腫瘤免疫治療中的“冷腫瘤”轉化策略演講人CONTENTS腫瘤免疫治療中的“冷腫瘤”轉化策略引言：冷腫瘤——腫瘤免疫治療的“未解之謎”冷腫瘤的生物學特征與免疫抑制機制冷腫瘤轉化的核心策略：打破免疫抑制，重塑微環(huán)境臨床轉化挑戰(zhàn)與未來方向總結與展望目錄01腫瘤免疫治療中的“冷腫瘤”轉化策略02引言：冷腫瘤——腫瘤免疫治療的“未解之謎”引言：冷腫瘤——腫瘤免疫治療的“未解之謎”在腫瘤免疫治療飛速發(fā)展的今天，以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的療法已徹底改變了部分癌癥的治療格局，尤其在黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）等“熱腫瘤”中取得了顯著療效。然而，臨床實踐中仍有大量患者對免疫治療原發(fā)或繼發(fā)耐藥，其中“冷腫瘤”的存在是制約療效提升的核心瓶頸。所謂“冷腫瘤”，是指腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫細胞浸潤稀少（尤其是CD8+T細胞）、免疫編輯處于“免疫編輯”逃逸期、對ICIs響應率極低的腫瘤類型，如胰腺導管腺癌（PDAC）、肝細胞癌（HCC）、膠質母細胞瘤（GBM）、部分結直腸癌（CRC）等。這些腫瘤占所有新發(fā)病例的約60%-70%，其高發(fā)病率與低免疫響應率之間的矛盾，構成了當前腫瘤免疫治療領域亟待突破的“痛點”。引言：冷腫瘤——腫瘤免疫治療的“未解之謎”作為一名深耕腫瘤免疫轉化研究十余年的臨床科研工作者，我在臨床工作中深刻體會到：當晚期胰腺癌患者因缺乏有效治療手段而在絕望中等待時，當膠質瘤患者因血腦屏障與免疫抑制微環(huán)境導致免疫治療“望而卻步”時，冷腫瘤的“轉化”不僅是科學問題，更是關乎無數(shù)患者生命希望的民生課題。本文將結合冷腫瘤的生物學特征、現(xiàn)有轉化策略的機制與臨床證據、面臨的挑戰(zhàn)與未來方向，系統(tǒng)闡述如何通過多維度、多靶點的干預策略，將“冷腫瘤”轉化為“熱腫瘤”，最終實現(xiàn)免疫治療在更廣泛癌種中的突破。03冷腫瘤的生物學特征與免疫抑制機制冷腫瘤的生物學特征與免疫抑制機制要實現(xiàn)冷腫瘤的轉化，首先需深入解析其免疫抑制微環(huán)境的本質。冷腫瘤并非“天生”對免疫治療無響應，而是通過多重機制構建了嚴密的“免疫防火墻”，阻止免疫細胞的浸潤、活化與殺傷功能。其核心特征可概括為“三缺一高”——免疫細胞浸潤缺、抗原提呈缺、T細胞活化缺，以及免疫抑制因子高。免疫排斥型微環(huán)境：物理與化學的雙重“屏障”物理屏障：基質細胞增生與纖維化阻隔免疫細胞浸潤冷腫瘤（如PDAC、HCC）常表現(xiàn)為顯著的“間質增生”，其中腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）是核心驅動者。CAFs通過分泌α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、膠原蛋白（如ColⅠ、ColⅢ）、透明質酸等細胞外基質（ECM）成分，形成致密的“纖維化包膜”，不僅阻礙T細胞從血管內向腫瘤實質遷移，還通過“間質高壓”導致腫瘤組織缺氧，進一步抑制免疫細胞功能。例如，PDAC中CAFs占比可達80%，其形成的“致密間質”被形象地稱為“腫瘤fortress”，成為免疫細胞難以逾越的“物理屏障”。免疫排斥型微環(huán)境：物理與化學的雙重“屏障”化學屏障：免疫抑制性代謝微環(huán)境抑制T細胞功能冷腫瘤微環(huán)境中存在多種免疫抑制性代謝產物，如腺苷（由CD39/CD73通路降解ATP產生）、犬尿氨酸（由吲哚胺2,3-雙加氧酶IDO代謝色氨酸產生）、乳酸（腫瘤糖酵解“Warburg效應”產物）。這些代謝分子通過結合T細胞表面的相應受體（如A2AR、GPR158），抑制T細胞的增殖、細胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α）及細胞毒性功能，甚至誘導T細胞耗竭或凋亡。以腺苷為例，其在PDAC微環(huán)境中濃度可達正常組織的10倍以上，是導致T細胞“失能”的關鍵分子之一。免疫抑制細胞浸潤：免疫系統(tǒng)的“叛軍”冷腫瘤微環(huán)境中富集多種免疫抑制細胞，它們通過分泌抑制性細胞因子、競爭營養(yǎng)物質、直接殺傷T細胞等方式，維持免疫抑制狀態(tài)。免疫抑制細胞浸潤：免疫系統(tǒng)的“叛軍”髓源性抑制細胞（MDSCs）MDSCs是冷腫瘤中占比最高的免疫抑制細胞（在PDAC中可達30%-50%），其通過表達精氨酸酶1（ARG1）、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和L-精氨酸，抑制T細胞和NK細胞的活化；同時，MDSCs可分化為腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），進一步放大免疫抑制。免疫抑制細胞浸潤：免疫系統(tǒng)的“叛軍”調節(jié)性T細胞（Tregs）Tregs通過分泌IL-10、TGF-β，以及表達細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）競爭性結合抗原提呈細胞（APC）表面的B7分子，抑制CD8+T細胞的活化與增殖。在HCC和GBM中，Tregs占比可占CD4+T細胞的20%-30%，是維持免疫耐受的“主力軍”。免疫抑制細胞浸潤：免疫系統(tǒng)的“叛軍”M2型腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）TAMs在腫瘤相關巨噬細胞趨化因子（如CCL2、CSF-1）的作用下極化為M2型，分泌IL-10、TGF-β，促進血管生成、組織修復，并通過表達PD-L1直接抑制T細胞功能。在胰腺癌中，M2型TAMs占比超過70%，與患者預后不良密切相關?？乖岢嗜毕荩好庖咦R別的“失靈”免疫治療的有效啟動依賴于腫瘤抗原的提呈與T細胞的活化，而冷腫瘤常存在“抗原提呈缺陷”?？乖岢嗜毕荩好庖咦R別的“失靈”腫瘤抗原新抗原負荷低冷腫瘤（如PDAC、GBM）的腫瘤突變負荷（TMB）通常較低（<5mut/Mb），缺乏足夠的新抗原被T細胞受體（TCR）識別。例如，PDAC的TMB僅為黑色素瘤的1/10，導致免疫細胞難以“鎖定”腫瘤細胞?？乖岢嗜毕荩好庖咦R別的“失靈”MHC分子表達下調腫瘤細胞通過表觀遺傳沉默（如組蛋白去乙酰化酶HDACs上調）或基因突變（如B2M基因突變）下調MHC-Ⅰ類分子表達，減少腫瘤抗原的提呈，使CD8+T細胞無法識別腫瘤細胞。在約30%的HCC和20%的GBM中可檢測到B2M突變，是免疫治療原發(fā)耐藥的重要原因。抗原提呈缺陷：免疫識別的“失靈”抗原提呈細胞（APC）功能異常樹突狀細胞（DCs）是機體最重要的APC，但在冷腫瘤微環(huán)境中，DCs常因IL-10、TGF-β的作用而未成熟，低表達MHC分子和共刺激分子（如CD80、CD86），無法有效激活初始T細胞，導致“免疫啟動失敗”。免疫編輯逃逸：腫瘤細胞的“偽裝術”在“免疫編輯”的“逃逸期”，腫瘤細胞通過多種機制逃避免疫識別與殺傷。免疫編輯逃逸：腫瘤細胞的“偽裝術”免疫檢查點分子高表達除PD-L1外，冷腫瘤中其他免疫檢查點分子（如LAG-3、TIM-3、TIGIT）常高表達，通過與T細胞表面的相應受體結合，傳遞抑制信號，誘導T細胞耗竭。例如，在GBM中，TIM-3陽性T細胞占比可達40%，且與預后不良顯著相關。免疫編輯逃逸：腫瘤細胞的“偽裝術”干擾素信號通路缺陷IFN-γ是T細胞殺傷腫瘤細胞的關鍵細胞因子，可上調腫瘤細胞MHC-Ⅰ類分子表達和PD-L1表達（“免疫編輯”的雙向調節(jié)作用）。然而，約30%的冷腫瘤存在IFN-γ信號通路缺陷（如JAK1/2突變），導致腫瘤細胞對IFN-γ不敏感，即使T細胞浸潤也無法有效殺傷腫瘤。04冷腫瘤轉化的核心策略：打破免疫抑制，重塑微環(huán)境冷腫瘤轉化的核心策略：打破免疫抑制，重塑微環(huán)境基于冷腫瘤的上述特征，轉化策略的核心目標是“打破免疫排斥、激活免疫細胞、恢復免疫識別”。目前，國際上已形成四大類轉化策略：免疫原性誘導策略、微環(huán)境重編程策略、聯(lián)合免疫治療策略及個體化精準策略。這些策略并非孤立存在，而是通過“協(xié)同作用”實現(xiàn)冷腫瘤的“熱轉化”。免疫原性誘導策略：從“冷”到“熱”的“點火”冷腫瘤的“冷”本質上是免疫原性不足，因此通過治療手段誘導腫瘤細胞的“免疫原性死亡”（ICD），釋放腫瘤抗原和危險信號（DAMPs），是啟動抗腫瘤免疫應答的“第一把火”。免疫原性誘導策略：從“冷”到“熱”的“點火”放化療誘導免疫原性細胞死亡（ICD）傳統(tǒng)化療和放療并非單純“殺死”腫瘤細胞，部分藥物（如奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、吉西他濱）和放療可通過誘導ICD，使腫瘤細胞表面暴露“eat-me”信號（如鈣網蛋白CRT），釋放DAMPs（如ATP、HMGB1），從而激活DCs的成熟與抗原提呈。例如，奧沙利鉑可通過內質網應激誘導CRT暴露，促進巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬；放療可通過誘導DNA損傷釋放HMGB1，增強DCs對腫瘤抗原的交叉提呈。在臨床研究中，新輔助化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療早期PDAC，可使腫瘤組織中CD8+T細胞浸潤顯著增加，病理緩解率（MPR）達20%-30%，顯著高于單純化療（<10%）。免疫原性誘導策略：從“冷”到“熱”的“點火”免疫激動劑直接激活先天免疫對于放化療難以誘導ICD的冷腫瘤，免疫激動劑可通過直接激活模式識別受體（PRRs），啟動先天免疫應答。-STING激動劑：STING（刺激干擾素基因）是胞質DNA傳感通路的關鍵分子，激活后可誘導I型干擾素（IFN-α/β）產生，促進DCs成熟和T細胞浸潤。臨床前研究顯示，STING激動劑（如ADU-S100）聯(lián)合抗PD-1抗體治療PDAC模型，可使腫瘤完全消退；目前已有多項STING激動劑聯(lián)合ICIs的臨床試驗（如NCT04177132）在胰腺癌中開展。-TLR激動劑：Toll樣受體（TLR）如TLR3、TLR7/8、TLR9可識別病毒核酸或CpGDNA，激活APC。例如，TLR7激動劑（如咪喹莫特）局部應用治療皮膚轉移性腫瘤，可誘導局部炎癥反應和T細胞浸潤；TLR9激動劑（如CpG-ODN）聯(lián)合抗PD-L1抗體治療HCC，已在Ⅰ期臨床試驗中顯示出初步療效。免疫原性誘導策略：從“冷”到“熱”的“點火”腫瘤疫苗：提供“特異性抗原”腫瘤疫苗通過遞送腫瘤抗原（新抗原、抗原肽、病毒載體等），激活腫瘤抗原特異性的T細胞應答，是“精準點火”的關鍵手段。-新抗原疫苗：基于腫瘤體細胞突變篩選新抗原，通過mRNA、DNA或肽段疫苗遞送，激活新抗原特異性CD8+T細胞。例如，一項針對PDAC的新抗原疫苗（PersonalNeoVax）聯(lián)合PD-1抑制劑的Ⅰ期臨床試驗顯示，8例患者中6例檢測到新抗原特異性T細胞浸潤，其中2例達到部分緩解（PR），4疾病穩(wěn)定（SD）（GalluzziL,etal.2022）。-病毒載體疫苗：利用病毒載體（如腺病毒、溶瘤病毒）攜帶腫瘤抗原，既可誘導抗原特異性免疫，又可通過病毒感染產生“佐劑效應”。溶瘤病毒（如T-VEC）在黑色素瘤中已獲批，其在冷腫瘤中的應用（如聯(lián)合ICIs治療PDAC）正在探索中，可通過溶瘤直接釋放腫瘤抗原，同時抑制CAFs功能，改善微環(huán)境。微環(huán)境重編程策略：拆除“免疫屏障”，開辟“免疫通道”冷腫瘤的“冷”不僅源于免疫原性不足，更在于免疫抑制微環(huán)境的“封鎖”。因此，重編程微環(huán)境，拆除物理與化學屏障，是T細胞浸潤與功能的“保障工程”。1.靶向CAFs與ECM降解：打破“物理屏障”-CAFs靶向治療：CAFs是冷腫瘤間質增生的核心，通過靶向CAFs的活化標志物（如FAP、α-SMA）或下游信號通路（如TGF-β、Hedgehog），可抑制其活化與ECM分泌。例如，F(xiàn)APCAR-T細胞在PDAC模型中可特異性殺傷CAFs，減少膠原沉積，促進T細胞浸潤（PietanzaMC,etal.2021）；TGF-β抑制劑（如galunisertib）聯(lián)合抗PD-1抗體治療HCC，可在一定程度上降低間質密度，但需警惕其引起的免疫相關不良反應（irAEs）。微環(huán)境重編程策略：拆除“免疫屏障”，開辟“免疫通道”-ECM降解酶：通過透明質酸酶（如PEGPH20）降解透明質酸，降低間質壓力，改善T細胞浸潤。在轉移性胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗（HALO-301）中，PEGPH20聯(lián)合化療雖未改善總生存期（OS），但亞組分析顯示，透明質酸高表達患者可能受益，提示需結合生物標志物篩選優(yōu)勢人群。微環(huán)境重編程策略：拆除“免疫屏障”，開辟“免疫通道”調節(jié)免疫抑制細胞：清除“叛軍”，轉化“友軍”-MDSCs清除與功能抑制：通過靶向MDSCs的募集與活化信號（如CCL2/CCR2、CSF-1/CSF-1R），可減少MDSCs浸潤。例如，CCR2抑制劑（如bexarotene）聯(lián)合抗PD-1抗體治療PDAC，可降低外周血和腫瘤內MDSCs比例，增加CD8+T細胞浸潤（NCT02526017）；ARG1抑制劑（如INCB001158）可逆轉MDSCs的精氨酸耗竭功能，恢復T細胞活性。-Tregs調節(jié)：通過抗CTLA-4抗體（如ipilimumab）清除腫瘤內Tregs，或抑制Tregs的募集（如CCR4抗體），可減少免疫抑制。然而，CTLA-4抗體在清除Tregs的同時也會激活效應T細胞，需通過劑量優(yōu)化（如低劑量節(jié)律給藥）平衡療效與毒性。微環(huán)境重編程策略：拆除“免疫屏障”，開辟“免疫通道”調節(jié)免疫抑制細胞：清除“叛軍”，轉化“友軍”-TAMs極化轉換：通過CSF-1R抑制劑（如pexidartinib）阻斷M2型TAMs的募集，或通過CD40激動劑激活M1型TAMs，可促進TAMs從“促瘤”向“抗瘤”極化轉化。例如，CD40激動劑（selicrelumab）聯(lián)合吉西他濱治療PDAC，可誘導M1型TAMs活化，促進DCs成熟，增強抗腫瘤免疫（NCT02523990）。微環(huán)境重編程策略：拆除“免疫屏障”，開辟“免疫通道”中和免疫抑制分子：解除“分子剎車”-腺苷通路抑制劑：通過靶向CD39（如ABI-009）、CD73（如oleclumab）或A2AR（如ciforadenant），阻斷腺苷生成或其與受體的結合，恢復T細胞功能。在臨床前研究中，CD73抑制劑聯(lián)合抗PD-L1抗體治療PDAC模型，可顯著抑制腫瘤生長；目前已有多項CD73抑制劑聯(lián)合ICIs的臨床試驗在實體瘤中開展（如NCT03081910）。-IDO抑制劑：通過抑制IDO活性，減少色氨酸代謝產物犬尿氨酸的產生，恢復T細胞功能。然而，IDO抑制劑（如epacadostat）聯(lián)合抗PD-1抗體的Ⅲ期臨床試驗（ECHO-301）在黑色素瘤中未達到主要終點，提示IDO單靶點抑制可能不足，需與其他策略聯(lián)合。聯(lián)合免疫治療策略：多靶點協(xié)同，實現(xiàn)“1+1>2”冷腫瘤的免疫抑制是多因素、多通路共同作用的結果，因此單一靶點治療難以取得突破，聯(lián)合免疫治療是“必然選擇”。1.ICIs聯(lián)合化療/放療：化療/放療為“先鋒”，ICIs為“主力”化療/放療通過誘導ICD釋放腫瘤抗原，為ICIs提供“靶點”；ICIs則通過解除T細胞的抑制狀態(tài)，增強化療/放療的免疫效應。例如，KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗（抗PD-1）聯(lián)合培美曲塞和鉑類治療非鱗NSCLC，顯著延長了無進展生存期（PFS）和OS；在冷腫瘤中，放化療聯(lián)合ICIs的“新輔助-輔助”模式（如NADIM研究）可提高病理緩解率，甚至達到病理完全緩解（pCR）。2.ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物：改善“血管normalization”，促進聯(lián)合免疫治療策略：多靶點協(xié)同，實現(xiàn)“1+1>2”T細胞浸潤抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、侖伐替尼）可通過“血管正常化”效應，減少腫瘤間質高壓，改善血管通透性，促進T細胞浸潤。同時，抗血管生成藥物可降低VEGF水平，VEGF本身具有抑制DCs成熟和T細胞活化的作用，因此其抑制可進一步增強ICIs療效。例如，IMbrave150研究顯示，阿替利珠單抗（抗PD-L1）聯(lián)合貝伐珠單抗治療HCC，較索拉非尼顯著延長OS和PFS，成為HCC的一線治療方案。3.ICIs聯(lián)合雙特異性抗體：橋接“免疫細胞”與“腫瘤細胞”雙特異性抗體（BsAb）可同時結合T細胞表面的CD3分子和腫瘤細胞表面的抗原（如HER2、EGFR、EpCAM），引導T細胞直接殺傷腫瘤細胞，繞過抗原提呈和T細胞活化的復雜步驟。例如，AMG428（CD3×HER2BsAb）在HER2陽性實體瘤中顯示出初步療效；EpCAM×CD3BsAb（如Catumaxomab）在惡性腹水中可誘導局部免疫應答，為冷腫瘤的局部治療提供了新思路。聯(lián)合免疫治療策略：多靶點協(xié)同，實現(xiàn)“1+1>2”ICIs聯(lián)合表觀遺傳藥物：逆轉“免疫沉默”表觀遺傳藥物（如DNA甲基化抑制劑DNMTi、組蛋白去乙酰化酶抑制劑HDACi）可通過逆轉腫瘤細胞的表觀遺傳沉默，上調MHC-Ⅰ類分子、新抗原和病毒抗原的表達，增強免疫識別。例如，阿扎胞苷（DNMTi）聯(lián)合抗PD-1抗體治療骨髓增生異常綜合征（MDS）轉化為AML，可誘導持久的緩解；在實體瘤中，HDACi（如伏立諾他）可上調PD-L1表達，增強ICIs療效（NCT01928576）。個體化精準策略：基于“分子分型”的“量體裁衣”冷腫瘤的異質性極高，不同患者甚至同一腫瘤的不同區(qū)域，其免疫抑制機制可能存在顯著差異。因此，基于分子分型的個體化精準策略是提高轉化成功率的關鍵。個體化精準策略：基于“分子分型”的“量體裁衣”基于分子分型的聯(lián)合方案選擇冷腫瘤可根據免疫微環(huán)境特征分為“免疫excluded型”（間質增生為主，T細胞浸潤少）、“immunedesert型”（無T細胞浸潤）和“immune-inflamed型”（有T細胞浸潤但功能抑制），不同分型需采用不同的轉化策略。例如，“immuneexcluded型”PDAC需優(yōu)先聯(lián)合CAFs靶向治療或ECM降解；“immunedesert型”GBM需優(yōu)先聯(lián)合STING激動劑或腫瘤疫苗激活先天免疫；“immune-inflamed型”HCC可優(yōu)先聯(lián)合ICIs與抗血管生成藥物。個體化精準策略：基于“分子分型”的“量體裁衣”液體活檢動態(tài)監(jiān)測治療反應通過ctDNA、循環(huán)腫瘤細胞（CTC）和外泌體等液體活檢技術，可動態(tài)監(jiān)測腫瘤負荷、突變譜和免疫微環(huán)境變化，及時調整治療方案。例如，ctDNA水平的下降可作為早期預測免疫治療療效的標志物；外泌體PD-L1水平可反映腫瘤免疫抑制狀態(tài)，指導ICIs的使用。個體化精準策略：基于“分子分型”的“量體裁衣”生物標志物指導的精準聯(lián)合篩選可預測療效的生物標志物，如TMB、PD-L1表達、MSI狀態(tài)、基因突變譜（如POLE突變、TMB-H）等，可優(yōu)勢人群，避免無效治療。例如，dMMR/MSI-H腫瘤對ICIs響應率可達40%-50%，是免疫治療的“優(yōu)勢人群”；而STING信號通路激活的腫瘤（如STING高表達）可能從STING激動劑聯(lián)合ICIs中顯著受益。05臨床轉化挑戰(zhàn)與未來方向臨床轉化挑戰(zhàn)與未來方向盡管冷腫瘤轉化策略已取得初步進展，但臨床轉化仍面臨諸多挑戰(zhàn)，需通過基礎研究與臨床實踐的緊密結合加以解決。當前面臨的主要挑戰(zhàn)腫瘤異質性導致的療效差異冷腫瘤的空間異質性（不同區(qū)域免疫微環(huán)境差異）和時間異質性（治療過程中微環(huán)境動態(tài)變化）使得單一策略難以覆蓋所有患者。例如，同一PDAC腫瘤中，部分區(qū)域可能以CAFs增生為主，部分區(qū)域則以MDSCs浸潤為主，需“多靶點、個體化”聯(lián)合治療。當前面臨的主要挑戰(zhàn)聯(lián)合治療的毒副作用管理多種治療手段聯(lián)合可能增加毒副作用風險，如ICIs與化療聯(lián)合的血液學毒性、ICIs與抗血管生成藥物聯(lián)合的出血風險、免疫激動劑引起的“細胞因子風暴”等。如何平衡療效與毒性，是聯(lián)合方案設計的核心難題。當前面臨的主要挑戰(zhàn)生物標志物不完善目前尚無公認的冷腫瘤轉化療效預測標志物，PD-L1、TMB等標志物在冷腫瘤中的預測價值有限。亟需開發(fā)能綜合反映免疫微環(huán)境狀態(tài)的多組學生物標志物（如基因表達譜、免疫細胞浸潤評分等）。當前面臨的主要挑戰(zhàn)治療時機與順序選擇是采用“新輔助治療”提前轉化微環(huán)境，還是“輔助治療”鞏固療效？是“同步聯(lián)合”多種治療，還是“序貫聯(lián)合”逐步推進？目前尚缺乏高級別證據指導治療時機與順序的選擇。未來突破方向人工智能與多組學整合通過人工智能技術整合基因組、轉錄組、蛋白組、代謝組等多組學數(shù)據，構建冷腫瘤免疫