胃手術(shù)后吻合口潰瘍內(nèi)鏡診斷與綜合治療方案演講人04/吻合口潰瘍的內(nèi)鏡診斷：從形態(tài)學(xué)機(jī)制到精準(zhǔn)分型03/吻合口潰瘍的發(fā)病機(jī)制與高危因素02/引言：吻合口潰瘍的臨床挑戰(zhàn)與研究意義01/胃手術(shù)后吻合口潰瘍內(nèi)鏡診斷與綜合治療方案06/預(yù)后與隨訪：長期管理的重要性05/吻合口潰瘍的綜合治療策略：個(gè)體化與多學(xué)科協(xié)作目錄07/總結(jié)與展望01胃手術(shù)后吻合口潰瘍內(nèi)鏡診斷與綜合治療方案02引言：吻合口潰瘍的臨床挑戰(zhàn)與研究意義引言：吻合口潰瘍的臨床挑戰(zhàn)與研究意義作為一名長期從事消化系統(tǒng)疾病診療的臨床工作者，我在胃外科術(shù)后患者的隨訪中，深刻體會(huì)到吻合口潰瘍（AnastomoticUlcer,AU）這一并發(fā)癥的復(fù)雜性與棘手性。胃手術(shù)（包括胃大部分切除術(shù)、胃空腸吻合術(shù)等）是治療胃潰瘍、胃癌等疾病的重要手段，但吻合口作為手術(shù)改變消化道解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵部位，其黏膜屏障功能易受多種因素影響而發(fā)生潰瘍。AU不僅表現(xiàn)為腹痛、腹脹、消化道出血等癥狀，還可能引發(fā)吻合口狹窄、穿孔、梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致手術(shù)失敗，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。近年來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展，AU的早期診斷與精準(zhǔn)分型已成為可能；同時(shí)，基于發(fā)病機(jī)制的多學(xué)科綜合治療策略（包括內(nèi)科藥物、內(nèi)鏡干預(yù)、外科手術(shù)等）也不斷完善。然而，臨床實(shí)踐中仍存在診斷延遲、治療方案選擇不當(dāng)、復(fù)發(fā)率高等問題。因此，系統(tǒng)梳理AU的內(nèi)鏡診斷要點(diǎn)與綜合治療方案，對于提升該并發(fā)癥的診療水平、改善患者預(yù)后具有重要臨床價(jià)值。本文將結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展與個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)，從發(fā)病機(jī)制、內(nèi)鏡診斷、治療策略到預(yù)防隨訪，對AU的診療進(jìn)行全面闡述，以期為同行提供參考。03吻合口潰瘍的發(fā)病機(jī)制與高危因素吻合口潰瘍的發(fā)病機(jī)制與高危因素深入理解AU的發(fā)病機(jī)制，是制定有效防治策略的基礎(chǔ)。胃手術(shù)后，吻合口區(qū)域的解剖結(jié)構(gòu)、黏膜血流、胃酸分泌及幽門螺桿菌（Hp）感染等因素均發(fā)生顯著改變，這些改變共同構(gòu)成了AU發(fā)生發(fā)展的“土壤”。1手術(shù)方式與解剖結(jié)構(gòu)改變胃手術(shù)方式是影響AU發(fā)生的關(guān)鍵因素。根據(jù)吻合方式不同，主要分為畢Ⅰ式（胃-十二指腸吻合）與畢Ⅱ式（胃-空腸吻合）兩種術(shù)式。畢Ⅰ式術(shù)后，食物仍通過十二指腸，胃酸分泌受反饋調(diào)節(jié)影響較小，AU發(fā)生率相對較低（約5%-10%）；而畢Ⅱ式術(shù)后，食物繞過十二指腸，直接進(jìn)入空腸，導(dǎo)致胃酸分泌失去十二指腸的負(fù)反饋抑制，胃酸分泌量顯著增加（約增加30%-50%），同時(shí)堿性腸液反流至殘胃，破壞胃黏膜屏障，這是畢Ⅱ式術(shù)后AU高發(fā)（約10%-20%）的重要原因。此外，吻合口張力過大、縫合技術(shù)不佳（如黏膜對合不齊、血供不良）等術(shù)中因素，可導(dǎo)致局部黏膜缺血壞死，形成潰瘍的初始病變。2胃酸分泌異常胃酸是導(dǎo)致消化道黏膜損傷的核心因素。胃手術(shù)后，壁細(xì)胞數(shù)量減少（如胃大部切除術(shù)切除了部分胃壁）或迷走神經(jīng)切斷術(shù)（降低胃酸分泌的神經(jīng)調(diào)節(jié)）可能暫時(shí)降低胃酸分泌，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)，約40%的患者術(shù)后胃酸分泌會(huì)代償性增加。其機(jī)制包括：①胃竇切除后，G細(xì)胞分泌胃泌素減少，但殘胃黏膜對胃泌素的敏感性增強(qiáng)；②堿性腸液反流刺激G細(xì)胞分泌胃泌素，促進(jìn)壁細(xì)胞分泌胃酸；③幽門括約肌功能喪失，膽汁與胰液反流激活胃蛋白酶原，增強(qiáng)胃酸對黏膜的消化作用。3幽門螺桿菌感染Hp感染是消化性潰瘍的重要病因，亦是AU的重要危險(xiǎn)因素。研究表明，AU患者Hp陽性率約為30%-60%，顯著高于普通人群。胃手術(shù)后，殘胃黏膜環(huán)境改變（如胃酸降低、黏液分泌減少），為Hp定植提供了有利條件；同時(shí)，手術(shù)可能導(dǎo)致胃內(nèi)Hp分布不均，常規(guī)活檢易漏診。此外，Hp產(chǎn)生的尿素酶分解尿素產(chǎn)生氨，中和局部胃酸，但其菌體毒素（如VacA、CagA）可直接損傷黏膜上皮細(xì)胞，加劇炎癥反應(yīng)，促進(jìn)潰瘍形成。4藥物與其他因素長期服用非甾體抗炎藥（NSAIDs，如阿司匹林、布洛芬）是AU的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶（COX），減少前列腺素合成，削弱胃黏膜的屏障功能與血流供應(yīng)，同時(shí)增加胃酸分泌，導(dǎo)致黏膜損傷。其他高危因素包括：吸煙（尼古丁收縮血管，減少黏膜血流；促進(jìn)胃酸分泌）、糖尿?。ㄎ⒀懿∽儗?dǎo)致黏膜缺血）、免疫低下（如長期使用糖皮質(zhì)激素）以及術(shù)后營養(yǎng)不良（如蛋白質(zhì)、維生素缺乏影響?zhàn)つば迯?fù)）。04吻合口潰瘍的內(nèi)鏡診斷：從形態(tài)學(xué)機(jī)制到精準(zhǔn)分型吻合口潰瘍的內(nèi)鏡診斷：從形態(tài)學(xué)機(jī)制到精準(zhǔn)分型內(nèi)鏡檢查是AU診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可直接觀察潰瘍的部位、大小、形態(tài)、分期及周圍黏膜情況，同時(shí)可進(jìn)行活檢以排除惡性病變，為后續(xù)治療提供關(guān)鍵依據(jù)。1內(nèi)鏡檢查前準(zhǔn)備與操作要點(diǎn)1.1檢查前準(zhǔn)備患者需禁食8-12小時(shí)，對于胃排空障礙者，可適當(dāng)延長禁食時(shí)間或行胃腸減壓。術(shù)前常規(guī)檢測凝血功能、血常規(guī)，評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)；對懷疑Hp感染者，建議停用PPI、鉍劑及抗生素至少4周，避免假陰性結(jié)果。檢查前10分鐘口服去泡劑（如二甲硅油）與局部麻醉劑（如利多卡因膠漿），減少胃內(nèi)泡沫與咽喉不適。1內(nèi)鏡檢查前準(zhǔn)備與操作要點(diǎn)1.2操作技巧采用電子胃鏡（推薦高清內(nèi)鏡或放大內(nèi)鏡），進(jìn)鏡時(shí)應(yīng)緩慢、輕柔，避免粗暴操作導(dǎo)致吻合口機(jī)械損傷。首先觀察殘胃腔大小、胃液潴留情況，再沿吻合口尋找潰瘍灶。畢Ⅰ式吻合口多位于胃小彎側(cè)，呈圓形或橢圓形；畢Ⅱ式吻合口多位于輸出袢，可呈線形或不規(guī)則形。對于吻合口狹窄或視野不清者，可通過注氣、注水或變換體位（如左側(cè)臥位、俯臥位）改善觀察。2AU的內(nèi)鏡下特征與分期2.1潰瘍的基本形態(tài)AU在內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜局限性缺損，可呈“火山口”狀、圓形、橢圓形或不規(guī)則形，邊緣多清晰，底部覆有白苔、黃苔或污穢苔，周圍黏膜可見充血、水腫、皺襞集中等炎癥表現(xiàn)。根據(jù)潰瘍深度，可分為：①淺表型（黏膜及黏膜下層缺損）；②深在型（累及肌層甚至漿膜層）；③穿透型（并發(fā)穿孔，可見穿孔口與周圍組織粘連）。2AU的內(nèi)鏡下特征與分期2.2內(nèi)鏡下分期（參照Sakita分期法改良）-活動(dòng)期（A期）：潰瘍底部覆蓋厚白苔，邊緣腫脹、充血，可有滲血或血痂。A1期（急性期）：白苔污穢，周邊黏膜明顯充血、糜爛；A2期（亞急性期）：白苔變薄，邊緣黏膜開始再生，呈紅色顆粒狀。01-愈合期（H期）：潰瘍縮小，白苔減少，底部出現(xiàn)紅色再生上皮（H1期：再生上皮呈紅色小島；H2期：再生上皮覆蓋潰瘍超過50%；H3期：潰瘍基本愈合，僅留少量白苔）。02-瘢痕期（S期）：潰瘍完全愈合，留下紅色（S1期）或白色（S2期）瘢痕，S2期瘢痕收縮可能導(dǎo)致吻合口狹窄。033AU的內(nèi)鏡分型與臨床意義基于潰瘍位置、大小、數(shù)量及并發(fā)癥，AU可分為以下類型，指導(dǎo)治療策略選擇：-單發(fā)型：單個(gè)潰瘍，直徑＜1.0cm，無并發(fā)癥，以內(nèi)科治療為主。-多發(fā)型：≥2個(gè)潰瘍，或潰瘍直徑≥1.0cm，提示病情較重，需強(qiáng)化治療并尋找誘因（如Hp未根除、NSAIDs使用）。-難治型：經(jīng)8周規(guī)范內(nèi)科治療潰瘍未愈合，或反復(fù)發(fā)作（每年≥2次），需排查是否存在高胃酸分泌（如Zollinger-Ellison綜合征）、惡性病變或特殊感染（如巨細(xì)胞病毒）。-并發(fā)癥型：包括出血（潰瘍底部可見血管裸露、活動(dòng)性滲血或涌血）、穿孔（見穿孔口與腹腔積液征象）、梗阻（潰瘍周圍瘢痕形成導(dǎo)致吻合口狹窄）。4鑒別診斷AAU需與以下疾病鑒別，避免誤診誤治：B-吻合口癌：多發(fā)生于術(shù)后3年以上，潰瘍形態(tài)不規(guī)則，邊緣隆起僵硬，底部易出血壞死，活檢可發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。C-殘胃炎/吻合口炎：表現(xiàn)為黏膜充血、糜爛、出血點(diǎn)，但無典型潰瘍形成，病理可見慢性炎癥細(xì)胞浸潤。D-克羅恩?。嚎砂l(fā)生于吻合口，呈線形或匍行性潰瘍，伴鵝卵石樣改變，腸鏡可見節(jié)段性病變，病理可見非干酪樣肉芽腫。E-缺血性腸?。憾嘁娪诶夏?、動(dòng)脈硬化患者，突發(fā)腹痛、便血，內(nèi)鏡下黏膜發(fā)紺、壞死，嚴(yán)重者可見潰瘍及出血。5輔助診斷技術(shù)5.1活檢病理檢查對AU患者常規(guī)取活檢，目的包括：①排除惡性病變（尤其術(shù)后5年以上患者）；②明確Hp感染（快速尿素酶試驗(yàn)、組織學(xué)染色、PCR檢測）；③評(píng)估炎癥程度與活動(dòng)性（如中性粒細(xì)胞浸潤提示活動(dòng)性炎癥）。5輔助診斷技術(shù)5.2放大內(nèi)鏡與染色內(nèi)鏡放大內(nèi)鏡可清晰顯示潰瘍邊緣腺管開口形態(tài)（如管狀、絨毛狀提示良性，不規(guī)則或消失提示惡性）；染色內(nèi)鏡（如0.5%亞甲藍(lán)、盧戈液）可增強(qiáng)黏膜對比度，提高早期癌變與異型增生的檢出率。5輔助診斷技術(shù)5.3超聲內(nèi)鏡（EUS）EUS可評(píng)估潰瘍深度與層次（黏膜層、黏膜下層、肌層、漿膜層），判斷有無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對鑒別良惡性潰瘍及指導(dǎo)外科手術(shù)決策具有重要價(jià)值。05吻合口潰瘍的綜合治療策略：個(gè)體化與多學(xué)科協(xié)作吻合口潰瘍的綜合治療策略：個(gè)體化與多學(xué)科協(xié)作AU的治療目標(biāo)是：促進(jìn)潰瘍愈合、緩解癥狀、預(yù)防并發(fā)癥與復(fù)發(fā)、改善生活質(zhì)量。治療原則需根據(jù)潰瘍類型、分期、并發(fā)癥及患者基礎(chǔ)狀況制定，強(qiáng)調(diào)“個(gè)體化”與“綜合治療”。1內(nèi)科治療：基礎(chǔ)與核心內(nèi)科治療是AU的首選方案，尤其適用于無并發(fā)癥的輕中度患者。1內(nèi)科治療：基礎(chǔ)與核心1.1抑酸治療抑酸是促進(jìn)潰瘍愈合的關(guān)鍵。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）通過抑制壁細(xì)胞H?-K?-ATP酶，顯著降低胃酸分泌，是目前最有效的抑酸藥物。-藥物選擇：推薦奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等，其中埃索美拉唑、雷貝拉唑抑酸作用強(qiáng)且起效快。-劑量與療程：對于活動(dòng)期AU，標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI（如奧美拉唑20mg，每日2次，餐前30分鐘服用），療程8-12周；難治性AU可加大劑量（如奧美拉唑40mg，每日2次）或延長療程至16周。維持治療（如奧美拉唑10mg，每日1次，療程6-12個(gè)月）可降低復(fù)發(fā)率，尤其適用于Hp陽性未根除、高胃酸分泌或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高者。1內(nèi)科治療：基礎(chǔ)與核心1.2抗Hp治療Hp陽性AU患者，無論有無并發(fā)癥，均需行根除治療。推薦含鉍劑的四聯(lián)療法（PPI+鉍劑+2種抗生素），療程14天。常用方案：01-奧美拉唑20mg+枸櫞酸鉍鉀220mg+阿莫西林1000mg+克拉霉素500mg，每日2次；02-奧美拉唑20mg+枸櫞酸鉍鉀220mg+四環(huán)素500mg+甲硝唑400mg，每日2次。03根除治療后4周復(fù)查Hp（13C或1?C尿素呼氣試驗(yàn)），若失敗需調(diào)整方案（如更換抗生素、延長療程或序貫療法）。041內(nèi)科治療：基礎(chǔ)與核心1.3黏膜保護(hù)劑與胃動(dòng)力調(diào)節(jié)劑-黏膜保護(hù)劑：如硫糖鋁（1.0g，每日3次，餐前1小時(shí)）、瑞巴派特（0.1g，每日3次，餐后）、替普瑞酮（50mg，每日3次，餐后），可在黏膜表面形成保護(hù)膜，促進(jìn)上皮修復(fù)，增強(qiáng)黏膜防御能力。-胃動(dòng)力調(diào)節(jié)劑：對于合并膽汁反流者，可給予莫沙必利（5mg，每日3次，餐前）或多潘立酮（10mg，每日3次，餐前），促進(jìn)胃排空，減少反流對吻合口的刺激。1內(nèi)科治療：基礎(chǔ)與核心1.4停用損傷黏膜藥物立即停用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素等損傷黏膜的藥物，如因基礎(chǔ)疾?。ㄈ顼L(fēng)濕免疫?。┍仨毷褂茫杪?lián)用PPI（如NSAIDs+PPI，每日1次）并監(jiān)測胃黏膜損傷情況。2內(nèi)鏡治療：并發(fā)癥的緊急干預(yù)對于AU合并出血、穿孔、梗阻等并發(fā)癥，內(nèi)鏡治療是首選的微創(chuàng)手段，可有效控制病情，避免或減少外科手術(shù)。2內(nèi)鏡治療：并發(fā)癥的緊急干預(yù)2.1潰瘍出血的內(nèi)鏡治療-適應(yīng)證：Forrest分級(jí)Ⅰa（動(dòng)脈性噴血）、Ⅰb（活動(dòng)性滲血）、Ⅱa（血管裸露）、Ⅱb（血凝塊附著）、Ⅱc（黑色基底上有血凝塊）的出血性AU。-治療方法：①藥物注射：在潰瘍周圍及出血點(diǎn)黏膜下注射1:10000腎上腺素溶液，每點(diǎn)0.5-1ml，通過局部血管收縮與壓迫止血；②熱凝止血：采用電凝（如熱探頭）、氬離子凝固術(shù)（APC）或激光照射，使出血組織凝固壞死，封閉血管；③機(jī)械止血：采用鈦夾夾閉出血血管或潰瘍邊緣，尤其適用于直徑＞2mm的血管裸露。④聯(lián)合治療：對于活動(dòng)性滲血，可先注射腎上腺素，再行熱凝或鈦夾夾閉，提高止血成功2內(nèi)鏡治療：并發(fā)癥的緊急干預(yù)2.1潰瘍出血的內(nèi)鏡治療率（＞95%）。-術(shù)后處理：止血后繼續(xù)PPI抑酸（奧美拉唑8mg/h，靜脈泵入72小時(shí)，后改為口服），預(yù)防再出血；禁食24-48小時(shí)，流質(zhì)飲食逐漸過渡。2內(nèi)鏡治療：并發(fā)癥的緊急干預(yù)2.2吻合口狹窄的內(nèi)鏡治療-適應(yīng)證：因AU瘢痕愈合導(dǎo)致的吻合口狹窄，出現(xiàn)吞咽困難、腹脹、嘔吐等癥狀，內(nèi)鏡下吻合口直徑＜10mm。-治療方法：①擴(kuò)張治療：采用探條擴(kuò)張器或球囊擴(kuò)張器，從細(xì)徑（9mm）開始，逐漸增加直徑至15-18mm，每周1次，3-4次為一療程；②切開治療：對于瘢痕狹窄明顯者，采用針狀刀或IT刀在瘢痕處做放射狀切開（3-5點(diǎn)），擴(kuò)大吻合口口徑；③支架置入：對于復(fù)雜狹窄（如多次擴(kuò)張后復(fù)發(fā)、術(shù)后吻合口瘺）或腫瘤復(fù)發(fā)導(dǎo)致的狹窄，可置入金屬或塑料支架，支撐吻合口，3-6個(gè)月后取出或更換。2內(nèi)鏡治療：并發(fā)癥的緊急干預(yù)2.3潰瘍穿孔的內(nèi)鏡治療-適應(yīng)證：AU穿孔直徑＜5mm，腹腔污染輕，患者一般狀況良好，無嚴(yán)重合并癥。-治療方法：采用內(nèi)鏡下鈦夾夾閉穿孔口，聯(lián)合組織膠注射（如α-氰基丙烯酸酯）加固，或覆膜支架封閉穿孔，同時(shí)胃腸減壓、抗感染、營養(yǎng)支持。3外科治療：內(nèi)科與內(nèi)鏡治療失敗的終極選擇對于內(nèi)科與內(nèi)鏡治療無效、嚴(yán)重并發(fā)癥（如大出血難以控制、穿孔伴腹膜炎、癌變）或反復(fù)復(fù)發(fā)的AU，需行外科手術(shù)治療。3外科治療：內(nèi)科與內(nèi)鏡治療失敗的終極選擇3.1手術(shù)指征-活動(dòng)性出血，內(nèi)鏡下止血失敗或術(shù)后24小時(shí)內(nèi)再出血；-潰瘍穿孔，腹膜炎癥狀明顯，保守治療無效；-吻合口狹窄，反復(fù)擴(kuò)張無效，腸梗阻癥狀嚴(yán)重；-病理提示惡性病變或高度懷疑癌變；-難治性AU（經(jīng)16周規(guī)范內(nèi)科治療潰瘍未愈合）。01020304053外科治療：內(nèi)科與內(nèi)鏡治療失敗的終極選擇3.2手術(shù)方式04030102-殘胃切除術(shù)：對于畢Ⅰ式術(shù)后AU，可切除殘胃及吻合口，行食管-空腸吻合；-Roux-en-Y吻合術(shù)：對于畢Ⅱ式術(shù)后AU，改行Roux-en-Y吻合（輸入袢與輸出袢長度＞40cm），減少膽汁反流；-迷走神經(jīng)切斷術(shù)+幽門成形術(shù)：對于高胃酸分泌（如基礎(chǔ)胃酸分泌＞15mmol/h）導(dǎo)致的難治性AU，可聯(lián)合迷走神經(jīng)切斷，降低胃酸分泌；-穿孔修補(bǔ)術(shù)+胃造瘺術(shù)：對于一般狀況差、無法耐受大手術(shù)的穿孔患者，可行穿孔修補(bǔ)+胃造瘺，二期再行根治手術(shù)。4中醫(yī)輔助治療中醫(yī)認(rèn)為AU多屬“胃脘痛”“嘈雜”范疇，病機(jī)為胃熱熾盛、瘀血阻絡(luò)、脾胃虛弱。臨床可辨證論治：1-胃熱熾盛型：黃連10g、黃芩10g、大黃6g（后下）、蒲公英15g，清熱瀉火；2-瘀血阻絡(luò)型：丹參15g、三七粉3g（沖服）、蒲黃10g、五靈脂10g，活血化瘀；3-脾胃虛弱型：黨參15g、白術(shù)10g、茯苓15g、黃芪15g、甘草6g，健脾益氣。4中成藥如康復(fù)新液（促進(jìn)黏膜修復(fù)）、氣滯胃痛顆粒（理氣止痛）可作為輔助治療，但需與西藥間隔2小時(shí)服用，避免影響藥物吸收。506預(yù)后與隨訪：長期管理的重要性預(yù)后與隨訪：長期管理的重要性AU的預(yù)后與潰瘍類型、治療及時(shí)性、并發(fā)癥及患者依從性密切相關(guān)。大多數(shù)輕中度患者經(jīng)規(guī)范內(nèi)科治療后可完全愈合，復(fù)發(fā)率約10%-20%；難治性或合并嚴(yán)重并發(fā)癥者預(yù)后較差，部分需長期治療甚至手術(shù)。1影響預(yù)后的因素-基礎(chǔ)疾病：糖尿病、免疫低下、肝腎功能不全者黏膜修復(fù)能力差，預(yù)后較差。-藥物使用：長期服用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素者潰瘍愈合延遲，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加；-Hp根除情況：Hp陽性未根除者復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，根除后可降至10%以下；-潰瘍特征：潰瘍直徑＞2cm、深達(dá)肌層、多發(fā)性潰瘍愈合慢，復(fù)發(fā)率高；CBAD2隨訪策略1-短期隨訪：AU患者治療后4周復(fù)查內(nèi)鏡，評(píng)估潰瘍愈合情況，調(diào)整治療方案（如未愈合需延長療程或調(diào)整藥物）；2-長期隨訪：Hp根除成功者，每年復(fù)查13C尿素呼氣試驗(yàn)；難治性