1、.,新一代碳青霉烯-比阿培南基礎(chǔ)與臨床,.,內(nèi)容提要,碳青霉烯發(fā)展史比阿培南基礎(chǔ)與臨床比阿培南體外抗菌活性比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌抗菌特點(diǎn)比阿培南體內(nèi)抗菌特性比阿培南臨床療效及不良反應(yīng)比阿培南藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),.,碳青酶烯的發(fā)展史,Thienamycin硫霉素(1976)(Streptomycescattleya鏈霉菌),.,硫霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu),.,Imipenem亞胺培南(n-formimidoyl)(1977)1985(derivativeofthienamycin硫霉素的衍生物)Meropenem美羅培南(1984)1994Ertapenem(1989)2002Panipenem（帕尼培南）(

2、1994，Japan)Biapenem（比阿培南）（2002，Japan）Doripenem（多尼培南）（Japan）BMS-181139,碳青霉烯的發(fā)展史（靜脈給藥）,.,目前在中國(guó)上市的碳青霉烯,第一代：亞胺培南/西司他丁，1985年首次在美國(guó)上市，美國(guó)默沙東開發(fā)帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共開發(fā)第二代：美羅培南，1994年首次在意大利上市，日本住友開發(fā)比阿培南，2002年首次在日本上市，日本明治,.,四種碳青霉烯結(jié)構(gòu)分析,亞胺培南,帕尼培南,美羅培南,比阿培南,第一代碳青霉烯,無(wú)1-beta甲基,第二代碳青霉烯增加1-beta甲基,.,碳青霉烯類抗生素特點(diǎn),半衰期

3、短,排泄速度快，半衰期都在1h左右，重癥需q6h或Q8h使用。,抗菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣,對(duì)常見的G-、G+、厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性對(duì)各種產(chǎn)酶菌、耐藥菌均有良好的敏感性對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥，對(duì)MRSA無(wú)抗菌活性,.,碳青霉烯對(duì)不同-內(nèi)酰胺酶依然保持最敏感EffectonSusceptibilityofDifferent-LactamasesTEM1ESBLAmpCCarbapenemasesAmpicillinRRRRPip/TazSS/RRR3rdG.C.SR/SRR4thG.C.SR/SSRAztreonumSRRR/SCarbapenemSSSR,Ampicillin氨芐

4、西林Pip/Taz哌拉西林3rdG.C.、4thG.C.三、四代頭孢Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯,.,碳青霉烯類藥物在中重度感染治療中的優(yōu)勢(shì),1、超廣譜內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)G+菌、G-菌、厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性，具有快速殺菌作用；2、對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常穩(wěn)定；研究表明,在治療高度懷疑為ESBL+G-細(xì)菌感染時(shí),用碳青霉烯類作為初始治療最有保證,.,中重度感染起始治療選用碳青霉烯的益處快速殺滅多種致病菌縮短療程，早日治愈更有把握贏得時(shí)機(jī)提高首次治療成功率，減少感染死亡率減少耐藥菌的產(chǎn)生避免ESBL及AmpC酶的廣泛產(chǎn)生節(jié)約費(fèi)用減少不必

5、要的其他抗菌藥物的浪費(fèi)，住院時(shí)間減少，總費(fèi)用減少，,.,新一代碳青霉烯-比阿培南基礎(chǔ)與臨床,.,比阿培南的結(jié)構(gòu)式,1位甲基,C2位：三唑陽(yáng)離子,在亞胺培南的基礎(chǔ)上，比阿培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑陽(yáng)離子。,三水化合物,.,獨(dú)特的結(jié)構(gòu)帶來的特點(diǎn),1位甲基1：增加了對(duì)腎脫氫肽酶-1（DHP-1)穩(wěn)定性，因而只需單方使用C2位三唑陽(yáng)離子1：（1）增加對(duì)細(xì)菌的膜穿透性（2）對(duì)革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強(qiáng)（3）降低腎毒性（4）由于更難與氨基丁酸受體（GABA）結(jié)合，中樞安全性更高左側(cè)三水化合物：增加對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,【1】Applicationdocument(Wyeth)日本

6、比阿培南說明書（2008年5月修訂，第10版）,.,比阿培南體外抗菌活性,.,抗菌作用機(jī)制,跟其它碳青霉烯一樣，比阿培南也是通過與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合發(fā)揮抗菌作用的;由于比阿培南主要與PBP1，2和4結(jié)合，導(dǎo)致球狀體生成,因而內(nèi)毒素釋放量低。美羅培南由于對(duì)PBP3選擇性較高導(dǎo)致絲狀體生成,釋放高水平內(nèi)毒素2,3,4。,2AntimicrobialAgentandChemotherapy,Dec.1999,290429093MurakamiK:Chemotherapy,42(s-4):37-54,19944JidMay1998;177:1302-1307,.,比阿培南抗菌譜廣，對(duì)

7、G+、G-、厭氧菌以及各種耐藥菌（包括產(chǎn)ESBLs、Ampc)都有很強(qiáng)抗菌活性,JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-424,革蘭陽(yáng)性菌：金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌鏈球菌屬肺炎鏈球菌腸球菌屬等,革蘭陰性菌：銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌屬大腸埃希氏菌腸桿菌屬克雷白氏菌屬流感嗜血桿菌卡他莫拉氏菌變形桿菌屬檸檬酸桿菌屬沙雷氏菌屬等,厭氧菌：脆弱擬桿菌屬消化鏈球菌屬酸桿菌屬產(chǎn)氣莢膜梭菌卟啉單胞菌屬艱難梭菌普氏菌屬等,.,比阿培南對(duì)抗臨床常見G（-）是亞胺培南的14倍,Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis

8、Vol12,1993,377384,.,對(duì)抗鮑曼氏不動(dòng)桿菌比阿培南活性是亞胺培南的2倍,Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,521523,.,比阿培南體外抗銅綠假單胞菌活性較強(qiáng),不同碳青霉烯對(duì)100株銅綠假單胞菌MIC累積曲線,Jinfectchemother(2008)14:238243,比阿培南美羅培南亞胺培南帕尼培南,.,日本05年化療協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)銅綠假單胞對(duì)各抗生素敏感度,比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌保持高度敏感,THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTIC,OCT2005,585,445451,.,日本10年監(jiān)測(cè)：比阿培南對(duì)銅

9、綠假單胞菌歷年保持高敏感度,JInfectChemother(2007)13:2429,.,比阿培南對(duì)銅綠假單胞菌的臨床療效和抗菌活性均強(qiáng)于其他碳青霉烯類（單一細(xì)菌感染）,參考文獻(xiàn)：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001,.,比阿培南體內(nèi)抗菌特點(diǎn),.,起效更快，初始?xì)⒕芰?qiáng)于美羅培南,濃度在20uM下，對(duì)于銅綠假單胞菌PAO1株，在最初的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，比阿培南使活菌數(shù)降低超過2個(gè)log，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log。,圖:碳青霉烯類和頭孢類對(duì)銅綠假單胞菌PAO1初始?xì)⒕钚员容^,日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)雑誌2005，JANE,(53),14,.,與亞胺、

10、美羅培南相比，比阿培南受接種效應(yīng)影響更小,幾種碳青霉烯治療銅綠假單胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接種效應(yīng)影響比較,A:接種量(LogCFU/lung):5.83(感染后2小時(shí)),比阿培南與對(duì)照組比較*P0.05B:接種量(LogCFU/lung):6.84(感染后2小時(shí)),比阿培南不受接種影響,與亞胺培南,美羅培南比較有顯著差異*P0.05,日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)雑誌JUNE2004,304-309,.,比阿培南靶組織穿透能力高,Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,324331,試驗(yàn)性胸膜炎：與其他碳青霉烯類相比,比阿培南的血漿和胸膜液的AUC更高,.,比阿培南靶

11、組織穿透能力高2：對(duì)急性胰腺炎（動(dòng)物）血漿和胰腺的藥物Cmax，AUC高于亞胺培南,Pancreas2008;36:125132,.,良好的腦脊液移行性,參考文獻(xiàn)：日本化學(xué)療法雜志，1994，47-7，869872,葡萄球菌性腦膜炎家兔模型中靜脈注射給予100mg/kg藥物后幾種-內(nèi)酰胺類藥物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明顯高于美羅培南,.,比阿培南臨床療效及不良反應(yīng),.,日本二期三期臨床試驗(yàn)薈萃：比阿培南臨床療效卓越,四種碳青霉烯類日本二、三期各種院內(nèi)感染臨床試驗(yàn)回顧12,Ref：ComparisonofFourCarbapenems;Imipenem-Cilas

12、tatin,Panipenem-Betamipron,Meropenem,andBiapenemwithReviewofClinicalTrialsinJapan.ActaMedNagasakiEnsia.VOL.43;NO.3/4;PAGE.12-18(1998),.,與其他碳青霉烯類相比，比阿培南治療敗血癥療效更好,各種碳青霉烯類藥物治療敗血癥的臨床療效,THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICSApr.2004,57-2,135-147,.,天冊(cè)對(duì)院內(nèi)各種中重度感染臨床療效卓越,TheJapaneseJournalofAntibiotics,June,2008,115

13、121Applicationdocument(Wyeth)日本比阿培南說明書（2008年5月修訂，第10版,.,比阿培南中樞安全性高,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),戊四氮誘導(dǎo)的小鼠癲癇閾值模型,比阿培南誘發(fā)小鼠癲癇比例最小,接近于生理鹽水，亞胺培南誘發(fā)癲癇最明顯,如圖表示，其戊四氮量效曲線明顯向左側(cè)移位,I.P.Dayetal./Toxicol.Lett,76(1995)239243,PTZ:戊四氮,.,比阿培南其他不良反應(yīng)更低,各種不良反應(yīng)以及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值異常發(fā)生率,參考文獻(xiàn)HaraK.:TheJapaneseJournalofAntibiotics,54(11):541564,2001,.,用法用量推薦,每0

14、.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。每次3060分鐘。對(duì)肝功能不全，腎功能正?；蚣◆宄?0mL/分的老年患者無(wú)需調(diào)整劑量根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量：中度感染：300mg,bid重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴發(fā)熱等：300mgq8h,q6h;600mg,bid高度懷疑有銅綠假單胞菌感染：300mgq6h,參考文獻(xiàn)：Chemotherapy2008;54:386394,JInfectChemother(2007)13:332340,.,兒科用量推薦,對(duì)于肺炎鏈球菌感染等中度感染，建議用量5mg/kg,Q8h；對(duì)于高度懷疑銅綠假單胞菌感染，建議用量10mg/kg,Q8h；對(duì)于腦膜炎患者，劑量加倍，建議20mg/mg/kg,Q8h；對(duì)于體重大于35kg兒童，用量跟成人一樣。每次靜滴3060分鐘,日本化療雜志，July，1994，889896JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics(2008)33,203210,.,天冊(cè)品質(zhì)卓越-與進(jìn)口品質(zhì)純度一樣,高聚物的高低是反應(yīng)比阿培南純度很重要的一個(gè)指標(biāo)，高聚物含量越低，說明藥品的純度越高。江蘇省食品藥品檢驗(yàn)所分別對(duì)進(jìn)口比阿培南，天冊(cè)，國(guó)產(chǎn)另一家比阿