202X腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境失衡演講人2026-01-12XXXX有限公司202X腫瘤干細(xì)胞：腫瘤的“種子”細(xì)胞01腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用及失衡機(jī)制02腫瘤免疫微環(huán)境：腫瘤的“土壤”系統(tǒng)03基于腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境失衡的治療策略04目錄腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境失衡引言在腫瘤研究領(lǐng)域，腫瘤干細(xì)胞（CancerStemCells,CSCs）的發(fā)現(xiàn)與腫瘤免疫微環(huán)境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）的解析，無疑為理解腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥的機(jī)制打開了新的視野。作為腫瘤中具有“種子”特性的細(xì)胞亞群，CSCs通過其強(qiáng)大的自我更新、多向分化及致瘤能力，在腫瘤的起始、進(jìn)展和復(fù)發(fā)中扮演著核心角色；而TIME則如同腫瘤的“土壤”，由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物等復(fù)雜組分構(gòu)成，其免疫監(jiān)視與免疫逃逸的動(dòng)態(tài)平衡，深刻影響著腫瘤的命運(yùn)。然而，在腫瘤演進(jìn)過程中，CSCs與TIME之間并非孤立存在，而是通過復(fù)雜的雙向交互作用形成惡性循環(huán)——CSCs通過分泌因子、代謝重編程等途徑重塑TIME，誘導(dǎo)免疫抑制；而TIME的免疫抑制狀態(tài)又反哺CSCs，增強(qiáng)其干性、促進(jìn)其逃逸。這種失衡關(guān)系是腫瘤難以根治的關(guān)鍵之一，也成為當(dāng)前抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。本文將從CSCs與TIME的基本特性入手，系統(tǒng)闡述二者相互作用的機(jī)制、失衡的后果，并探討基于此的治療策略，以期為腫瘤研究與實(shí)踐提供新的思路。XXXX有限公司202001PART.腫瘤干細(xì)胞：腫瘤的“種子”細(xì)胞腫瘤干細(xì)胞的定義與起源腫瘤干細(xì)胞的概念最早由JohnDick在急性髓系白血病中提出，其定義為腫瘤中具有自我更新能力、可分化形成腫瘤異質(zhì)性、并驅(qū)動(dòng)腫瘤起始和轉(zhuǎn)移的細(xì)胞亞群。與普通腫瘤細(xì)胞不同，CSCs如同正常組織中的成體干細(xì)胞，是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的“源頭”。關(guān)于CSCs的起源，目前主要有三種假說：1.正常干細(xì)胞突變假說：正常組織中的成體干細(xì)胞因累積基因突變（如抑癌基因失活、原癌基因激活）而惡變，直接轉(zhuǎn)化為CSCs。這一假說解釋了為何CSCs保留了干細(xì)胞的自我更新特性，例如腸道干細(xì)胞突變后可形成腸道腫瘤干細(xì)胞。2.分化受阻假說：處于分化終末期的腫瘤細(xì)胞或祖細(xì)胞，在表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾）異?；蛐盘?hào)通路激活（如Wnt/β-catenin、Notch）的作用下，發(fā)生“去分化”，重新獲得干性特征，轉(zhuǎn)化為CSCs。例如，在乳腺癌中，分化型luminal細(xì)胞可通過EMT（上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化）獲得干細(xì)胞特性。腫瘤干細(xì)胞的定義與起源3.細(xì)胞融合假說：正常干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞發(fā)生融合，形成兼具干細(xì)胞自我更新能力和腫瘤細(xì)胞增殖特性的雜交細(xì)胞，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為CSCs。該假說在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等實(shí)體瘤中有一定證據(jù)支持。腫瘤干細(xì)胞的核心特性CSCs的“干細(xì)胞”特性使其在腫瘤中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在以下四個(gè)方面：1.自我更新能力：通過不對(duì)稱分裂，一個(gè)CSCs分裂為一個(gè)子代CSCs和一個(gè)分化細(xì)胞，維持CSCspool的穩(wěn)態(tài)；或通過對(duì)稱分裂產(chǎn)生兩個(gè)子代CSCs，擴(kuò)增CSCs數(shù)量。這一過程受Wnt、Hedgehog、Notch等經(jīng)典干細(xì)胞信號(hào)通路的精密調(diào)控。例如，乳腺癌中，Wnt信號(hào)通路的激活可促進(jìn)CD44+CD24-/lowCSCs的自我更新，驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)。2.多向分化潛能：CSCs可分化為不同表型的腫瘤細(xì)胞，形成腫瘤的異質(zhì)性。這種異質(zhì)性是腫瘤適應(yīng)微環(huán)境壓力（如化療、放療）的基礎(chǔ)，也是治療后復(fù)發(fā)的重要根源。例如，在肺癌中，CSCs可分化為腺癌、鱗癌等不同組織學(xué)類型的細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤對(duì)靶向治療的耐藥。腫瘤干細(xì)胞的核心特性3.高致瘤性：CSCs的致瘤能力遠(yuǎn)強(qiáng)于普通腫瘤細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，將CSCs接種免疫缺陷小鼠，可形成與原發(fā)腫瘤相似的移植瘤，且所需細(xì)胞數(shù)量極少（如100個(gè)CD133+肝癌CSCs即可成瘤，而10^6個(gè)非CSCs細(xì)胞仍無法成瘤）。這一特性使CSCs成為腫瘤起始和轉(zhuǎn)移的“種子”。4.耐藥性與治療抵抗：CSCs通過多種機(jī)制抵抗化療、放療及靶向治療：高表達(dá)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體（如ABCG2、MDR1）外排化療藥物；激活DNA損傷修復(fù)通路（如ATM/ATR）；處于靜息期（G0期）逃避細(xì)胞周期特異性藥物殺傷；以及通過自噬和抗氧化系統(tǒng)清除活性氧（ROS）。例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，CD133+CSCs對(duì)替莫唑胺的耐藥性是導(dǎo)致治療失敗的主要原因。腫瘤干細(xì)胞的表面標(biāo)志物與鑒定目前，CSCs的鑒定主要依賴表面標(biāo)志物、功能特性（如sphereformation、sidepopulation）及干細(xì)胞基因表達(dá)譜。不同腫瘤類型的CSCs表面標(biāo)志物各異，例如：-結(jié)腸癌：CD133、CD44、Lgr5；-乳腺癌：CD44+CD24-/low、ALDH1；-胰腺癌：CD44+CD24+ESA+、CD133；-肝癌：CD133、CD90、EpCAM。值得注意的是，CSCs的表面標(biāo)志物具有異質(zhì)性和可塑性，單一標(biāo)志物難以完全涵蓋所有CSCs，且標(biāo)志物表達(dá)可隨腫瘤進(jìn)展和治療壓力動(dòng)態(tài)變化，這為CSCs的精準(zhǔn)鑒定和靶向帶來了挑戰(zhàn)。XXXX有限公司202002PART.腫瘤免疫微環(huán)境：腫瘤的“土壤”系統(tǒng)腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能腫瘤免疫微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞與其周圍的免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、血管、細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）等相互作用形成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。TIME的組成和功能在腫瘤不同發(fā)展階段（起始、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)）呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，其核心組分包括：1.免疫細(xì)胞：包括適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、B細(xì)胞）和固有免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、樹突狀細(xì)胞（DCs）等）。-T細(xì)胞：抗腫瘤免疫的核心效應(yīng)細(xì)胞，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL，CD8+T細(xì)胞）、輔助性T細(xì)胞（Th1、Th2、Th17等）及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。CTL通過穿孔素/顆粒酶途徑直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而Tregs則通過分泌IL-10、TGF-β等抑制免疫應(yīng)答。腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能-巨噬細(xì)胞：在TIME中主要分為M1型（抗腫瘤，分泌IL-12、TNF-α）和M2型（促腫瘤，分泌IL-10、TGF-β），腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）多為M2型，通過促進(jìn)血管生成、抑制T細(xì)胞功能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。-MDSCs：一群未成熟的髓系細(xì)胞，在腫瘤中大量擴(kuò)增，通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）等抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，促進(jìn)Tregs分化。-NK細(xì)胞：固有免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞，通過識(shí)別MHCI類分子下調(diào)（“缺失自我”）殺傷腫瘤細(xì)胞，但在TIME中常因抑制性受體（如KIRs、NKG2A）活化而功能耗竭。123腫瘤免疫微環(huán)境的組成與功能2.基質(zhì)細(xì)胞：包括癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞等。CAFs通過分泌ECM成分（如膠原蛋白、纖連蛋白）和生長(zhǎng)因子（如HGF、FGF）重塑腫瘤間質(zhì)，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移；內(nèi)皮細(xì)胞通過形成異常血管為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)血管滲漏性增加導(dǎo)致免疫細(xì)胞浸潤(rùn)障礙。013.細(xì)胞因子與趨化因子：如IL-6、TNF-α、TGF-β、CCL2、CXCL12等，介導(dǎo)免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞間的信號(hào)傳遞。例如，IL-6可激活STAT3通路，促進(jìn)CSCs自我更新和T細(xì)胞耗竭；CCL2招募MDSCs和TAMs至腫瘤微環(huán)境。024.代謝產(chǎn)物：腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)（有氧糖酵解）導(dǎo)致TIME中乳酸積累，抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化；腺苷通過A2A受體抑制免疫細(xì)胞活性；色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸則通過芳香烴受體（AHR）誘導(dǎo)Tregs分化。03腫瘤免疫微環(huán)境的雙重角色TIME在腫瘤發(fā)展中扮演“雙刃劍”角色：在腫瘤起始階段，免疫監(jiān)視機(jī)制（如CTL、NK細(xì)胞的殺傷作用）可清除異常細(xì)胞，抑制腫瘤發(fā)生；而在腫瘤進(jìn)展階段，腫瘤細(xì)胞通過免疫編輯（elimination、equilibrium、escape）逃避免疫監(jiān)視，TIME逐漸向免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和耐藥。免疫編輯的“逃逸期”是TIME失衡的關(guān)鍵階段：腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)MHCI類分子、表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-L1）、分泌免疫抑制因子等方式，逃避免疫識(shí)別；免疫細(xì)胞則在長(zhǎng)期抗原刺激下發(fā)生功能耗竭（如T細(xì)胞表達(dá)PD-1、TIM-3等抑制性受體），失去抗腫瘤活性。此時(shí)，TIME從“免疫激活”轉(zhuǎn)變?yōu)椤懊庖咭种啤?，為CSCs的存活和擴(kuò)增提供了“保護(hù)傘”。XXXX有限公司202003PART.腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用及失衡機(jī)制腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境的相互作用及失衡機(jī)制CSCs與TIME并非獨(dú)立存在，而是通過復(fù)雜的雙向交互作用形成惡性循環(huán)：CSCs主動(dòng)塑造TIME，誘導(dǎo)免疫抑制；而免疫抑制的TIME又反過來促進(jìn)CSCs的干性維持、免疫逃逸和耐藥。這種失衡是腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)的重要驅(qū)動(dòng)力。腫瘤干細(xì)胞對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的重塑CSCs通過分泌因子、代謝重編程、抗原調(diào)控等多種途徑，直接或間接影響TIME的組分和功能，誘導(dǎo)免疫抑制狀態(tài)。1.分泌免疫抑制性因子：CSCs高表達(dá)多種細(xì)胞因子和趨化因子，招募并激活免疫抑制細(xì)胞，抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞功能。例如：-IL-6：CSCs分泌的IL-6可激活STAT3通路，促進(jìn)TAMs向M2型極化，誘導(dǎo)Tregs擴(kuò)增，并直接抑制CTL的殺傷功能。在胰腺癌中，IL-6/STAT3通路的激活與CD133+CSCs的比例正相關(guān)，且與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。-TGF-β：CSCs分泌的TGF-β可抑制DCs的成熟，阻礙抗原呈遞；促進(jìn)Th細(xì)胞向Th2分化，抑制Th1抗腫瘤免疫；同時(shí)誘導(dǎo)EMT，增強(qiáng)CSCs的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。在乳腺癌中，TGF-β信號(hào)通路的激活與CD44+CD24-/lowCSCs的干性維持密切相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的重塑-CCL2、CXCL12：CSCs分泌的趨化因子可招募MDSCs和TAMs至TIME。例如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，CD133+CSCs分泌CCL2，招募MDSCs，后者通過ARG1消耗精氨酸，抑制T細(xì)胞增殖。2.代謝重編程改變微環(huán)境代謝平衡：CSCs的代謝特性（如Warburg效應(yīng)、線粒體代謝）顯著影響TIME的代謝微環(huán)境，抑制免疫細(xì)胞功能。-乳酸積累：CSCs通過有氧糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，一方面通過酸化微環(huán)境直接抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖及殺傷功能；另一方面，乳酸可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，誘導(dǎo)Tregs分化。例如，在黑色素瘤中，CD271+CSCs的高糖酵解活性導(dǎo)致TIME乳酸濃度升高，與T細(xì)胞耗竭正相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的重塑-腺苷產(chǎn)生：CSCs高表達(dá)CD73（ecto-5'-nucleotidase），將細(xì)胞外ATP分解為腺苷，腺苷通過A2A受體抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞和DCs的功能，同時(shí)促進(jìn)Tregs擴(kuò)增。在卵巢癌中，CD133+CSCs的CD73表達(dá)水平顯著高于非CSCs，其介導(dǎo)的腺苷產(chǎn)生是免疫抑制的關(guān)鍵機(jī)制。-色氨酸代謝異常：CSCs高表達(dá)吲胺2,3-雙加氧酶（IDO），將色氨酸代謝為犬尿氨酸，犬尿氨酸通過AHR誘導(dǎo)Tregs分化，抑制CTL功能。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，CD133+CSCs的IDO表達(dá)與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。3.抗原丟失與免疫編輯逃逸：CSCs通過下調(diào)腫瘤抗原表達(dá)、上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子等腫瘤干細(xì)胞對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的重塑方式，逃避免疫識(shí)別。-腫瘤抗原下調(diào)：CSCs往往低表達(dá)MHCI類分子和腫瘤特異性抗原（如NY-ESO-1、MAGE），使CTL無法識(shí)別殺傷。例如，在結(jié)直腸癌中，Lgr5+CSCs的MHCI類分子表達(dá)顯著低于分化腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致其逃逸CTL免疫攻擊。-免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)：CSCs高表達(dá)PD-L1、B7-H3等免疫檢查點(diǎn)分子，與T細(xì)胞表面的PD-1、CTLA-4結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化。在非小細(xì)胞肺癌中，CD133+CSCs的PD-L1表達(dá)水平與T細(xì)胞耗竭程度正相關(guān)，且與EGFR-TKI耐藥相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的重塑4.誘導(dǎo)免疫細(xì)胞功能耗竭：CSCs可通過直接接觸或可溶性因子誘導(dǎo)T細(xì)胞、NK細(xì)胞等效應(yīng)免疫細(xì)胞耗竭。例如，肝癌CSCs分泌的Gal-9（galectin-9）與T細(xì)胞表面的TIM-3結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；胰腺癌CSCs通過PD-L1/PD-1通路誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)多種抑制性受體（如LAG-3、TIM-3），形成“耗竭表型”。腫瘤免疫微環(huán)境對(duì)腫瘤干細(xì)胞的影響免疫抑制的TIME不僅無法清除CSCs，反而通過提供生存信號(hào)、促進(jìn)干性維持、增強(qiáng)免疫逃逸等方式，成為CSCs的“保護(hù)巢”。1.免疫抑制細(xì)胞促進(jìn)CSCs干性維持：TIME中的TAMs、MDSCs、Tregs等免疫抑制細(xì)胞分泌多種因子，直接促進(jìn)CSCs的自我更新和干性維持。-TAMs：M2型TAMs分泌的IL-6、TGF-β、EGF等可激活CSCs中的STAT3、Wnt/β-catenin等通路，促進(jìn)其自我更新。例如，在乳腺癌中，TAMs分泌的EGF可通過EGFR-ERK通路激活CD44+CD24-/lowCSCs的干性基因（如Nanog、Sox2），維持其致瘤能力。-MDSCs：MDSCs通過分泌IL-10、TGF-β和直接接觸CSCs，激活Notch通路，促進(jìn)CSCs的干性。在前列腺癌中，MDSCs的浸潤(rùn)與CD44+CD133+CSCs的比例正相關(guān)，且與腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。腫瘤免疫微環(huán)境對(duì)腫瘤干細(xì)胞的影響-Tregs：Tregs分泌的IL-2、TGF-β可維持CSCs的干細(xì)胞特性，同時(shí)抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞對(duì)CSCs的殺傷。在結(jié)直腸癌中，Tregs浸潤(rùn)區(qū)域的Lgr5+CSCs數(shù)量顯著增加，且與復(fù)發(fā)率正相關(guān)。2.缺氧微環(huán)境增強(qiáng)CSCs特性：TIME中普遍存在缺氧，缺氧誘導(dǎo)因子（HIFs）是缺氧信號(hào)的核心調(diào)控分子，可增強(qiáng)CSCs的干性、侵襲和耐藥能力。-HIF-1α：在缺氧條件下，HIF-1α激活CSCs中的Notch、Oct4、Nanog等干性基因，促進(jìn)自我更新；同時(shí)誘導(dǎo)EMT，增強(qiáng)CSCs的侵襲能力。例如，在宮頸癌中，缺氧環(huán)境可顯著增加CD44+CD24-CSCs的比例，且HIF-1α的表達(dá)與患者預(yù)后不良相關(guān)。腫瘤免疫微環(huán)境對(duì)腫瘤干細(xì)胞的影響-血管生成異常：TIME中異常血管結(jié)構(gòu)導(dǎo)致局部缺氧和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，進(jìn)一步促進(jìn)CSCs的適應(yīng)和存活。CSCs可分泌VEGF等促血管生成因子，促進(jìn)血管新生，形成“血管-干細(xì)胞”正反饋環(huán)路。3.免疫壓力驅(qū)動(dòng)CSCs免疫逃逸變異：在免疫編輯的“平衡期”，免疫壓力（如CTL殺傷）可誘導(dǎo)CSCs發(fā)生免疫逃逸突變，下調(diào)抗原表達(dá)或上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子，形成免疫編輯的“逃逸期”。例如，在黑色素瘤中，長(zhǎng)期免疫壓力下，CSCs可發(fā)生B2M基因突變（MHCI類分子組成成分），導(dǎo)致其無法被CTL識(shí)別，最終逃避免疫清除。失衡的惡性循環(huán)與臨床意義CSCs與TIME的相互作用形成“CSCs誘導(dǎo)免疫抑制→免疫抑制促進(jìn)CSCs干性→CSCs進(jìn)一步加劇免疫抑制”的惡性循環(huán)，這一循環(huán)是腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥的核心機(jī)制之一。從臨床角度看，這種失衡解釋了為何傳統(tǒng)治療（化療、放療）雖可殺傷bulk腫瘤細(xì)胞，但難以清除CSCs，且治療后TIME的免疫抑制狀態(tài)可能進(jìn)一步增強(qiáng)CSCs的存活和干性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。例如，在乳腺癌患者中，新輔助化療后，殘留的CD44+CD24-/lowCSCs比例顯著升高，同時(shí)TIME中Tregs和MDSCs浸潤(rùn)增加，與患者無病生存期縮短顯著相關(guān)。XXXX有限公司202004PART.基于腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境失衡的治療策略基于腫瘤干細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境失衡的治療策略針對(duì)CSCs與TIME失衡的惡性循環(huán)，單一治療手段難以實(shí)現(xiàn)根治，需通過“靶向CSCs+重塑TIME”的聯(lián)合策略，打破循環(huán)，清除“種子”并改良“土壤”。靶向腫瘤干細(xì)胞的策略在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容2.靶向CSCs表面標(biāo)志物：利用抗體或CAR-T細(xì)胞靶向CSCs特異性表面標(biāo)志1.抑制干性信號(hào)通路：靶向CSCs中異常激活的干細(xì)胞信號(hào)通路（Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch），抑制其自我更新能力。例如：-Wnt抑制劑：如LGK974（PORCN抑制劑）、PRI-724（β-catenin/CBP抑制劑），在結(jié)直腸癌、胰腺癌中顯示出抑制CSCs活性的潛力。-Hedgehog抑制劑：如Vismodegib（Smo抑制劑），在基底細(xì)胞癌和髓母細(xì)胞瘤中已獲批，對(duì)實(shí)體瘤CSCs的研究正在進(jìn)行中。-Notch抑制劑：如γ-分泌酶抑制劑（GSIs），可阻斷Notch受體活化，在乳腺癌、肺癌中可降低CSCs比例，增強(qiáng)化療敏感性。靶向腫瘤干細(xì)胞的策略物，直接清除CSCs。例如：-抗CD133抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：如Brentuximabvedotin（抗CD30ADC）在CD133+腫瘤中的研究顯示可特異性殺傷CSCs；-CAR-T細(xì)胞：靶向CD19在血液腫瘤中已取得成功，針對(duì)實(shí)體瘤CSCs標(biāo)志物（如EpCAM、GD2）的CAR-T細(xì)胞正在臨床試驗(yàn)中，如GD2-CAR-T治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤可靶向CD133+CSCs。3.克服CSCs耐藥性：通過抑制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體、阻斷DNA損傷修復(fù)通路、誘導(dǎo)CS靶向腫瘤干細(xì)胞的策略Cs周期進(jìn)入等方法，逆轉(zhuǎn)CSCs耐藥。例如：-ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑：如tariquidar（MDR1抑制劑），可增加化療藥物在CSCs內(nèi)的積累，增強(qiáng)其殺傷效果；-PARP抑制劑：如olaparib，可通過合成致死效應(yīng)靶向CSCs的DNA修復(fù)缺陷，在BRCA突變腫瘤中顯示出與化療的協(xié)同作用。重塑腫瘤免疫微環(huán)境的策略-PD-1抑制劑：如pembrolizumab、nivolumab，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌中可部分逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，但對(duì)CSCs的直接作用有限，需與靶向CSCs藥物聯(lián)合；-CTLA-4抑制劑：如ipilimumab，可增強(qiáng)T細(xì)胞的活化增殖，與PD-1抑制劑聯(lián)用在晚期黑色素瘤中顯示出協(xié)同效應(yīng)。1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）：通過阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)通路，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性。例如：重塑腫瘤免疫微環(huán)境的策略2.靶向免疫抑制細(xì)胞：清除或重編程免疫抑制細(xì)胞，減輕免疫抑制壓力。例如：-CSF-1R抑制劑：如pexidartinib，可抑制TAMs的存活和M2型極化，在胰腺癌中與化療聯(lián)用可改善TIME，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)；-CCR2/CCR5抑制劑：如cenicriviroge，可阻斷CCL2/CCL5信號(hào)，減少M(fèi)DSCs和TAMs的招募，在肝癌中顯示出與ICIs的協(xié)同作用；-抗CD25抗體：如daclizumab，可清除Tregs，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，但在臨床中需注意自身免疫風(fēng)險(xiǎn)。3.調(diào)節(jié)代謝微環(huán)境：通過抑制乳酸、腺苷等免疫抑制代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，恢