1、.,異型苯丙酮尿癥的診斷與治療,北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科楊艷玲Email:organic.acid,.,苯丙酮尿癥（PKU）,新生兒篩查和遺傳代謝病領(lǐng)域最成功、最經(jīng)典的病種,.,苯丙酮尿癥的發(fā)病率,愛爾蘭1/4,404西德1/6,971美國1/10,059日本1/73,000我國1/20,000-1/5,521北方多于南方南方及沿海地區(qū)異性PKU（BH4缺乏）較多雜合子1/301/50,.,已知人體所需的氨基酸至少有40種,必需氨基酸：8種苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、人體自身不能合成或合成量不能滿足人體需要，必須由食物供應(yīng)。非必需氨基酸：32種,.,蛋白質(zhì)4

2、-5%苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸酪氨酸四氫生物蝶呤苯丙酮酸多巴黑色素苯乙酸腎上腺素,.,導(dǎo)致高苯丙氨酸血癥的病因苯丙氨酸血濃度2mg/dL（120mol/L）,.,高苯丙氨酸血癥的鑒別診斷,肝功能、血糖血液氨基酸分析尿液有機(jī)酸分析尿液蝶呤譜分析苯丙氨酸-四氫生物蝶呤負(fù)荷試驗(yàn)基因分析,.,遺傳性高苯丙氨酸血癥的傳統(tǒng)分類1.苯丙氨酸羥化酶缺乏70-95%1)經(jīng)典型苯丙酮尿癥PKU2)高苯丙氨酸血癥HPA2.四氫生物蝶呤缺乏5-30%BH4缺乏癥,.,遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因及其臨床特點(diǎn)分型原因癥狀治療苯丙酮尿癥苯丙氨酸羥化酶缺乏智力低下飲食控制高苯丙氨酸血癥驚厥黑色素缺乏BH4缺乏四氫喋呤合成酶肌張

3、力異常BH4（異型PKU）二氫喋呤還原酶驚厥L-Dopa三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶智力低下5-HTP飲食控制,.,高苯丙氨酸血癥的新分類方法-按照對BH4的反應(yīng)性進(jìn)行分類,苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺乏癥BH4無反應(yīng)型,多為經(jīng)典型PKU，血Phe1200mol/L（20mg/dl）BH4反應(yīng)型，多為中度PKU（血Phe360-1200mol/L）或輕度HPA（血Phe8mm）至新生兒篩查專用濾紙島津雙光束分光光度計(jì)在波長為550nm的雙光束實(shí)時(shí)比色，測得單位時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生亞鐵細(xì)胞色素C的nmol數(shù)，間接地反映出DHPR活性（mol/min5mmdisc）,.,BH4負(fù)荷試驗(yàn),血Phe600mol/L時(shí)，直

4、接進(jìn)行BH4負(fù)荷試驗(yàn)（20mg/kg）血Phe20mg/dL(1200molL);7)尿三氯化鐵試驗(yàn)半數(shù)陽性;8)腦影像學(xué)改變腦萎縮、髓鞘發(fā)育遲緩.,.,PKU的治療-低苯丙氨酸飲食,限制天然蛋白質(zhì)的攝入，控制苯丙氨酸攝取量如：瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、谷物、豆類、部分零食添加劑（糖精）,.,PKU的治療-低苯丙氨酸飲食,控制天然蛋白質(zhì)的攝入，使苯丙氨酸攝入量維持在最低生理需要量.補(bǔ)充奶粉或氨基酸粉,保證蛋白質(zhì).保證熱量、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等營養(yǎng)需求.定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度與營養(yǎng)狀況，個(gè)體化飲食指導(dǎo)，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)范圍.,.,四氫蝶呤（BH4）缺乏癥（異型PKU）病因：6-丙酮

5、酰四氫蝶呤合成酶（PTPS）缺乏癥6-丙酮酰四氫蝶呤還原酶缺乏癥三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶（GTPch）缺乏癥墨蝶呤還原酶缺乏癥二氫蝶啶還原酶（DHPR）缺乏癥蝶呤-4a-甲醇氨脫水酶缺乏癥,.,BH4缺乏癥（異型PKU）的臨床表現(xiàn)重癥多自嬰兒早期發(fā)病，嬰幼兒期死亡率高頑固性驚厥，發(fā)育落后吞咽困難，胃腸功能紊亂肌張力異常（低下、亢進(jìn)、或時(shí)高時(shí)低）免疫力低下輕癥（外周型、溫和型）：錐體外系損害短暫型：因成熟延遲導(dǎo)致新生兒一過性高苯丙氨酸血癥，隨著酶的成熟，臨床癥狀消失。,.,BH4缺乏癥的診斷,血苯丙氨酸：波動于220mg/dl（1201200mol/L），空腹或低蛋白飲食的狀態(tài)下可低于2mg/dl，

6、導(dǎo)致漏診。尿蝶呤分析各型BH4缺乏癥患者尿蝶呤譜不同,.,5歲1歲時(shí)被診為PKU1-5歲特殊飲食治療無效智力低下癲癇斜視痙攣性癱瘓5歲時(shí)診斷為PTPS缺乏,.,顏*家系,第一胎，男，生后數(shù)日抽搐，發(fā)育落后，癱軟，2歲時(shí)死于肺炎。第2胎，顏*，女，類似，2個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥，被診為“苯丙酮尿癥”，開始飲食治療。血液苯丙氨酸濃度控制良好，但是癥狀進(jìn)行性加重，每隔24天哭鬧，角弓反張樣發(fā)作。2歲時(shí)經(jīng)尿液蝶呤譜分析明確為6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥，PTPS基因存在兩個(gè)致病突變。放棄治療，3歲時(shí)死于呼吸道感染，呼吸衰竭。第3胎，在胎16周時(shí)經(jīng)羊水細(xì)胞基因分析證實(shí)為患者，引產(chǎn)。第4胎，在胎17周時(shí)經(jīng)

7、羊水細(xì)胞基因分析證實(shí)不攜帶PTPS基因突變，正常分娩，男，現(xiàn)7歲，健康。,.,霍*，遼寧籍，男，智力運(yùn)動正常1歲起出現(xiàn)“發(fā)作性無力”，被診為“癲癇”,抗癇治療無效；2歲時(shí)發(fā)現(xiàn)高苯丙氨酸血癥（215mg/dl）；曾經(jīng)服用低苯丙氨酸飲食無效；10歲時(shí)入院檢查，苯丙氨酸-BH4負(fù)荷試驗(yàn)陽性；尿蝶呤譜分析：生物蝶呤濃度顯著下降；基因診斷：PTPS基因11q22.3-q23.3兩個(gè)突變診斷：PTPS缺乏所致BH4缺乏癥發(fā)作性肌張力不全治療：美多巴62.5mgx2次/日BH410安mgx3次/日,.,何*，男，23歲來院第1胎，圍產(chǎn)期正常。運(yùn)動發(fā)育落后，“軟”，3歲會走。智力輕度落后，學(xué)習(xí)困難。15歲后智

8、力運(yùn)動倒退，痙攣步態(tài)，口齒不清，“絮叨”；無驚厥。MRI：輕度腦萎縮。一般生化分析：未見異常。臨床診斷：腦變性病？,.,特殊生化分析1.血液苯丙氨酸正常，氨基酸譜正常，2.尿有機(jī)酸分析：3-羥基苯乙酸濃度增高3.血液酯酰肉堿譜分析：未見異常4.苯丙氨酸-四氫生物蝶呤聯(lián)合負(fù)荷試驗(yàn)血液苯丙氨酸濃度苯丙氨酸負(fù)荷前1.8mg/dl口服苯丙氨酸后2小時(shí)16.4mg/dl口服四氫生物蝶呤后2小時(shí)6.1mg/dl口服四氫生物蝶呤后4小時(shí)3.5mg/dl口服四氫生物蝶呤后8小時(shí)2.0mg/dl提示四氫生物蝶呤缺乏癥,.,尿蝶呤譜分析生物蝶呤降低新蝶呤增高診斷6-丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶缺乏癥治療四氫生物蝶呤（

9、BH4）美多巴5-羥色氨酸療效顯著,.,女，18歲，14歲時(shí)確診為BH4缺乏癥（異型PKU）自幼智力運(yùn)動落后，癱瘓，“軟”，發(fā)作性肌張力不全，疲勞時(shí)加重。1歲時(shí)被診為“腦癱，癲癇”，抗癲癇、訓(xùn)練無效。一般血液/尿液生化檢查未見異常，腦CT、MRI正常。14歲時(shí)來院就診，尿液代謝篩查顯示3-羥基苯乙酸增高，血液苯丙氨酸濃度稍高（3mg/dl），生物蝶呤比例顯著下降，新蝶呤增高，符合6丙酮酰四氫生物蝶呤缺乏癥。經(jīng)基因診斷進(jìn)一步確認(rèn)。四氫生物蝶呤、美多巴、5羥色氨酸療效顯著，運(yùn)動功能逐漸恢復(fù)，半年后入學(xué)，現(xiàn)在6年級畢業(yè)。,.,BH4缺乏癥的治療,治療越早效果越好，生后1個(gè)月內(nèi)治療最好補(bǔ)充BH4，使血

10、Phe濃度降至正常PTPSD：25mg/Kg/d，分次口服補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀L-DOPA/5-15mg/Kg/d，分次口服Carbidopa1-4mg/Kg/d，分次口服注意“ON-Off”現(xiàn)象，多巴劑量分4-6次可改善5-HTP：5-10m/Kg/d，分3次口服DHPRD：低苯丙氨酸飲食聯(lián)合亞葉酸（10-20mg/d）治療,.,重視患者的生活管理與營養(yǎng)支持,預(yù)防疲勞注意營養(yǎng)監(jiān)測，合理干預(yù)，保證熱量、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪酸、維生素的攝入病情控制良好狀態(tài)下預(yù)防接種,.,預(yù)防,避免出生，減少出生1）遺傳咨詢：明確先癥者的診斷，避免近親結(jié)婚。2）產(chǎn)前診斷：孕8-12周胎盤絨毛細(xì)胞酶活

11、性測定胎盤絨毛細(xì)胞基因分析孕16-20周羊水生化檢測羊水細(xì)胞的酶活性測定羊水細(xì)胞基因分析,.,第三胎女10個(gè)月BH4缺乏癥家系（PTPS癥家族史）經(jīng)產(chǎn)前診斷出生,.,山東，1個(gè)月發(fā)病，低苯丙氨酸奶粉治療2年無效，3歲時(shí)死于肺炎,IVS3+1GA,C259T,IVS3+1GAC259T,IVS3+1GAC259T,正常,.,早期篩查新生兒篩查2)高危篩查血氨基酸分析尿有機(jī)酸分析尿蝶呤譜分析酶學(xué)診斷基因篩查,.,關(guān)于苯丙酮尿癥依然有很多待解的課題,四氫生物蝶呤反應(yīng)性苯丙氨酸羥化酶缺陷30%以上的苯丙氨酸羥化酶缺陷患者對四氫生物蝶呤反應(yīng)良好待解釋的病例部分多巴反應(yīng)性肌張力不全腦生物蝶呤缺乏更多的治療方法，飲食治療不再是唯一的方法苯丙氨酸裂解酶大中性氨基酸細(xì)胞治療,.,四氫生物蝶呤反應(yīng)良好的新生兒驚厥？,男嬰，足月分娩，Apgar評分良好。父母健康。生后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重驚厥，腦電圖異常，血液白細(xì)胞增高，其余常規(guī)檢查未見異常。顱腦B超“缺血缺氧性腦??？”，臨床初步診斷“新生兒驚厥原因待查”，鑒別診斷：宮內(nèi)感染、遺傳代謝病抗感染、苯巴比妥、維生素B6等治療無效。血液氨基酸、酯酰