1、腎上腺素受體激動藥,第十章,（adrenocepteragonists）,南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院李曉娟E-mail:lixiaoj,擬交感胺類藥（sympathomimeticamines）,擬腎上腺素類藥（adrenomimeticdrug）,4個？休克低血容量性感染性、中毒性心源性神經(jīng)源性過敏性高排低阻型低排高阻型,第一節(jié)構(gòu)效關(guān)系與分類,稱兒茶酚胺類,構(gòu)效關(guān)系:,腎上腺素受體激動藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為-苯乙胺，-苯乙胺由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基。,1.兒茶酚胺(catecholamines)屬兒茶酚胺的藥物有：腎上腺素、去甲上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺。2.非兒茶酚胺屬非兒茶酚胺的藥物有：間羥

2、胺、麻黃堿、甲氧明、苯腎上腺素(新福林）。,3.兒茶酚胺的結(jié)構(gòu)與藥物作用強(qiáng)、弱及時間長、短有關(guān)。兒茶酚胺藥物作用強(qiáng)，維持時間短，易被COMT滅活；非兒茶酚胺藥物作用弱，維持時間長，不易被COMT滅活。4.碳原子上的氫被-CH3取代后，不被MAO滅活，作用時間長，易被神經(jīng)末梢攝取，并促進(jìn)遞質(zhì)釋放。如間羥胺、麻黃堿。,5.胺基上的氫被不同基團(tuán)取代后，藥物對、受體選擇性產(chǎn)生改變。如H原子被-CH3取代后，為腎上腺素，對1受體有活性。H原子被異丙基取代后，為異丙腎上腺素，對1、2受體有活性，對受體無活性。,R1R2R3R4R5adrRNAOHOHOHHHadrOHOHOHHCH3IspOHOHOHHC

3、H(CH3)2DAOHOHHHHMetaHOHOHCH3HEphHHOHCH3CH3,4,3,不易被MAO氧化，作用時間長，促進(jìn)NA釋放,外周強(qiáng)中樞強(qiáng),作用短長,1血管（皮膚、粘膜、內(nèi)臟）平滑肌2突觸前膜負(fù)反饋調(diào)節(jié)1心臟2血管（骨骼肌、冠脈）支氣管平滑肌3：脂肪細(xì)胞,腎上腺素受體,受體,受體,分類:,1.受體激動藥2.、受體激動藥3.受體激動藥,(+)心肌，代謝產(chǎn)物腺苷增加,（一）藥理作用:（+）1、21,去甲腎上腺素（noradrenaline,NA）（norepinephrine,NE）,收縮幾乎全身小動脈、小靜脈小動脈、毛細(xì)血管靜脈、大動脈皮膚、粘膜內(nèi)臟（腎、肝）骨骼肌例外：冠脈擴(kuò)張2-

4、R興奮，負(fù)反饋調(diào)節(jié)過劇的血管收縮,1.血管(1),(+)心肌，代謝產(chǎn)物腺苷增加,冠狀血管舒張，血流量增加(1)心臟興奮，心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加，腺苷具有很強(qiáng)的冠狀血管舒張作用。這是由于心臟興奮后，代謝加速，局部組織O2分壓降低，心肌細(xì)胞內(nèi)的ATP分解成ADP和AMP5核苷酸酶腺苷。(2)血壓升高，提高了冠脈灌注壓力。(3)激動突觸前膜2受體。,2.心臟（1）,收縮力加強(qiáng)、心率加快、傳導(dǎo)加速,作用較Adr弱,整體：BP(+)迷走神經(jīng),心率減慢,小劑量，(+)心臟，收縮壓升高；血管作用弱，舒張壓不變，脈壓加大較大劑量時，外周血管強(qiáng)烈收縮，使舒張壓、收縮壓均上升，脈壓變小,3.血壓,對機(jī)體代謝影響較弱

5、，大劑量時血糖升高使孕婦子宮收縮頻率增加中樞作用弱,4.其他,（二）臨床應(yīng)用,1.各種休克(早期）（避免長時間或大劑量用藥，以免造成微循環(huán)障礙）神經(jīng)性休克早期血壓驟降,血管收縮，增加腦及冠脈流量,2.治療上消化道出血NA13mg，稀釋口服3.急性低血壓:藥物中毒性:藥物（氯丙嗪）中毒等引起的急性低血壓其它:嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)、交感神經(jīng)切除術(shù)、敗血癥,局部收縮食道,胃粘膜血管,（三）不良反應(yīng),1.血管外滲局部組織缺血壞死2.急性腎功能衰竭，少尿或無尿。用藥期間尿量25ml/h3.不可突然停藥，避免血壓突然下降,選用大靜脈給藥；普魯卡因或酚妥拉明局部浸潤注射,甘露醇,1.收縮血管作用較NA弱而持久2

6、.既有直接作用，又通過置換，促進(jìn)NA釋放3.易產(chǎn)生快速耐受性4.不易引起心律失常及少尿，故目前臨床上作為NA的代用品5.用于心源性、感染性及出血性休克（早期），還用于手術(shù)后或脊椎麻醉后的低血壓,間羥胺（metaraminol）（阿拉明aramine）、1,作用機(jī)制：1.直接作用于1受體和1受體。1受體作用較弱。2.間羥胺可被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，進(jìn)入囊泡，置換囊泡中的NA，促進(jìn)NA釋放。,作用特點：1.間羥胺收縮血管作用及升高血壓作用比NA弱，因不被MAO滅活，故升壓作用持久。為NA的代用品，用于各種休克的早期。2.1受體興奮作用較弱，不引起心率失常。3.對腎血管無明顯收縮作用，不引起急性腎

7、功能衰竭。,4.快速耐受性，因囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少，效應(yīng)也逐漸減弱。5.本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,因收縮血管作用較弱，可肌注，不引起局部組織缺血壞死。,去氧腎上腺素(苯氧腎上腺素，新福林)(Phenylephrine,neosynephrine)甲氧明(methoxamine)+1作用機(jī)制與間羥胺相似，不易被MAO滅活，與NA比較，升血壓作用弱而持久，可用于抗休克治療。靜脈點滴、肌注均可。血管收縮及腎血流量減少比NA更明顯。,臨床應(yīng)用1.抗休克2.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血壓3.陣發(fā)性室上性心動過速升壓時通過迷走神經(jīng)反射性心率減慢。4.擴(kuò)瞳為快速短效擴(kuò)瞳藥，常用于眼底檢查。興奮瞳孔開大肌

8、的1受體，使瞳孔擴(kuò)大。比阿托品作用弱，不升高眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)麻痹。,（+）1-R收縮全身血管作用較NA弱,第三節(jié)受體激動藥,一.腎上腺素（adrenaline）由腎上腺髓質(zhì)分泌,激動1受體和1、2受體，對受體激動作用強(qiáng)度相等。,（一）藥理作用:（+）,1.心臟（+）1有利：每搏、分心輸出量不利：心肌耗氧量,易致心律失常心臟興奮性增加，心收縮力加強(qiáng)，傳導(dǎo)加快，心率加快，心輸出量增加。劑量大或靜脈注射過快時，可出現(xiàn)心律失常，甚至心室顫動。,2.血管12,（+）1R皮膚、粘膜、內(nèi)臟(腸系膜、腎血管)血管收縮（+）2R冠脈、肝臟、骨骼肌血管舒張治療量對腦、肺血管影響不大冠狀血管擴(kuò)張,激動2受體腺苷作用血壓

9、升高，提高灌注壓,1SP1與2作用抵消DP變化不大血管以收縮為主SP、DP均單次注射血壓呈雙相反應(yīng),3.血壓：與劑量和給藥途徑相關(guān),治療量or慢滴,大劑量or快滴,小劑量2BP骨骼肌,先給受體阻斷劑，Adr出現(xiàn)血壓翻轉(zhuǎn)現(xiàn)象,4.平滑?。褐夤?、胃腸道、膀胱、子宮（+）支氣管2-R支氣管擴(kuò)張（+）肥大細(xì)胞2-R組胺釋放（+）粘膜下血管1-R水腫5.代謝：機(jī)體代謝增加，耗氧量增加2030%血糖（肝、肌糖原分解，胰島素釋放）脂肪分解（激活甘油三酯酶）,平喘,（三）臨床應(yīng)用,1.過敏性休克藥物或抗原引起首選（+）11-RHr心縮力BP（+）12-R粘膜血管收縮、支氣管擴(kuò)張消除水腫，解除呼吸困難(+)2

10、-R過敏性遞質(zhì)釋放減少,肌內(nèi)或皮下給藥，危急時靜脈注射,過敏性休克：血壓下降，支氣管收縮，粘膜水腫，過敏介質(zhì)釋放，呼吸困難。,2.支氣管哮喘僅用于急性發(fā)作首選3.血管神經(jīng)性水腫及血清病4.心臟驟停麻醉、手術(shù)意外、溺水、藥物中毒等引起的0.25-0.5mg心內(nèi)注射（三聯(lián)針：NA+AD+ISO）5.與局麻藥配伍和局部止血比例1:2500006.治療青光眼,延緩其吸收、延長麻醉時間、減少吸收中毒、減少麻醉藥用量,心律不齊，出血，CNS紊亂，肺水腫等禁忌癥：高血壓、器質(zhì)性心臟病、糖尿病、甲亢,（四）不良反應(yīng),血管擴(kuò)張藥緩解,二、多巴胺、D（dopamine,DA）,DA受體外周分布在冠狀血管、腎、腸系

11、膜，使血管擴(kuò)張（1）作用遠(yuǎn)大于,（一）藥理作用,1.心臟1、促進(jìn)NA釋放,心收縮力及心輸出量，較緩和，心率影響小,治療量不引起心率變化；大劑量才使心率加快。所以較少引起心律失常和心悸。,2.對血管和血壓,興奮D1：冠、腦、腎、腸血管-舒張興奮：皮膚、粘膜血管-收縮一般治療量對血壓影響不大，高濃度興奮心臟，收縮壓,3.腎臟改善腎功能擴(kuò)張腎血管cAMP排鈉利尿腎小管D1受體,（）D1受體,1抗休克對各型都有效，注意補足血容量；是目前最重要的抗休克藥。對伴心縮力減弱及尿量減少者療效較好因作用時間短，需靜脈連續(xù)滴注給藥2與利尿劑合用，解除急性腎衰,（二）臨床應(yīng)用,三.麻黃堿（ephedrine）,1.

12、性質(zhì)穩(wěn)定，可口服2.心血管和支氣管作用與Adr相似，但比腎上腺素作用較弱，溫和而持久直接(+)受體間接促進(jìn)釋放NA3.可通過BBB，中樞作用失眠4.反復(fù)使用可產(chǎn)生快速耐受性,（1）預(yù)防支氣管哮喘或治療輕癥（2）鼻黏膜充血引起的鼻塞（3）防治某些低血壓狀態(tài)硬膜外和蛛網(wǎng)膜下麻醉引起的（4）緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)的皮膚粘膜癥狀,5.臨床應(yīng)用,第四節(jié)受體激動藥,一.12受體激動藥異丙腎上腺素（isoprenaline）,1.心臟：Hr收縮力傳導(dǎo)2.血管和血壓：（+）1SP（+）2冠狀、骨骼肌血管舒張DP,（一）藥理作用（+）12,3.支氣管：（+）2支氣管擴(kuò)張無（+）1無消除粘膜水腫4.

13、其他：組織耗氧血糖（弱）FFA,1.支氣管哮喘控制急性發(fā)作2.房室傳導(dǎo)阻滯、度3.心臟驟停心室自身節(jié)律緩慢、房室傳導(dǎo)阻滯、竇房功能衰竭并發(fā)的4、休克心排出量低，外周阻力高的患者,（二）臨床應(yīng)用,與NA或間羥胺合用，心內(nèi)注射,（三）不良反應(yīng)和注意事項心悸、頭暈（缺氧）注意：劑量不宜過大；禁用于冠心病、心肌炎、甲亢,二.選擇性受體激動藥,1激動藥多巴酚丁胺（dobutamine）特點：（+）12與ISP比較:心肌收縮力心率,作用機(jī)制選擇性激動1受體，為1受體激動藥，加強(qiáng)心收縮力和增加心輸出量。對2受體作用很弱，對1受體幾無作用。與ISO比較，多巴酚丁胺正性肌力作用顯著，不增加心肌氧耗和心動過速。,臨床應(yīng)用1.心力衰竭：由于心臟手術(shù)或心肌梗塞引起的心力衰竭。特點是選擇性激動1受體，增加心收縮