胞功能，也可在某些條件下激活抗腫瘤免疫：-乳酸的“雙刃劍”效應(yīng)：如前所述，乳酸通過酸化微環(huán)境抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化；但近年研究發(fā)現(xiàn)，乳酸也可作為“信號分子”，通過GPR81受體誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，形成“促炎-促腫瘤”的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。-腺苷的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)CD73（將AMP轉(zhuǎn)化為腺苷），腺苷通過A2A受體抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，促進(jìn)Tregs和MDSCs擴(kuò)增，形成“免疫抑制性微環(huán)境”。2代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的“雙向調(diào)控”：從“抑制”到“激活”-酮體的“免疫激活”作用：在腫瘤微環(huán)境中，酮體（β-羥丁酸、乙酰乙酸）可作為替代能源被CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞利用，增強(qiáng)其OXPHOS和效應(yīng)功能。我們團(tuán)隊在乳腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可增加腫瘤微環(huán)境中酮體水平，聯(lián)合PD-1抗體可顯著增強(qiáng)抗腫瘤療效。3腫瘤微環(huán)境中的“代謝串?dāng)_”機(jī)制腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的代謝互作并非單向調(diào)控，而是通過“正反饋-負(fù)反饋”形成動態(tài)平衡：-乳酸-巨噬細(xì)胞-Tregs串?dāng)_：腫瘤細(xì)胞分泌乳酸→誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化→M2型巨噬細(xì)胞分泌IL-10→促進(jìn)Tregs擴(kuò)增→Tregs分泌TGF-β→進(jìn)一步激活腫瘤細(xì)胞沃伯格效應(yīng)，形成“促腫瘤循環(huán)”。-色氨酸-IDO1-T細(xì)胞耗竭串?dāng)_：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)IDO1→代謝色氨酸為犬尿氨酸→犬尿氨酸與芳烴受體（AhR）結(jié)合→誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)PD-1和CTLA-4→促進(jìn)T細(xì)胞耗竭→耗竭T細(xì)胞分泌IFN-γ→進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞IDO1表達(dá)，形成“免疫逃逸循環(huán)”。3腫瘤微環(huán)境中的“代謝串?dāng)_”機(jī)制-精氨酸-ARG1-T細(xì)胞抑制串?dāng)_：MDSCs高表達(dá)ARG1→耗竭精氨酸→抑制T細(xì)胞增殖→T細(xì)胞功能下降→腫瘤進(jìn)展→MDSCs擴(kuò)增→ARG1表達(dá)增加，形成“持續(xù)抑制循環(huán)”。5.代謝互作與腫瘤免疫逃逸：從“機(jī)制”到“治療靶點(diǎn)”的轉(zhuǎn)化腫瘤與免疫細(xì)胞的代謝互作是腫瘤免疫逃逸的核心機(jī)制之一。深入理解這一機(jī)制，不僅有助于揭示免疫治療耐藥的深層原因，更為開發(fā)新型免疫治療策略提供了理論基礎(chǔ)。1代謝互作介導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制1-代謝壓力誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭：腫瘤微環(huán)境中的葡萄糖、谷氨酰胺耗竭及乳酸積累，通過抑制mTORC1信號和激活A(yù)MPK信號，誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子TOX和NR4A1，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。2-免疫抑制性細(xì)胞募集與活化：代謝產(chǎn)物（如乳酸、前列腺素E2）可招募MDSCs和Tregs至腫瘤微環(huán)境，并通過上調(diào)ARG1、IDO1等分子抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能。3-免疫細(xì)胞代謝功能障礙：腫瘤細(xì)胞分泌的代謝酶（如IDO1、ARG1）可直接耗竭免疫細(xì)胞必需氨基酸，或通過代謝產(chǎn)物（如2-HG）抑制免疫細(xì)胞的表觀遺傳修飾，導(dǎo)致功能喪失。2基于代謝互作的腫瘤免疫治療策略針對腫瘤-免疫代謝互作的復(fù)雜性，治療策略需兼顧“腫瘤代謝抑制”和“免疫代謝重編程”雙目標(biāo)：2基于代謝互作的腫瘤免疫治療策略2.1靶向腫瘤代謝重編程-糖酵解抑制劑：如2-DG（己糖激酶抑制劑）、Lonidamine（己糖激酶調(diào)節(jié)劑）、PFK158（PFKFB3抑制劑），可抑制腫瘤細(xì)胞糖酵解，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞代謝抑制。-谷氨酰胺代謝抑制劑：如CB-839（GLS抑制劑），可減少腫瘤細(xì)胞谷氨酰胺利用，恢復(fù)T細(xì)胞功能。-脂肪酸合成抑制劑：如TVB-2640（ACC抑制劑），可抑制腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成，增強(qiáng)PD-1抗體的療效。2基于代謝互作的腫瘤免疫治療策略2.2重編程免疫細(xì)胞代謝-增強(qiáng)T細(xì)胞糖酵解：如通過IL-7、IL-15激活JAK/STAT信號，上調(diào)GLUT1和HK2表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞糖酵解能力。-促進(jìn)T細(xì)胞OXPHOS：如通過IL-21激活STAT3信號，增強(qiáng)線粒體生物合成，改善T細(xì)胞記憶形成。-抑制MDSCs代謝：如通過PI3Kγ抑制劑減少M(fèi)DSCs擴(kuò)增，或通過CPT1A抑制劑抑制MDSCs的FAO，降低其免疫抑制活性。2基于代謝互作的腫瘤免疫治療策略2.3干預(yù)代謝互作網(wǎng)絡(luò)1-靶向乳酸代謝：如MCT1抑制劑（AZD3965）可阻斷乳酸輸出，酸化腫瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，同時增加胞外乳酸濃度，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化；2-靶向腺苷信號：如CD73抑制劑（oleclumab）、A2A受體抑制劑（ciforadenant），可阻斷腺苷產(chǎn)生，恢復(fù)T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能；3-靶向色氨酸代謝：如IDO1抑制劑（epacadostat）、TDO抑制劑（LM10），可減少犬尿氨酸產(chǎn)生，解除T細(xì)胞抑制。2基于代謝互作的腫瘤免疫治療策略2.4聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)與免疫治療臨床前研究顯示，代謝調(diào)節(jié)劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）聯(lián)合可顯著增強(qiáng)療效：-例如，GLS抑制劑CB-839聯(lián)合PD-1抗體可改善肝癌小鼠模型的生存期，其機(jī)制在于減少腫瘤細(xì)胞谷氨酰胺利用，恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的OXPHOS和IFN-γ產(chǎn)生；-生酮飲食聯(lián)合PD-1抗體可增加黑色素瘤小鼠腫瘤微環(huán)境中酮體水平，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性；-FASN抑制劑TVB-2640聯(lián)合PD-1抗體可抑制乳腺癌小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移，其機(jī)制在于減少腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成，降低TAMs的M2型極化。2基于代謝互