1、,淺談膿毒癥（sepsis）,膿毒癥（sepsis，有人譯為全身性感染）是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染、大手術(shù)等臨床急危重癥患者的嚴重并發(fā)癥之一，并引起組織器官繼發(fā)性損傷的臨床癥候群，其高發(fā)病率，高致死率，給臨床救治工作帶來極大困難。,膿毒癥主要內(nèi)容,流行病學(xué)基本概念發(fā)病機制治療指南,流行病學(xué),近年來，國內(nèi)一項前瞻性、多中心研究顯示，我國ICU中嚴重膿毒癥的發(fā)病率、病死率分別為8.68%、48.7%，與歐美相近，71.7%患者分離到病原微生物，53.8%為G-，45.9%為G+，22%侵襲性真菌感染，腹腔及肺部是最常見感染部位。膿毒癥的病死率已超過急性心肌梗塞，每年歐洲和美國死于此病超過35萬人，治

2、療費用高達250億，其中美國每年有75萬例膿毒癥患者，約21.5萬人死亡。每年全球有超過1500萬嚴重膿毒癥病例且患者數(shù)目每年以1.5%8%的速度遞增，地球上每天大約有14000人死亡于該并發(fā)癥。,AngusDC,eta1.CritCareMed,2001,29;1303-10,美國每年發(fā)生嚴重膿毒癥人數(shù)750,000,病死率高達30%50%每小時有25名患者死于嚴重感染或感染性休克是ICU的首要致死原因是第10位致死原因,死亡率與急性心梗相近！,基本概念,感染：指微生物在體內(nèi)存在或侵入正常組織，并在體內(nèi)定植和產(chǎn)生炎性病灶。這一定義旨在說明一種微生物源性的臨床現(xiàn)象。菌血癥:指循環(huán)血液中存在活體

3、細菌，其診斷依據(jù)主要為陽性血培養(yǎng)。同樣適用于病毒血癥、真菌血癥和寄生蟲血癥。敗血癥：以往泛指血中存在微生物或毒素。這一命名不夠準確，歧義較多，容易造成概念混亂。,SIRS診斷,體溫38or36心率90次/分呼吸20次/分或PCO232mmHg白細胞計數(shù)12109/L或者4109/L或者不成熟的中性粒細胞數(shù)10%具有以上二項以上即可診斷為SIRS,SIRS本質(zhì),是機體過多釋放炎癥介質(zhì)是機體對各種刺激炎癥反應(yīng)是炎癥介質(zhì)增多引發(fā)的介質(zhì)病變,膿毒癥：指由感染引起的SIRS，證實有細菌存在或有高度可疑感染灶，其診斷標準與SIRS相同。嚴重膿毒癥：指膿毒癥伴有器官功能障礙或組織灌注不良。組織灌注不良：乳酸

4、升高或少尿膿毒性休克：充分液體復(fù)蘇后仍持續(xù)低血壓,發(fā)病機制感染灶微生物內(nèi)外毒素寄主免疫系統(tǒng)激活內(nèi)源性介質(zhì)釋放（保護/過度）器官功能損傷,發(fā)病機制,腸道細菌/內(nèi)毒素移位與膿毒癥大量臨床資料表明，嚴重感染與膿毒癥、MODS關(guān)系密切，但死于膿毒癥的相當(dāng)部分患者找不到明確感染灶或細菌培養(yǎng)陰性，應(yīng)用抗菌藥物控制感染并不能有效地降低膿毒癥的病死率。,腸道有可能是原因不明顯感染的“策源地”,.在家兔MODS模型中，輸注Re脂多糖（LPS）抗血清后，血漿內(nèi)毒素水平的升高幅度及其持續(xù)時間均顯著降低，動物MODS發(fā)生率明顯低于對照組。.雖然人們對細菌/內(nèi)毒素進行了深入研究，但這些結(jié)果在臨床觀察中未得到充分肯定。,

5、金黃色葡萄球菌外毒素及其致病作用諸多研究證實，細菌、內(nèi)毒素、病毒及寄生蟲感染等在機體的膿毒性反應(yīng)中均可起觸發(fā)劑作用,其中革蘭陰性菌及其內(nèi)毒素在膿毒癥發(fā)病中的作用與機制已進行了較為廣泛、深入的研究。然而，長期以來，人們對于革蘭陽性菌及其外毒素的致病意義認識不足。,臨床資料表明,革蘭陽性菌膿毒癥的發(fā)病率逐年上升，至二十世紀90年代末已達膿毒癥發(fā)病率的50以上，并仍有升高趨勢。其中金黃色葡萄球菌(簡稱金葡菌)發(fā)病率位居首位，是燒傷創(chuàng)面感染、急性肝功能衰竭的重要病原菌。,創(chuàng)面分離病原菌1880株，金葡菌分離率從1995年的17.7%(第3位)上升為1999年的29.3%(居第1位)、2003年44.4

6、%。278例次靜脈內(nèi)置管的嚴重?zé)齻∪耍?例次發(fā)生導(dǎo)管膿毒癥(5例死亡)，其分離病原菌中金葡菌占50%以上。,可溶性外毒素的產(chǎn)生是G+感染的重要標志之一，其中金葡菌腸毒素尤其是腸毒素B因其“超抗原”特性以及中毒性休克綜合征發(fā)病中的特殊意義而備受關(guān)注。,T細胞,抗原呈遞細胞,T細胞抗原受體,MHCII分子,T細胞,抗原呈遞細胞,普通抗原,超抗原,TCRV區(qū),ng/ml,腎臟是腸毒素蓄積和排泄的最重要場所之一。,膿毒癥新的“晚期介質(zhì)”高遷移率族蛋白B1既往普遍認為，“早期”致炎細胞因子（TNF-、IL-1等）是引起機體失控性炎癥反應(yīng)與組織損害的關(guān)鍵介質(zhì)。HMGB1可能作為新的“晚期”炎癥因子參與內(nèi)

7、/外毒素的致病過程。,HMGB1mRNA,腹腔感染膿毒癥大鼠組織HMGB1mRNA表達,*,時間（小時）,對照組2612244872,0.96,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0.72,0.48,0.24,給小鼠腹腔注射純化的重組HMGB1攻擊可出現(xiàn)膿毒癥樣表現(xiàn)較大劑量HMGB1攻擊可導(dǎo)致動物死亡氣管內(nèi)給予HMGB1可引起急性肺損傷,HMGB1的直接組織損害作用,進一步研究發(fā)現(xiàn)，嚴重腹腔感染后給予HMGB-1抑制劑正丁酸鈉治療，可有效降低肝、腎及小腸等組織HMGB-1mRNA的表達，并顯著改善肝腎、心功

8、能及減輕肺組織炎癥反應(yīng)。,正丁酸鈉對嚴重膿毒癥大鼠的治療效果,時間（天）,2,1,2,3,4,100,75,50,0,25,存活率（%）,5,6,7,0.5,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,正丁酸鈉治療組,嚴重膿毒癥組,基因多態(tài)性基因多態(tài)性(基因組序列上的變異)是決定人體對應(yīng)激打擊易感性與耐受性、臨床表型多樣性及藥物治療反應(yīng)差異性的重要因素。,膿毒癥發(fā)生和發(fā)展機理,創(chuàng)傷、感染和休克均可以誘發(fā)失控的全身炎癥反應(yīng)失控的全身炎癥反應(yīng)可以造成免疫功能紊亂和血液高凝免疫紊亂導(dǎo)致機體對感染的易感性增加和毒性炎性介質(zhì)釋放增加血液高凝導(dǎo)致DIC和大量纖維蛋白在血管床沉積，造成器官出血和缺血性損

9、傷上述病情發(fā)展將最終導(dǎo)致器官衰竭,局部炎癥,全身炎癥,適度反應(yīng),免疫反應(yīng)紊亂,MODS、MSOF,痊愈,感染、創(chuàng)傷、休克,膿毒癥、DIC、膿毒性休克,血液高凝,膿毒癥指南,1(強力推薦:做或不做)2(弱度推薦:可能做或可能不做)A(高質(zhì)量隨機對照研究(RCT)或薈萃分析研究)B(中等質(zhì)量RCT或高質(zhì)量觀察性及隊列研究)C(完成良好、設(shè)對照的觀察性及隊列研究)D(病例總結(jié)或?qū)＜乙庖?低質(zhì)量研究),GRADE系統(tǒng),A.初期復(fù)蘇,08膿毒癥休克以組織灌注不足為特征，血壓持續(xù)過低，血乳酸4mmol/L，低血壓出現(xiàn)后盡快轉(zhuǎn)入ICU病房接受治療復(fù)蘇的最初6小時目標a)中心靜脈壓（CVP）：8-12mmHg

10、b)平均動脈壓（MAP）65mmHgc)尿量0.5ml/kg/hd)中心靜脈（上腔靜脈）血氧飽和度70%或混合動靜脈血氧飽和度65%（1C）e)CVP已經(jīng)達到目標，但是ScvO2仍舊不能達70%或者SvO2仍舊不能達到65%，那么輸注濃縮紅細胞懸液Hct30%和/或輸注多巴酚丁胺（最大量為20g/kg.min）以達此目標（2C）,121.推薦對sepsis誘導(dǎo)的休克進行程序化復(fù)蘇，Sepsis誘導(dǎo)的休克定義為組織低灌注（即經(jīng)初始液體復(fù)蘇后仍持續(xù)低血壓，或乳酸濃度4mmol/L）。一旦發(fā)現(xiàn)存在低灌注，應(yīng)盡快啟動初始復(fù)蘇流程，不應(yīng)延遲到入住ICU才啟動。2.提議對存在乳酸水平升高為標志的組織低灌注

11、者，復(fù)蘇目標為盡快達到乳酸正常（Grade2C），即強調(diào)乳酸清除率的重要性。3.提議6h復(fù)蘇時，若ScvO270%(或ScvO265%)，分別持續(xù)液體復(fù)蘇達到CVP目標，并輸注濃縮紅細胞達到Hct30%，和/或輸注多巴酚丁胺（最大劑量20ug/kg.min）（Grade2C）,B.診斷,081.抗生素使用之前至少要獲得兩個血培養(yǎng)！即經(jīng)皮穿刺及經(jīng)留置超過48小時的血管內(nèi)置管處的血液標本，同時應(yīng)盡可能在使用抗生素之前留取其他培養(yǎng)標本,包括尿液、腦脊液、傷口、呼吸道分泌物或可能為感染源的其他體液(1C)。2.盡快實行影像學(xué)檢查以確認潛在的感染（1C)E,12建議在用抗微生物藥物前，至少獲得兩份血培養(yǎng)

12、標本，只要不因此而延遲抗微生物藥物使用（45min）；其中一份經(jīng)體表穿刺抽取，另一份經(jīng)各血管通路（除非為48h的近期放置）（Grade1C）.對于真菌嚴重膿毒癥高?；颊?，建議可通過以下試驗，如：1,3-D-葡聚糖試驗（2B級）、甘露聚糖及抗甘露聚糖抗體試驗（2C級），對侵入性念珠菌病做出早期診斷（弱度推薦）。,C.抗生素治療,081.推薦在確認膿毒性休克(1B)或嚴重膿毒癥尚未出現(xiàn)膿毒性休克(1D)時,在1小時內(nèi)盡早靜脈使用抗生素治療。在應(yīng)用抗生素之前留取合適的標本,但不能為留取標本而延誤抗生素的使用(1D)。2a.推薦最初的經(jīng)驗性抗感染治療包括對抗所有可疑病原微生物(細菌和/或真菌)的一種或

13、多種藥物,并且滲透到導(dǎo)致膿毒癥的感染病灶中的藥物濃度足夠高（1B)D2b.推薦每天評價抗生素治療方案,以達到理想的臨床治療效果,防止細菌耐藥產(chǎn)生,減少毒性及降低費用(1C)。,12建議盡早開始靜脈使用抗生素，感染性休克確診后1h之內(nèi)（1B），嚴重Sepsis無休克者確認后1h內(nèi)（1C）。提議未發(fā)現(xiàn)感染證據(jù)時，PCT低水平可用于輔助停用經(jīng)驗性抗生素治療（2C）。,C.抗生素治療,082c.對已知或懷疑為假單胞菌屬感染引起的嚴重膿毒癥患者,建議采取聯(lián)合治療(2D)2d.建議對中性粒細胞減少癥患者進行經(jīng)驗性的聯(lián)合治療(2D)。2e.對于嚴重膿毒癥患者在應(yīng)用經(jīng)驗性治療時,建議聯(lián)合治療不超過3-5天。一

14、旦找到病原,應(yīng)選擇最恰當(dāng)?shù)膯我恢委?2D)。3.推薦療程一般為7-10天,但對于臨床治療反應(yīng)慢、感染病灶沒有完全清除或免疫缺陷(包括中性粒細胞減少癥)患者,應(yīng)適當(dāng)延長療程(1D)。,D感染源控制,081a.對一些需緊急處理的特定感染如壞死性筋膜炎、彌漫性腹膜炎、膽管炎、腸梗死等要盡快尋找病因并確定或排除診斷(1C),在癥狀出現(xiàn)6小時以內(nèi)完成(1D)。1b.應(yīng)對所有嚴重膿毒癥患者進行評估,確定是否有可控制的感染源存在?？刂剖侄伟ㄒ髂撃[或局部感染灶、感染后壞死組織清創(chuàng)、摘除可引起感染的醫(yī)療器具、或?qū)θ源嬖谖⑸锔腥镜脑搭^控制(1C)。2.建議對確定為胰腺周圍壞死并可能成為潛在感染灶者,最好待明

15、確劃分有活力組織和壞死組織之后,再進行干預(yù)(2B)。new3.在需要進行病原學(xué)治療時,推薦采用對生理損傷最小的有效干預(yù)措施,例如對膿腫進行經(jīng)皮引流而不是外科引流(1D)。4.在建立其他血管通路后,應(yīng)立即去除那些可能成為嚴重膿毒癥或膿毒性休克感染灶的血管內(nèi)器具(1C)。,12建議對需采取緊急感染源控制的措施（如壞死性軟組織感染、腹膜腔感染并腹膜炎、膽管炎、腸道梗死等）的感染，要做出特定解剖診斷，盡快明確或排除；必要時應(yīng)在診斷后12小時內(nèi)行外科引流以便控制感染源（1C）。,E.液體療法,08a推薦采用液體沖擊療法,持續(xù)補液直到血流動力學(xué)(例如動脈壓、心率、尿量)得到改善(1D)。b.對疑有血容量不

16、足的患者進行液體沖擊時,在開始30分鐘內(nèi)至少要用1000ml晶體液或300-500ml膠體液。對膿毒癥導(dǎo)致器官灌注不足的患者,須給予更快速度更大劑量的液體治療(1D)。c.在只有心臟充盈壓(CVP或肺動脈楔壓)增加而沒有血流動力學(xué)改善時,應(yīng)降低補液速度(1D)。,12.建議對Sepsis誘導(dǎo)組織低灌注懷疑低血容量患者，初始液體挑戰(zhàn)時以輸注晶體液1000ml開始（最初4-6小時至少30ml/kg）；部分患者可能需要更大更快的輸液（Grade1B）。建議只要血流動力學(xué)改善，就繼續(xù)采用分次遞增方法進行液體挑戰(zhàn)。血流動力學(xué)改善的依據(jù)，動態(tài)（PP）、或靜態(tài)（動脈血壓、心率）指標（Grade1C）。,F.

17、血管加壓類藥物,08推薦將MAP保持在65mmHg(1C)。在低血容量沒有得到糾正時,就應(yīng)使用血管加壓類藥物以保證低血壓時的血流灌注。使用去甲腎上腺素時應(yīng)逐漸加量直到MAP達到65mmHg,才能維持組織灌注。另外,在制定MAP治療目標時應(yīng)考慮到患者以前存在的并發(fā)癥。2.推薦將去甲腎上腺素或多巴胺作為糾正膿毒性休克低血壓時首選的血管加壓藥物(在建立中心靜脈通路后應(yīng)盡快給藥)(1C)。3a.不建議將腎上腺素、去甲腎上腺素或抗利尿激素作為膿毒性休克的首選血管加壓藥物(2C)。0.03U/min的抗利尿激素聯(lián)合去甲腎上腺素與單獨使用去甲腎上腺素等同。3b.如果去甲腎上腺素或多巴胺效果不明顯,建議將腎上

18、腺素作為首選藥物(2B)。,12建議去甲腎上腺素作為首選的縮血管藥物；建議需要更多縮血管藥才能維持足夠血壓時，用腎上腺素（加用或替代）（2B）。提議可增加血管加壓素0.03U/min，與NE同時或后續(xù)替代（2A）。提議在高度選擇的病例，（心律失常風(fēng)險極小，存在低心輸出量和/或慢心率），以多巴胺做NE的替代（2C）。,F.血管加壓類藥物,084.推薦不使用低劑量多巴胺作為腎臟保護藥物(1A)。一項大的隨機臨床試驗和薈萃分析表明,在比較低劑量多巴胺和安慰劑的作用時未發(fā)現(xiàn)明顯差異。因此,目前尚無證據(jù)支持低劑量多巴胺可保護腎功能。5.推薦在條件允許情況下,盡快為需要血管升壓藥物的患者建立動脈通路(1D

19、)。在休克時,動脈導(dǎo)管測血壓更準確,數(shù)據(jù)可重復(fù)分析,連續(xù)的監(jiān)測數(shù)據(jù)有助于人們根據(jù)血壓情況制定下一步治療方案。,G.正性肌力藥物,08在出現(xiàn)心臟充盈壓升高、心輸出量降低提示心肌功能障礙時,應(yīng)靜脈滴注多巴酚丁胺(1C)。2.反對使用增加心指數(shù)達超常水平的療法。當(dāng)患者左心室充盈壓及MAP足夠高(或臨床評估液體復(fù)蘇療法已充分),而同時測量到或懷疑低心輸出量時,多巴酚丁胺是首選的心肌收縮藥物。如果沒有監(jiān)測心輸出量,推薦聯(lián)合使用一種心肌收縮藥/血管加壓藥如去甲腎上腺素或多巴胺。在能夠監(jiān)測心輸出量及血壓時,可單獨使用一種血管加壓藥如去甲腎上腺素,以達到目標MAP和心輸出量。d.兩項有關(guān)伴膿毒癥的ICU重癥患

20、者的大型前瞻性臨床研究未顯示使用多巴酚丁胺將患者氧輸送提高到超常水平有益。,12建議對存在心肌功能障礙時，輸注多巴酚丁胺，或已使用縮血管藥物時加用多巴酚丁胺。提示存在心肌功能障礙：心臟充盈壓身高并低心輸出量，或已達到充分血容量和足夠MAP時仍有低灌注征象（Grade1C）。,H.糖皮質(zhì)激素,08對于成人膿毒性休克患者,建議靜脈氫化可的松僅用于血壓對于液體復(fù)蘇和血管加壓藥治療不敏感的患者(2C)。2.對于須接受糖皮質(zhì)激素的成人膿毒癥患者亞群的鑒別,不建議行ACTH興奮試驗(2B)。3.如果可獲得氫化可的松,就不建議選用地塞米松(2B)。4.如果不能獲得氫化可的松,且替代的激素制劑無顯著鹽皮質(zhì)激素

21、活性,建議增加每日口服氟可的松(50g)。如果使用了氫化可的松,則氟可的松可任意選擇(2C)。,12建議對感染性休克成人患者，若充分液體復(fù)蘇和縮血管治療可恢復(fù)血流動力學(xué)穩(wěn)定，不用皮質(zhì)醇激素；若不能恢復(fù)穩(wěn)定，則建議給予氫化可的松（HC）200mg/天靜滴持續(xù)輸注（Grade2C）.提議不采用ACTH刺激試驗來確定哪些亞組患者應(yīng)接受皮質(zhì)醇激素（Grade2B）。提議感染性休克患者用HC而不是用其他皮質(zhì)醇激素，建議單獨用HC，而不是用HC+氟氫松（Grade1B）,H.糖皮質(zhì)激素,5.當(dāng)患者不再需要血管升壓藥時,建議停用糖皮質(zhì)激素治療(2D)。6.針對治療膿毒癥的目的,推薦嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者每日糖皮質(zhì)激素用量不大于氫化可的松300mg當(dāng)量(1A)。7.對于無休