腫瘤雙抗藥物的HTA與衛(wèi)生技術(shù)評估國際比較演講人CONTENTS腫瘤雙抗藥物的HTA與衛(wèi)生技術(shù)評估國際比較腫瘤雙抗藥物的臨床價值特征與HTA評估的特殊性國際主流HTA體系對腫瘤雙抗藥物的評估框架與實(shí)踐國際HTA評估腫瘤雙抗藥物的差異與共性挑戰(zhàn)對我國腫瘤雙抗藥物HTA體系完善的啟示總結(jié)與展望目錄01腫瘤雙抗藥物的HTA與衛(wèi)生技術(shù)評估國際比較腫瘤雙抗藥物的HTA與衛(wèi)生技術(shù)評估國際比較作為腫瘤治療領(lǐng)域的重要突破，雙特異性抗體（雙抗藥物）通過同時靶向兩個腫瘤相關(guān)抗原，在增強(qiáng)抗腫瘤活性、克服耐藥性及拓展適應(yīng)癥方面展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢。然而，其高昂的研發(fā)成本與治療費(fèi)用，以及對現(xiàn)有醫(yī)療資源配置的潛在沖擊，使其成為衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）領(lǐng)域的核心議題。近年來，全球主要國家和地區(qū)已逐步構(gòu)建針對腫瘤雙抗藥物的HTA體系，但由于衛(wèi)生體系目標(biāo)、醫(yī)療資源稟賦及政策導(dǎo)向的差異，評估標(biāo)準(zhǔn)與方法存在顯著不同。本文以從業(yè)者的視角，結(jié)合親身參與的HTA項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)梳理腫瘤雙抗藥物的臨床價值特征，對比分析國際主流HTA體系的評估框架與實(shí)踐差異，探討當(dāng)前面臨的共性挑戰(zhàn)，并為我國相關(guān)體系的完善提供思路。02腫瘤雙抗藥物的臨床價值特征與HTA評估的特殊性腫瘤雙抗藥物的研發(fā)背景與作用機(jī)制雙抗藥物是通過單克隆抗體技術(shù)將兩個靶向抗原的結(jié)合片段（如Fab段）連接而成的“Y”形或“雙特異性”分子，可同時結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的兩個靶點(diǎn)（如PD-1/CTLA-4、HER2/EGFR），或結(jié)合一個腫瘤靶點(diǎn)與一個免疫細(xì)胞靶點(diǎn)（如CD3×腫瘤抗原），從而實(shí)現(xiàn)多重作用機(jī)制：一是通過阻斷免疫抑制通路（如PD-1/PD-L1）和激活共刺激通路（如CD28）協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性；二是通過靶向腫瘤微環(huán)境中的血管生成因子（如VEGF/ANG2）抑制腫瘤血管形成；三是通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡信號激活（如TRAIL受體死亡域）直接殺傷腫瘤細(xì)胞。相較于傳統(tǒng)單抗或小分子靶向藥物，雙抗藥物在解決腫瘤異質(zhì)性、減少脫靶毒性及實(shí)現(xiàn)“雙靶點(diǎn)協(xié)同”方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，尤其在復(fù)發(fā)/難治性血液瘤（如淋巴瘤、白血?。┖筒糠謱?shí)體瘤（如肺癌、乳腺癌）中顯示出突破性療效。腫瘤雙抗藥物的臨床價值特征1.療效優(yōu)勢的“雙重性”：一方面，部分雙抗藥物在客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）等指標(biāo)上顯著優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療（如CD20xCD3雙抗T細(xì)胞銜接型抗體治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的ORR可達(dá)80%以上）；另一方面，其療效可能因腫瘤類型、靶點(diǎn)組合及患者基線特征存在較大異質(zhì)性，需通過生物標(biāo)志物（如PD-L1表達(dá)水平）篩選優(yōu)勢人群。2.安全性管理的“復(fù)雜性”：雙抗藥物可能引發(fā)獨(dú)特的免疫相關(guān)不良事件（irAEs），如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性等，且由于雙靶點(diǎn)作用機(jī)制，其不良反應(yīng)譜與單抗藥物存在差異，需多學(xué)科協(xié)作管理。3.經(jīng)濟(jì)性的“高成本性”：雙抗藥物的研發(fā)投入通常超過20億美元，年治療費(fèi)用可達(dá)10萬-30萬美元（按美國標(biāo)準(zhǔn)），其高成本與潛在長期獲益（如總生存期OS延長）之間的權(quán)衡，成為HTA評估的核心難點(diǎn)。HTA在腫瘤雙抗藥物評估中的特殊性與必要性HTA作為一種系統(tǒng)評價衛(wèi)生技術(shù)“安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性及社會影響”的科學(xué)工具，其核心目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源的優(yōu)化配置。對于腫瘤雙抗藥物，HTA的特殊性體現(xiàn)在：-證據(jù)生成階段的“動態(tài)性”：雙抗藥物多通過加速審批路徑上市，其初始證據(jù)多來自單臂試驗(yàn)（SBT），存在選擇偏倚風(fēng)險，需通過真實(shí)世界研究（RWE）補(bǔ)充長期療效與安全性數(shù)據(jù)；-價值判斷維度的“多元性”：除傳統(tǒng)臨床獲益外，需關(guān)注患者報告結(jié)局（PROs）、生活質(zhì)量（QoL）及對醫(yī)療系統(tǒng)長期負(fù)擔(dān)的影響（如減少住院次數(shù)、降低化療毒性）；-政策決策導(dǎo)向的“沖突性”：創(chuàng)新藥的可及性（患者需求）與可負(fù)擔(dān)性（醫(yī)?；饓毫Γ┲g的矛盾，需通過HTA提供客觀依據(jù)，平衡“鼓勵創(chuàng)新”與“保障公平”的政策目標(biāo)。03國際主流HTA體系對腫瘤雙抗藥物的評估框架與實(shí)踐美國：市場主導(dǎo)下的“臨床獲益-成本效用”雙維度評估美國腫瘤雙抗藥物的HTA主要由醫(yī)療保險與醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）、國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及第三方評估機(jī)構(gòu)（如InstituteforClinicalandEconomicReview,ICER）共同參與，形成“市場準(zhǔn)入-報銷覆蓋-臨床指南”三位一體的評估體系。1.評估主體與流程：-FDA上市審批：通過加速審批（AA）或突破性療法認(rèn)定（BTD）路徑，基于ORR、PFS等替代終點(diǎn)加速批準(zhǔn)，要求上市后確證性試驗(yàn)（如隨機(jī)對照試驗(yàn)RCT）驗(yàn)證臨床獲益；-CMS報銷覆蓋：通過“CoveragewithEvidenceDevelopment（CED）”模式，將報銷與真實(shí)世界證據(jù)收集綁定（如要求患者登記注冊研究），確證長期獲益后再納入常規(guī)報銷；美國：市場主導(dǎo)下的“臨床獲益-成本效用”雙維度評估-ICER價值評估：獨(dú)立開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，計算增量成本效果比（ICER），參考5萬-15萬美元/QALY的閾值區(qū)間提出價格建議，但其結(jié)果不具強(qiáng)制性，僅作為醫(yī)保談判參考。2.核心評估標(biāo)準(zhǔn)：-臨床價值：強(qiáng)調(diào)“顯著優(yōu)于現(xiàn)有治療”的絕對獲益，如OS延長≥3個月或PFS延長≥50%，且需通過RCT驗(yàn)證；對于孤兒藥或罕見病適應(yīng)癥，可放寬至“填補(bǔ)治療空白”；-經(jīng)濟(jì)性：采用“預(yù)算影響分析（BIA）”與“成本效用分析（CUA）”結(jié)合，重點(diǎn)評估對Medicare/Medicaid基金短期沖擊（如年治療費(fèi)用超10萬美元的藥物需提交專項(xiàng)預(yù)算報告）；美國：市場主導(dǎo)下的“臨床獲益-成本效用”雙維度評估-創(chuàng)新性：對“first-in-class”或“best-in-class”雙抗藥物給予優(yōu)先評估，可通過“價值為基礎(chǔ)定價（VBP）”機(jī)制與藥企談判折扣。3.典型案例分析：以CD20xCD3雙抗藥物Tafasitamab為例，F(xiàn)DA基于II期臨床試驗(yàn)（ORR=55%）加速批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（R/RDLBCL）。ICER評估顯示，其ICER為12.5萬美元/QALY，接近閾值上限，最終CMS通過CED模式覆蓋，要求藥企開展III期長期安全性研究（L-MIND），證實(shí)2年OS率達(dá)58%后納入常規(guī)報銷。這一案例體現(xiàn)了美國“先加速準(zhǔn)入、后確證價值”的動態(tài)評估思路。歐盟：統(tǒng)一協(xié)調(diào)下的“相對療效-患者價值”導(dǎo)向評估歐盟通過歐洲藥品管理局（EMA）統(tǒng)一審批，但HTA實(shí)施由各國主導(dǎo)（如英國NICE、德國IQWiG、法國HAS），并通過歐洲衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)調(diào)與聯(lián)合組織（EUnetHTA）推動跨國合作，形成“統(tǒng)一審批-國家HTA-價值共享”的協(xié)同模式。1.評估主體與流程：-EMA審批：通過“有條件授權(quán)（CA）”或“加速評估（PRIME）”路徑，要求提供充分的臨床數(shù)據(jù)，對雙抗藥物的靶點(diǎn)機(jī)制、質(zhì)量屬性（如糖基化修飾）進(jìn)行嚴(yán)格審查；-國家HTA：各國根據(jù)EUnetHTA發(fā)布的《HTA核心模式（HTACoreModel）》，采用“模塊化評估”（如有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、組織性），生成跨國HTA報告供各國參考，但最終報銷決策保留主權(quán)；-創(chuàng)新獎勵機(jī)制：對滿足“未滿足醫(yī)療需求（UMDN）”的雙抗藥物，可申請“優(yōu)先藥物資格（PRIME）”，獲得早期科學(xué)指導(dǎo)及市場保護(hù)期（如延長專利保護(hù)2年）。歐盟：統(tǒng)一協(xié)調(diào)下的“相對療效-患者價值”導(dǎo)向評估2.核心評估標(biāo)準(zhǔn)：-相對療效：強(qiáng)調(diào)與現(xiàn)有“金標(biāo)準(zhǔn)治療”的直接比較，需通過頭對頭RCT驗(yàn)證，如雙抗藥物vsPD-1抑制劑+化療的PFS獲益；對于無法開展RCT的情況，可采用“匹配調(diào)整間接比較（MAIC）”或“網(wǎng)狀Meta分析（NMA）”補(bǔ)充證據(jù)；-患者價值：重點(diǎn)關(guān)注“生活質(zhì)量調(diào)整生存年（QALY）”及“患者報告結(jié)局（PROs）”，如雙抗藥物因減少化療毒性，疼痛評分下降≥30%可作為附加價值；-預(yù)算影響：要求提交5年預(yù)測BIA，評估對國家醫(yī)?；鸬膲毫Γㄈ绶▏?guī)定年治療費(fèi)用超5萬歐元的藥物需提交“可持續(xù)發(fā)展報告”）。歐盟：統(tǒng)一協(xié)調(diào)下的“相對療效-患者價值”導(dǎo)向評估3.典型案例分析：PD-1/CTLA-4雙抗藥物Nivolumab+Ipilimumab（免疫聯(lián)合）用于黑色素瘤的評估中，德國IQWiG基于III期CheckMate-067試驗(yàn)，認(rèn)為其OS延長（6.9個月vs對照組）具有“顯著臨床獲益”，但因ICER為8萬歐元/QALY（超過德國3.5萬歐元/QALY閾值），最初僅推薦用于BRAF突變患者；后通過EUnetHTA跨國協(xié)調(diào)，結(jié)合長期RWE數(shù)據(jù)（5年OS率達(dá)49%），英國NICE將其納入常規(guī)報銷，但限制用于高腫瘤負(fù)荷患者。這一案例體現(xiàn)了歐盟“相對療效優(yōu)先、兼顧患者分層”的精細(xì)化評估思路。中國：“價值購買”導(dǎo)向下的“臨床-經(jīng)濟(jì)-創(chuàng)新”綜合評估我國腫瘤雙抗藥物的HTA由國家醫(yī)保局主導(dǎo)，通過《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（以下簡稱“醫(yī)保目錄”）動態(tài)調(diào)整機(jī)制，構(gòu)建“臨床價值評估-藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價-基金預(yù)算影響分析”三位一體的評估體系，核心目標(biāo)是“以合理價格購買有價值的創(chuàng)新藥”。1.評估主體與流程：-國家醫(yī)保局談判藥品評審：由臨床組（腫瘤專家）、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)組（衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)專家）、循證組（流行病學(xué)專家）組成評審委員會，通過“形式審查-專家評審-現(xiàn)場談判”三階段篩選；-證據(jù)要求：要求提供RCT數(shù)據(jù)（優(yōu)先頭對頭）、中國患者亞組數(shù)據(jù)（如PD-L1表達(dá)陽性人群）、長期安全性數(shù)據(jù)（≥1年隨訪），對于加速審批藥物，需提交上市后RWE承諾；中國：“價值購買”導(dǎo)向下的“臨床-經(jīng)濟(jì)-創(chuàng)新”綜合評估-談判定價：采用“價值為基礎(chǔ)定價（VBP）”，結(jié)合ICER與GDP比值（我國參考閾值1-3倍GDP/QALY）、患者負(fù)擔(dān)能力、醫(yī)保基金承受力進(jìn)行價格談判，成功后納入醫(yī)保目錄。2.核心評估標(biāo)準(zhǔn)：-臨床價值：采用“絕對獲益優(yōu)先”原則，要求OS延長≥3個月或PFS延長≥50%（vs化療或靶向治療），對于“同類最優(yōu)”雙抗藥物（如HER2雙抗治療乳腺癌的ORR較單抗提升20%），可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)；-經(jīng)濟(jì)性：采用“成本-效用分析（CUA）”，計算ICER，參考2022年中國GDP（12.7萬元）的1-3倍閾值（12.7-38.1萬元/QALY），如PD-1/CTLA-4雙抗藥物卡度尼利利用于宮頸癌的ICER為25.3萬元/QALY，通過談判降價62%后納入醫(yī)保；中國：“價值購買”導(dǎo)向下的“臨床-經(jīng)濟(jì)-創(chuàng)新”綜合評估-創(chuàng)新程度：對“全球首款”（如首個Claudin18.2雙抗）或“中國首發(fā)”雙抗藥物給予優(yōu)先評估，可通過“創(chuàng)新藥特別談判”機(jī)制縮短談判周期。3.典型案例分析：以PD-1/VEGF雙抗藥物卡度尼利利為例，其用于晚期宮頸癌的適應(yīng)癥通過II期臨床試驗(yàn)（ORR=33%）提交醫(yī)保談判，評審委員會基于“填補(bǔ)國內(nèi)治療空白”（既往二線治療ORR<15%）、“顯著延長PFS（5.8個月vs對照組2.1個月）”，結(jié)合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)組計算的ICER（25.3萬元/QALY，低于2倍GDP閾值），最終通過談判降價62%（從年治療費(fèi)用28萬元降至10.6萬元），納入2022年醫(yī)保目錄。這一案例體現(xiàn)了中國“以臨床價值為核心、以可負(fù)擔(dān)性為底線”的HTA特色。04國際HTA評估腫瘤雙抗藥物的差異與共性挑戰(zhàn)國際評估體系的差異分析1.評估主體與決策模式：-美國：以“市場+政府”雙輪驅(qū)動，CMS與藥企直接談判，ICER提供第三方意見，決策權(quán)分散；-歐盟：以“國家自主”為主，EUnetHTA提供協(xié)調(diào)，各國根據(jù)衛(wèi)生體系目標(biāo)（如英國NICE強(qiáng)調(diào)“成本效果最大化”，德國IQWiG強(qiáng)調(diào)“絕對獲益”）制定差異化報銷政策；-中國：以“政府主導(dǎo)”為核心，醫(yī)保局統(tǒng)一談判，通過“以量換價”實(shí)現(xiàn)快速準(zhǔn)入，決策集中度高。國際評估體系的差異分析2.證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)與數(shù)據(jù)要求：-美國：接受SBT數(shù)據(jù)加速審批，但要求上市后確證性試驗(yàn)（RCT），對RWE的認(rèn)可度較高（如CMS使用“CoveragewithEvidenceDevelopment”）；-歐盟：要求頭對頭RCT證據(jù)，對MAIC/NMA等間接比較方法應(yīng)用成熟，但對RWE的持謹(jǐn)慎態(tài)度（需滿足ISO16140標(biāo)準(zhǔn)）；-中國：優(yōu)先RCT數(shù)據(jù)，尤其關(guān)注中國患者亞組，對RWE的逐步引入（如2023年醫(yī)保談判要求提交真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)）。國際評估體系的差異分析3.價值判斷維度：-美國：兼顧“臨床獲益”與“基金可持續(xù)性”，但對創(chuàng)新藥的價格容忍度較高（如年治療費(fèi)用超30萬美元的雙抗藥物仍可覆蓋）；-歐盟：強(qiáng)調(diào)“相對療效”與“公平性”，通過患者分層（如PD-L1表達(dá)水平）優(yōu)化資源分配；-中國：平衡“創(chuàng)新激勵”與“可及性”，通過“動態(tài)調(diào)整機(jī)制”（如每年更新醫(yī)保目錄）平衡藥企利潤與基金壓力。國際評估面臨的共性挑戰(zhàn)1.證據(jù)生成的滯后性與不確定性：雙抗藥物多通過加速審批上市，初始證據(jù)基于SBT或短期RCT，長期OS數(shù)據(jù)（通常需3-5年）缺失，導(dǎo)致HTA評估時無法準(zhǔn)確判斷“成本-效用”的長期平衡。如CD20xCD3雙抗藥物Mosunetuzumab在R/RDLBCL中的III期GO29381試驗(yàn)，中位隨訪24個月時OS率未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，給HTA評估帶來不確定性。2.經(jīng)濟(jì)性評估模型的爭議性：不同國家采用的模型假設(shè)（如效用值來源、貼現(xiàn)率、治療線數(shù)設(shè)置）差異較大，導(dǎo)致ICER結(jié)果可比性差。例如，同一雙抗藥物在美國ICER模型中采用5%貼現(xiàn)率、美國SEER數(shù)據(jù)庫效用值，而在歐洲模型中采用3.5%貼現(xiàn)率、EQ-5D-5L效用值，最終ICER可能相差2-3倍。國際評估面臨的共性挑戰(zhàn)3.特殊人群評估的空白性：當(dāng)前HTA多聚焦“標(biāo)準(zhǔn)人群”（如年齡18-75歲、無嚴(yán)重合并癥），但對老年患者（≥75歲）、肝腎功能不全者等特殊人群的療效與安全性數(shù)據(jù)缺乏，導(dǎo)致這部分人群的用藥決策缺乏依據(jù)。4.創(chuàng)新激勵與可及性的平衡難題：雙抗藥物的高研發(fā)成本（平均20億美元）與低成功率（<10%）需要通過專利保護(hù)和市場獨(dú)占期回收成本，但過高的價格會限制患者可及性。如何通過“風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議”（如基于療效的定價RBP、分期付款MSP）平衡藥企創(chuàng)新動力與醫(yī)?；饓毫Γ侨騂TA的共性挑戰(zhàn)。05對我國腫瘤雙抗藥物HTA體系完善的啟示構(gòu)建“全生命周期”證據(jù)生成與動態(tài)評估機(jī)制1.加強(qiáng)早期HTA介入：在雙抗藥物研發(fā)階段（I期臨床），引入HTA機(jī)構(gòu)參與“臨床終點(diǎn)設(shè)計”，明確替代終點(diǎn)（如ORR）與臨床終點(diǎn)（OS）的關(guān)聯(lián)性，確保證據(jù)生成符合HTA要求；2.建立真實(shí)世界研究平臺：依托國家醫(yī)保藥品目錄數(shù)據(jù)庫、腫瘤登記系統(tǒng)，構(gòu)建雙抗藥物RWE隊(duì)列，通過“醫(yī)保-醫(yī)院-企業(yè)”數(shù)據(jù)共享，收集長期療效與安全性數(shù)據(jù)，動態(tài)更新評估結(jié)果；3.實(shí)施“有條件準(zhǔn)入+確證后評價”模式：對臨床優(yōu)勢顯著但證據(jù)不足的雙抗藥物，采用“臨時醫(yī)保準(zhǔn)入”策略，要求藥企在2-3年內(nèi)提交確證性RWE數(shù)據(jù)，未達(dá)標(biāo)者退出目錄。完善藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法與本土化參數(shù)體系1.統(tǒng)一評估模型與假設(shè)：參考EUnetHTA核心模式，制定《中國腫瘤雙抗藥物藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南》，明確模型結(jié)構(gòu)（如Markov模型、離散事件模擬）、貼現(xiàn)率（建議5%）、效用值來源（優(yōu)先使用中國患者EQ-5D-5L數(shù)據(jù)）等關(guān)鍵參數(shù)；012.引入創(chuàng)新價值評估維度：除傳統(tǒng)QALY外，增設(shè)“治療模式創(chuàng)新”（如從靜脈輸注改為皮下注射）、“醫(yī)療資源節(jié)約”（如減少住院天數(shù)）等指標(biāo)，對“全球首款”雙抗藥物給予創(chuàng)新加分；023.推廣“風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議”：對高成本雙抗藥物，探索基于療效的定價（RBP，如OS未達(dá)標(biāo)則退還部分費(fèi)用）、分期付款（MSP，按年療效支付）等機(jī)制，降低醫(yī)保基金短期風(fēng)險。03強(qiáng)化患者參與與多學(xué)科協(xié)作1.建立患者組織反饋機(jī)制：在HTA評估中引入“患者報告結(jié)局（PROs）收集器”，通過腫瘤患者協(xié)會（如中國抗癌協(xié)會患者工作部）收集患者對生活質(zhì)量、治療負(fù)擔(dān)的訴求，將其作為價值判斷的重要依據(jù)；2.組建“臨床-藥學(xué)-經(jīng)濟(jì)學(xué)-倫理”多學(xué)科團(tuán)隊(duì)：在