1、甲亢藥物治療 甲亢藥物治療的臨床評價,主要內(nèi)容,2,因甲狀腺腺體功能亢進(jìn)，產(chǎn)生甲狀腺激素過多而引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，稱甲狀腺功能亢進(jìn)癥，簡稱甲亢。,甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Hyperthyroidism),3,滕衛(wèi)平. 甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 見: 葛均波, 徐永健, 主編. 內(nèi)科學(xué)(第8版). 北京: 人民衛(wèi)生出版社.2013;685-692.,中美兩國甲亢患病率調(diào)研結(jié)果,1. Hollowell JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(2): 489-99. 2.Shan Z, et al. Th

2、yroid. 2016; 26(8): 1125-30.,(n=17,353),(n=15,008),甲亢患病率：約1.3%,甲亢患病率：1.61%,第3次美國健康及營養(yǎng)狀況調(diào)查（NHANES）1，在全美人群中抽樣調(diào)查17353名居民，年齡12歲 2011-2012年中國10城市流調(diào)2，在我國中部和東部10個城市共抽樣調(diào)查15,008名居民，年齡15歲,4,其他原因包括：毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(TMNG)、毒性腺瘤(TA) 甲狀腺炎、碘甲亢、垂體性甲亢等1,Graves病是甲亢的主要病因,1. Brent GA. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2594-60

3、5.; 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421.,5,甲亢病因以Graves病(GD)最常見1,GD是TRAb刺激TSH受體而引起甲狀腺激素過度產(chǎn)生的一種自身免疫紊亂狀態(tài)2,甲亢病因1,TRAb=TSH受體抗體；TSH=促甲狀腺素,Graves病對身體多器官多系統(tǒng)造成危害,Brent GA. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2594-605.,6,T3=三碘甲腺原氨酸; T4=甲狀腺素; LDL=低密度脂蛋白,來自真實(shí)世界的研究顯示：甲亢多維度影響患者生存及生活質(zhì)量,1. Brandt F,

4、et al. Eur J Endocrinol. 2015 Nov;173(5):595-602.; 2. Brandt F, et al. Eur J Endocrinol. 2014 Dec 27;170(2):341-8.; 3. Brandt F, et al. PLoS One. 2013 Jun 20;8(6):e66711.; 4. Brandt F, et al. Thyroid. 2013 Apr;23(4):408-13.;,7,對丹麥國家登記數(shù)據(jù)庫中1995至2011年間納入的232,447例至少測量TSH一次的個體，隨訪7.3年(中位時間)，甲亢接受治療與未經(jīng)治療患者死

5、亡率的相關(guān)性。,應(yīng)積極完善甲亢的治療,2016 ETA 大會報告 Mads Lillevang-Johansen. Excess Mortality In Hyperthyroidism Is Driven By Lack Of Treatment. Evidence from a population-based, large-scale, lone-term follow-up, danish registry-study.,8,甲亢是一組以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，我國的患病率為1.61% 甲亢的主要病因是Graves病，屬甲狀腺激素過度產(chǎn)生的一種

6、自身免疫紊亂狀態(tài) Graves病對身體多器官多系統(tǒng)造成危害 應(yīng)積極完善甲亢的治療，甲亢治療后與甲功正常者死亡風(fēng)險無顯著差異,小結(jié),9,主要內(nèi)容,10,一旦確診，有三種治療方法的選擇：,2016ATA指南推薦Graves甲亢確診即需要開始治療,Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.,11,抗甲狀腺藥物 (ATDs),手術(shù)治療 (甲狀腺切除術(shù)),131I 治療 (放射碘),甲亢三種治療方法的利弊,Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.,12,ATD=抗甲狀腺藥物,Grav

7、es病本質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，藥物、131I、手術(shù)都不是病因性治療1,ATD已有七十年的使用經(jīng)驗，依然是治療Graves病的主要手段,13,藥物治療療效較確切，副作用較明了，且不會破壞甲狀腺組織 而131I治療后甲減并發(fā)癥的出現(xiàn)難以避免，手術(shù)治療可能導(dǎo)致永久性甲減發(fā)生2,3,2,1,作用機(jī)制明確：抑制甲狀腺合成甲狀腺激素 Graves病的特征是TSH與TSAb結(jié)合導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞增生和甲狀腺激素合成、分泌過多，其臨床表現(xiàn)主要是循環(huán)中甲狀腺激素過多引起1,1. 滕衛(wèi)平. 甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 見: 葛均波, 徐永健, 主編. 內(nèi)科學(xué)(第8版). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013, 686. 2

8、. 2007中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 中華內(nèi)科雜志. 2007; 46(10): 876-82.,ATD=抗甲狀腺藥物；TSH=促甲狀腺素; TSAb=甲狀腺刺激抗體,全球范圍內(nèi)ATD治療是主要選擇趨勢,1.Burch HB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4549-58.; 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421.,TES=內(nèi)分泌協(xié)會；ATA=美國甲狀腺協(xié)會；AACE=美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會； ATD=抗甲狀腺藥物；RAI=放射性碘,14,來自TES/

9、ATA/AACE在2011年發(fā)起的調(diào)研：3個協(xié)會共計730名會員參與Graves病臨床治療方式的在線問卷調(diào)查，參與者來自北美、歐洲、拉丁美洲、亞太和中東等5個地區(qū)1,緩解可能性高的患者(特別是女性，輕度甲亢，甲狀腺輕度腫大，TRAb陰性或低滴度的患者) 妊娠 年老體弱者 合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者 預(yù)期生命有限或不能遵循放射安全守則者 接受過手術(shù)或有頸部照射史的患者 無法由高手術(shù)量甲狀腺外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)者 中到重度活動性Graves眶病者,適用于ATD治療的患者特點(diǎn),Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421,15,ATD=抗

10、甲狀腺藥物； TRAb=TSH受體抗體；TSH=促甲狀腺素,ATD常用藥物及作用機(jī)制,Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):2005-17.,16,主要內(nèi)容,17,來自美國1991年到2008年的國家監(jiān)測數(shù)據(jù)分析顯示，選擇ATD治療Graves病的處方量不斷增加1 PTU鑒于其與罕見但可能致命的肝壞死風(fēng)險，現(xiàn)在被歸入二線治療藥物的位置2,MMI超過PTU成為美國最常用ATD,1. Emiliano AB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2227-33. 2. O

11、kosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):2005-17.,18,MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; ATD=抗甲狀腺藥物,2016ATA指南推薦,Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.,19,ATD=抗甲狀腺藥物; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,2016ATA指南中ATD的治療目標(biāo),Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.,20,ATD=抗甲狀腺藥物; MMI=甲巰咪唑; PTU=

12、丙硫氧嘧啶,使甲功恢復(fù)正常的時間：MMI顯著少于PTU,Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(4):719-23.,21,回顧性研究比較Graves病患者M(jìn)MI和PTU的療效：MMI組66人，10mg每日3次；PTU組17人，100mg每日3次；結(jié)果顯示，MMI組平均6.7周即可使甲功恢復(fù)正常，顯著少于PTU組,P0.05,日本一項由4所醫(yī)院參與的前瞻性對照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效。診斷為Graves甲亢的患者分為MMI 30mg/d組(n=135)和PTU 300mg/d組(n=114),使FT4正常

13、化的患者比例：MMI治療12周顯著優(yōu)于PTU,Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62.,FT4=游離甲狀腺素; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,22,治療新診重度GD患者：MMI使更多患者FT4達(dá)標(biāo),Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62.,23,FT4=游離甲狀腺素; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,日本一項由4所醫(yī)院參與的前瞻性對照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效。診斷為Graves甲亢

14、的患者分為MMI 30mg/d組(n=135)和PTU 300mg/d組(n=114)。將FT47 ng/dl的患者進(jìn)行亞組分析,30例新診Graves病患者，隨機(jī)接受MMI (n=15, 15mg/d)或PTU (n=15, 150mg/d)，連續(xù)12周,降低血清TRAb活性：MMI治療8周降低TRAb水平顯著高于PTU,He CT, et al. Clin Endocrinol (Oxf), 2004; 60(6): 676-681,24,TRAb=TRAb=TSH受體抗體; TRAb活性表示為125 I標(biāo)記的牛TSH與TSH受體結(jié)合的抑制百分比； TSH=促甲狀腺素; MMI=甲巰咪唑;

15、 PTU=丙硫氧嘧啶,Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65(4):719-23.,抑制甲狀腺激素合成：MMI顯著強(qiáng)于PTU,25,MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,日本研究，納入97名新診Graves甲亢患者進(jìn)行過氯酸鹽排泄試驗檢查，其中6名未服用抗甲狀腺藥物，其余口服MMI或PTU治療，比較兩藥治療Graves甲亢的療效 結(jié)果提示，MMI的甲狀腺過氧化物酶(TPO)活性抑制效果顯著強(qiáng)于PTU,PTU因嚴(yán)重肝臟不良反應(yīng)而被警告,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab.

16、2010, 95(7):3260-7.,AERS=美國食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)報告系統(tǒng)；FDA=美國食品和藥物管理局,26,Pubmed上搜索1993年至2015年相關(guān)文獻(xiàn)（應(yīng)用ATD藥物治療，ANCA或ANCA相關(guān)血管炎）145篇，共找到滿足條件患者261例。,PTU引起的ANCA陽性小血管炎更常見,Balavoine AS, et al. Thyroid. 2015;25(12):1273-81.,27,文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：75%的ATD相關(guān)ANCA陽性小血管炎報道 源于PTU藥物治療,研究發(fā)現(xiàn)ATD相關(guān)ANCA血管炎危險因素： 應(yīng)用PTU 兒科人群 長期應(yīng)用ATD人群 ANCA高滴度人群,ANC

17、A=抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; CBM=卡比馬唑,國內(nèi)北大醫(yī)橫斷面院研究將216例甲亢患者分為4組：未治療組，PTU組，MMI組及MMI與PTU治療組，結(jié)果顯示PTU與引起ANCA陽性血管炎相關(guān)，這種血管炎罕見于MMI,中國人群研究亦顯示PTU引起的ANCA陽性血管炎比例更高,Gao Y, et al. Endocr Res. 2004;30(2):205-13.,*，與未治療組相比差異顯著，P 0.05,28,IFF=間接免疫熒光測定; ANCA=抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體; ANA=抗核抗體; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,總不良反應(yīng)發(fā)生率：PTU

18、顯著高于MMI,Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(6):2157-62.,29,來自日本的一項由4所醫(yī)院參與的前瞻性對照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效及副作用 診斷為Graves甲亢的患者，分為MMI 30mg/d組（n=135）和PTU 300mg/d組（n=114） 不良反應(yīng)包括皮疹、肝損、白細(xì)胞減少及其他,P=0.007,不良反應(yīng)發(fā)生率（%）,MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,患者的依從性是決定GD治療有效的重要影響因素,30,MMI (1次/日),PTU (3次/日),VS,GD=Grav

19、es病; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶,Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.,MMI與PTU臨床應(yīng)用大比拼,Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(4):719-23; Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62; Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95(7):3260-7; Fumarola A,

20、et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84.,31,即“原創(chuàng)新藥”,研發(fā)過程極其復(fù)雜 (從開發(fā)到上市需經(jīng)過高通量篩選、理化特性研究、體內(nèi)外篩選和嚴(yán)格臨床試驗),原研藥久經(jīng)考驗、質(zhì)量有保障,1.原研藥與仿制品質(zhì)量差異對患者的影響.中華器官移植雜志.2009;30(1):插1頁.; 2.談原研藥與仿制藥的不同.北方藥學(xué).2011;8(8):83-4.,32,以原研藥為參比，一般只需進(jìn)行生物等效性研究，不需做大規(guī)模臨床和研究試驗,(主藥成分與原研藥一致，但輔料成分、工藝等缺并非總是一致),將72例中國甲亢患者分為治療組(賽治 +普

21、萘洛爾)和對照組(國產(chǎn)甲巰咪唑+普萘洛爾)，治療6個月后評價療效。結(jié)果顯示賽治組的總有效率為91.7%，明顯高于國產(chǎn)甲巰咪唑組的69.4%，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),賽治療效顯著優(yōu)于國產(chǎn)甲巰咪唑,陳莉華,等.中國現(xiàn)代醫(yī)生. 2013;51(18):66-7,69.,33,將72例中國甲亢患者分為治療組(賽治+普萘洛爾)和對照組(國產(chǎn)甲巰咪唑+普萘洛爾)，治療6個月后評價療效。結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異明顯，賽治組明顯少于國產(chǎn)甲巰咪唑組(P=0.029),賽治不良反應(yīng)顯著少于國產(chǎn)甲巰咪唑,陳莉華,等.中國現(xiàn)代醫(yī)生. 2013;51(18):66-7,69.,34,MMI治療甲亢的規(guī)

22、范用藥及療程,1.賽治中國說明書(2016年版).; 2. Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016 Oct;17(15):2005-17.,依疾病嚴(yán)重程度： 2040mg，12次,依病情逐步調(diào)整劑量 減量時大約24周減藥一次,35,26周,3個月,FT3=游離三碘甲腺原氨酸; FT4=游離甲狀腺素; TSH=促甲狀腺素; MMI=甲巰咪唑,初始治療(日劑量) 1,1990至2008年多項多位學(xué)者對抗甲藥物治療療程和復(fù)發(fā)率關(guān)系的研究結(jié)果?？梢娭委煏r間小于12個月大大增加復(fù)發(fā)率，而治療時間大于18個月復(fù)發(fā)率無顯著降低，因此最佳治療時間在

23、12至18個月之間。,ATD的最佳治療時間為12至18個月,Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84.,36,甲亢停藥指標(biāo)及病情緩解的判定,停藥1年，血清TSH及甲狀腺激素正常者為甲亢緩解,TSH=促甲狀腺素；TRAb=TSH受體抗體,37,停藥指標(biāo)1,病情緩解的判定2,MMI治療12-18個月 TRAb陰性 TSH正常,1.Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421. 2. 滕衛(wèi)平. 甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 見: 葛均波, 徐永健, 主編. 內(nèi)科

24、學(xué), 第8版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013, 690.,甲亢復(fù)發(fā)的治療,1. 賽治中國說明書(2016年版). 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. 3.2007中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 中華內(nèi)科雜志.2007;46(10):876-882. 4. Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84.,ATD=抗甲狀腺藥物；MMI=甲巰咪唑,根據(jù)患者意愿及客觀情況，可選擇：,38,ATD治療期間的其他重點(diǎn)監(jiān)測指標(biāo)及注意事項

25、,出現(xiàn)癢疹、黃疸、大便顏色變淺、尿色加深、關(guān)節(jié)痛、腹痛或腹脹、食欲減退、惡心或疲乏時，需監(jiān)測肝功能和肝細(xì)胞完整性,出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛立即查白細(xì)胞 白細(xì)胞4.0109/L但中性粒細(xì)胞 1.5109/L時減量不停藥，加升白藥物 中性粒細(xì)胞1.5109/L時需停藥,1. Ross DS, et al. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. 2.2007中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 中華內(nèi)科雜志.2007;46(10):876-882. 3.滕衛(wèi)平. 甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 見:葛均波, 徐永健, 主編. 內(nèi)科學(xué)(第8版). 北京:人民衛(wèi)生出版社. 2013;685-92.,ATD治療前、后均需要監(jiān)測,肝功能1,白細(xì)胞分類計數(shù)2,3,39,主要內(nèi)容,40,分娩后第一天，母親被診斷為Graves?。卓海?。詢問病史：母親在過去1年不明原因體重下降28kg，孕期體重下降6kg,新英格蘭雜志一篇病例報道 母體Graves病會對子代產(chǎn)生嚴(yán)重影響,Bisschop PH, et al. N Engl J Med. 2014;370(13):1237.,41,嬰兒被診斷為“新生兒甲亢”： TSH70pmol/L（正常范圍1430）; 促甲狀腺素結(jié)合抑制免疫