1、第十二章臨床試驗設計,劉沛東南大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系,12.1臨床試驗特點,以人體為研究對象的生物醫(yī)學研究必須符合赫爾辛基宣言和人體生物醫(yī)學研究國際道德指南即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免損害。必須得到藥品監(jiān)督管理部門及所在單位倫理委員會的批準，以及受試對象或其親屬、監(jiān)護人的知情同意。,臨床試驗與臨床治療,臨床治療根據每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。目的是為了探索某種新的處理方法是否安全、有效GO,12.2臨床試驗的統(tǒng)計學基礎,1.概念2.臨床試驗分期3.

2、臨床試驗方案4.臨床試驗受試對象的選擇5.受試者權益與安全性保障6.臨床試驗中的對照組7.雙盲臨床試驗8.多中心臨床試驗9.數據管理10.統(tǒng)計分析11.等效性假設檢驗與非劣效性假設檢驗,概念,新藥在申請上市之前必須進行臨床試驗，以確認新藥的安全性和有效性。GCP:藥品臨床試驗管理規(guī)范(GoodClinicalPractice)1998年國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)成立，先后頒布了既與國際接軌，又符合我國國情的新藥審批辦法、藥品臨床試驗管理規(guī)范、藥品臨床試驗的若干規(guī)定等一系列法規(guī)，以指導臨床試驗安全有效的進行。GO,12.2.1新藥臨床試驗的分期,期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗

3、。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝過程，為制定給藥方案提供依據。20人。期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。100人。期臨床試驗：擴大的多中心臨床試驗。進一步評價有效性，安全性。300人。期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應。2000人。,GO,12.2.2臨床試驗方案,臨床試驗設計的三個核心文件1.試驗方案：指導整個臨床試驗的研究計劃書（protocol)2.病例報告表:受試者在試驗過程中的觀察記錄表（CRF)3.統(tǒng)計分析計劃:根據ProtocolandCRF由生物統(tǒng)計學家擬定，SAP是結果分析的依據。每一個研究

4、者在試驗中必須嚴格遵循試驗方案，對每一位受試者按方案中規(guī)定的步驟進行診斷、篩選、處理和治療，不得任意更改GO,12.2.3臨床試驗受試對象的選擇,除按統(tǒng)一診斷標準選取試驗對象外，還要嚴格規(guī)定納入標準與排除標準。目的：確保研究對象的同質性從倫理上充分考慮受試對象的安全，I期臨床試驗受試者一般是正常人，II，III，IV期臨床試驗的受試者均必須為病人。,神經生長因子(NFG)治療中毒性周圍神經病適應癥：正已烷中毒性周圍神經病，病程6個月以內。入組標準：年齡1660歲，性別不限；有密切接觸正已烷史，接觸前無任何周圍神經病的臨床表現；有明確的周圍神經病臨床表現。電生理改變?；颊咴谥橥鈺虾炞?。排除

5、標準：其他原因所致的周圍神經??；亞臨床神經??；心、肝、腎等重要臟器有明顯損害者；正參加其他臨床研究的病例；妊娠期及哺乳期婦女。嚴格掌握入組標準和排除標準是確保受試對象具有同質性的關鍵。GO,12.2.4受試者權益與安全性保障,1.倫理委員會：試驗方案需經倫理委員會批準后方能實施。試驗方案的任何修改均應得到倫理委員會的同意。受試者發(fā)生任何嚴重不良事件均應及時向倫理委員會報告2.知情同意：受試者參加試驗應是自愿的，且有權在任何時候退出試驗而不受到歧視和報復；受試者有權隨時了解其有關的信息資料；如果發(fā)生與試驗相關的損害時，受試者可獲得及時治療和適當的保險補償。3.申辦者：為受試者提供保險，對臨床試驗

6、中發(fā)生的與試驗相關的損害或死亡承擔經濟補償及法律責任。GO,12.2.5臨床試驗中的對照組,原則:對等、同步、專設分類：5種1.安慰劑對照(placebocontrol)安慰劑：與研究用藥相似的虛擬藥物目的：對受試者起安慰作用，控制心理偏倚減少受試者和研究者的主觀期望效應消除疾病自然進展的影響注意：倫理：尚無有效藥治療，已有有效藥物，治療：不會延誤治療，延誤治療病例脫落：病情未改善，中途退出試驗。,2.空白對照(no-treatmentcontrol)未加任何對照藥物的對照組。與安慰劑對照的區(qū)別：空白對照并未給予任何藥物，所以它是不盲的，從而可能影響到試驗結果的正確評價。適用情況：(a)安慰劑

7、盲法試驗無法執(zhí)行：放射治療，外科手術。(b)安慰劑對照沒有意義：不良反應非常特殊，無法使研究者或受試者處于盲態(tài)。,3.陽性藥物對照(activecontrol)采用已知的有效藥物作為試驗藥物的對照陽性藥：療效肯定、醫(yī)務界公認、藥典中收載選擇最為有效、安全的藥物注意：比較必須在相同條件下進行，劑量和給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，陽性藥物對照試驗應該是隨機雙盲雙模擬的統(tǒng)計分析用等效性假設檢驗或非劣效性假設檢驗,4.劑量反應對照(dose-responsecontrol)將試驗藥設計成幾個劑量組，各劑量組互為對照安慰劑對照可作為零劑量組。用途：觀察采用的劑量是否合適研究劑量與療效、不良反應的

8、關系，特點：劑量反應關系一般呈長尾S形曲線，選用劑量時應從曲線拐點向兩側展開,5.外部對照(externalcontrol)將研究者本人或他人過去的研究結果與試驗藥物進行對照比較。用途：所研究的疾病為罕見病或危重病且目前還沒有滿意的治療方法。AIDS、狂犬病特點：可比性很差不符合對等，同步，專設的原則無法設盲所以其應用十分有限，非必要時不要使用。,對照組的組合應用,1多個對照組：為排除不同混雜因素的干擾，可設立一個以上的對照組2三方試驗：在一個陽性藥物的臨床試驗中，增加一個安慰劑對照組，形成三方試驗(threearmstudy)。3加載研究：在標準治療藥物的基礎上，試驗組給予（加載）試驗藥物，

9、對照組給予安慰劑，稱為加載研究(add-onstudy)。用途：一種標準療法還不是完全有效，但已證實受試者不能脫離這種標準療法時，使用加載研究。特點：表達的療效和安全性是一種聯(lián)合療法的結果，但當試驗藥物與標準療法具有完全不同的藥理機制時，加載研究是非常有效的。,新藥GABACETIN治療癲癇的臨床試驗對照藥物為安慰劑。由于受試者患有一種難治性的癲癇，要選擇從未治療過的受試者幾乎不可能，因大部分患者以前曾用過苯妥因鈉，這已使癲癇發(fā)作次數大為減少，但尚未完全控制。所以在GABACETIN藥物臨床研究中，苯妥因鈉就成為不可缺少的基礎藥物，試驗組加用GABACETIN，對照組加用安慰劑，形成加載研究。

10、GO,12.2.6雙盲臨床試驗,1.概念2.雙盲雙模擬(doubledummy)技術3.揭盲規(guī)定4應急信件與緊急揭盲,1.概念,觀察者方：研究者、參與試驗效應評價的研究人員、數據管理人員、統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象及其親屬或監(jiān)護人雙盲：使觀察者方和被觀察者方在整個試驗過程中不知道受試者接受的是何種處理單盲：被觀察者方處于盲態(tài)。意義：避免觀察者和被觀察者的主觀因素對試驗結果的干擾用途：對受主觀因素影響較大的指標，必須使用雙盲試驗。對客觀指標，應盡量使用雙盲試驗。,盲態(tài)應自始至終地貫串于整個試驗：產生隨機數編制盲底藥物隨機分配病人入組用藥記錄試驗結果療效評價監(jiān)查員進行檢查數據管理統(tǒng)計分析全過

11、程都必須保持盲態(tài)。在統(tǒng)計分析結束后才能揭盲。在這以前任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲GO,非盲(openlabel)試驗：為減少偏倚，研究者和參與試驗效應評價的研究人員最好不是同一個人。,2.雙盲雙模擬(doubledummy)技術,在雙盲臨床試驗中，無論是安慰劑對照，還是陽性藥物對照，都要求與試驗藥物在劑型、外觀、溶解度、氣味等方面一致。若難以實現，可采用雙模擬技術，即為試驗藥與陽性對照藥各準備一種安慰劑，以達到試驗組與對照組在外觀與給藥方法上的一致。,設某試驗藥物和某陽性對照藥物的外觀不同、用量不同試驗藥為2片/次,bid,陽性對照藥為3片/次,tid,試驗藥試驗藥的安慰劑陽性對照藥

12、陽性對照藥的安慰劑,兩種藥物及各自的安慰劑,試驗組：試驗藥陽性對照藥的安慰劑對照組：陽性對照組試驗藥的安慰劑,雙盲模擬試驗,3.揭盲規(guī)定,試驗組與對照組例數相等:采用兩次揭盲法試驗組和對照組例數不相等:只有第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部輸入計算機，并經過監(jiān)查員、數據管理人員、生物統(tǒng)計學家審核檢查。通過盲態(tài)審核(blindreview)，數據文件將被鎖定(lock)。進行第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別的文件(A組或B組)而并不標明A、B兩組哪一個為試驗組。第二次揭盲：統(tǒng)計分析結束，寫出臨床試驗的總結報告或分報告之后，進行第二次揭盲，即A、B兩組中哪一個組別為試驗藥。GO,4應急信件與

13、緊急揭盲,雙盲試驗應為每一個編盲號設置一個應急信件(emergencyletter)，內容：該編號的受試者所分入的組別。應急信件是密封的，隨相應編號的試驗藥物發(fā)往各臨床試驗中心，只有在發(fā)生緊急情況，必須知道該病人接受的是何種藥物時，才能拆閱。一旦被拆閱，該編號病例就作為脫落(dropout)處理，不計入療效分析，但有不良反應時仍需計入安全性分析。應急信件的拆閱率超過20時，表示雙盲試驗失敗。GO,12.2.7多中心臨床試驗,多中心臨床試驗是指由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和不同醫(yī)療單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，或設立一個專家組。新藥的

14、III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。,多中心臨床試驗由多位研究者合作，并在多個醫(yī)療單位完成，提高了試驗設計、試驗執(zhí)行和結果的解釋水平。試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。可以在較短的時間內招募到足夠的病例。每個中心試驗組的病例數不得少于20例。,多中心臨床試驗優(yōu)點,多中心臨床試驗質量控制,試驗前必須共同擬定一個試驗方案。在試驗過程中保證各中心嚴格遵循該方案是多中心臨床試驗成功的關鍵。對各分中心的測量儀器進行校驗，人員進行培訓。3.制定統(tǒng)一的病例報告表，統(tǒng)一各觀察指標的測量方法。4.進行一致性檢驗(consistencytest)，幾位評分者對同一病例的獨立檢查結果的檢驗和一個評估者對同一病例多次

15、檢查的檢驗。GO,12.2.8數據管理,目的：確保數據迅速、完整、無誤地納入CRF確保數據準確無誤地輸入計算機數據庫。在數據傳輸的每一個環(huán)節(jié)均須有專人負責并簽字，臨床觀察人員確保觀察數據填寫的正確；監(jiān)查員核實數據的真實性；數據管理員保證將CRF表數據完整真實地錄入計算機（雙份獨立輸入）；生物統(tǒng)計學家對數據的邏輯性進行檢查；藥品監(jiān)督管理部門工作人員對數據進行抽查。,GO,12.2.9統(tǒng)計分析,統(tǒng)計分析計劃包括數據集的選擇，缺失數據的處理，統(tǒng)計方法和統(tǒng)計模型的選擇，模型中協(xié)變量的確定，以及表達統(tǒng)計分析結果的空白的統(tǒng)計表格或圖形。統(tǒng)計分析數據集全分析集。盡可能接近按意向性分析原則確定的數據集，意向性

16、分析(intention-to-treat，簡稱ITT)：對主要指標的分析應包括所有經隨機化分組的受試者。全分析集由所有隨機化的受試者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要變量缺失值的估計，可將最近一個時點所觀察到的結果結轉到當前(lastobservationcarryforward,簡記LOCF)。,2.統(tǒng)計分析數據集符合方案集(perprotocol，簡記PP)?！胺戏桨讣币喾Q為“合格病例”或“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性(如至少接受三分之二療程的治療，用藥量為規(guī)定的80%120%，主要觀察指標不缺失，基本沒有

17、違背試驗方案等)。對主要變量的統(tǒng)計分析，應分別選用全分析集和符合方案集的數據進行分析，當以上兩種數據集的分析結論一致時，可以加強試驗結果的可信性。安全性評價數據集(safetyset)用于安全性評價的數據集是指所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。GO,12.2.10等效性假設檢驗與非劣效性假設檢驗,1概念2等效性和非劣效性界值的確定3等效性假設檢驗4非劣效性假設檢驗5可信區(qū)間方法6正確應用,等效性檢驗和傳統(tǒng)的非等效性檢驗,非等效性假設檢驗（Inequalitytest)一般統(tǒng)計檢驗方法，為了解試驗方法是否不同。拒絕H0H0：1=2（無效假設）；H1：12（備擇假設）拒絕H0：犯一型錯誤（=0

18、.05）確定，可控接受H0：犯二型錯誤（）不確定，不可控（n)等效性假設檢驗(equivalencetrial)為了解某處理方法是否與“標準處理方法”相同的檢驗。H0：不等效，|T-P|；H1：等效，|T-P|-優(yōu)效性假設檢驗：為了解某處理方法是否優(yōu)于“標準”處理方法H0：非優(yōu)效，T-P；H1：優(yōu)效，T-P,I型誤差：拒絕了實際上成立的H0（管理者更為關注）II型誤差：接受了實際上不成立的H0在設計陽性藥對照組的臨床試驗中，不宜采用傳統(tǒng)的非等效性假設檢驗，而應采用等效性假設檢驗或非劣效性假設檢驗。GO,1等效性和非劣效性界值的確定,臨床實踐中所講的等效或非劣效實際上是指一個范圍，而并非某一數值

19、。新藥和標準藥物的療效相比，最低不能低于多少以及最高不能超過多少才可認為是“等效”？新藥不比標準對照藥差，到底臨床上可接受的最低低到多大程度才算“非劣效”？統(tǒng)計上用表示這種界值，并以-表示劣側界值，以表示優(yōu)側界值。顯然，非劣效性試驗僅用-一個界值，而等效性試驗要用-和兩個界值。,界值的概念,1.是一個有臨床意義的值，應由臨床專家來選定。2.值對結果判斷具有重要影響：選大，選小3.的取值方法：根據經驗，血壓：5mmHg膽固醇：20mg/dl，白細胞：500個/mm3按1/51/2個標準差或參比組均數的1/101/5取值兩組率，建議最大不應超過對照組樣本率的1/5。應小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察

20、到的效應差值。通常取的2030%。,界值的確定,根據經驗，血壓：5mmHg膽固醇：20mg/dl，白細胞：500個/mm3比較差值：值應減小按1/51/2個標準差或參比組均數的1/101/5取值兩組率，建議15%,最大不應超過對照組樣本率的1/5。應小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的效應差值。通常取的2030%。,某試驗欲顯示一種新藥AII與標準藥ACEI對于治療輕中度原發(fā)性高血壓是否等效或非劣效，需要在試驗前確定等效界值。既往的許多ACEI與安慰劑的對照試驗顯示，ACEI的平均降壓比安慰劑多20mmHg。根據臨床的和統(tǒng)計學的考慮，可以用=6mmHg(為的30%)作為界值。即如果AII的平均降

21、壓最多比ACEI的平均降壓少6mmHg，則認為AII與ACEI相比非劣效；如果AII的平均降壓與ACEI的平均降壓相差不到6mmHg，則認為AII與ACEI等效。GO,表12.1不同試驗類型的檢驗假設,2等效性假設檢驗,H0：|TP|兩法不等效H1：|T-P|兩法等效可用兩個單側檢驗來代替：H0(1)：TPH1(1)：TPH0(2)：TPH1(2)：TP總檢驗水準=，每側=/2。雙單側檢驗(twoone-sidedtest)。當兩個單側檢驗均拒絕H0時，即P1/2和P2/2同時成立，可認為試驗藥物與標準藥物等效。,含義:當T與P非等效（效應差值超過）時，錯誤地下T和P等效結論的概率。圖15.2

22、等效性試驗的原假設和備擇假設,均數的等效性檢驗用雙單側t檢驗：，接受H0不等效，拒絕H0等效。注意：雙單側檢驗率的等效性檢驗用雙單側Z檢驗：,GO,3非劣效性假設檢驗,單側檢驗：H0：TS（劣性）H1：TS（非劣性）檢驗水準=,單側拒絕H0，試驗藥不比標準藥差（非劣性）接受H0，試驗藥比標準藥差（劣性）含義：當T比S差，其效應值超過時，錯誤地下T非劣效于S結論的概率。,均數的非劣效性檢驗用單側t檢驗率的非劣效性檢驗用單側Z檢驗,GO,4可信區(qū)間方法,等效性檢驗：計算TS的100(1-)%雙側可信區(qū)間，求得上、下限分別為CL和CU。如果區(qū)間(CL,CU)完全包含在區(qū)間(，)中，則認為兩藥物等效。非劣效檢驗：計算TS的100(1-)%單側可信區(qū)間，如果：CL則認為試驗藥非劣于標準藥。,等效性假設檢驗舉例,為評價雷米普利治療原發(fā)性高血壓的療效與安全性，以依那普利作為陽性對照進行雙盲臨床試驗。雷米普利組觀察61例，用藥4周后舒張壓下降9.47.3mmHg；依那普利組觀察59例，用藥4周后舒張壓下降9.75.9mmHg。試檢驗雷米普利與依那普利是否等效。確定臨床等效界值。本例取5mmHg。建立假設：H0(1)：5H1(1)：50.025(單側)H0(2)：5H1(2)：5。0.025(單側),t檢驗可信區(qū)間方法95可信區(qū)