1、第3章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),【目的要求】,掌握藥物的基本作用，藥物劑量和效應(yīng)關(guān)系，作用于受體的藥物分類； 熟悉藥物的作用機(jī)制，受體的概念和特性，受體的調(diào)節(jié)； 了解受體研究的由來(lái)，受體學(xué)說(shuō)，受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，受體類型和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)基本內(nèi)容,一、藥物的基本作用 二、藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 三、藥物與受體,一、藥物作用與藥理效應(yīng) 二、藥物作用的方式 三、藥物作用的兩重性,藥物的基本作用,一、藥物作用與藥理效應(yīng),藥物作用（drug action）： 是藥物與機(jī)體大分子間的初始作用，是動(dòng)因。 藥理效應(yīng)（pharmacological effect）： 是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。如

2、AD 藥理效應(yīng)的基本類型：興奮（增加）、抑制（減少） 藥物作用的選擇性,藥理效應(yīng)的基本類型：,興奮(excitation)： 使機(jī)體器官原有功能提高/亢進(jìn)(augmentation) 抑制(inhibition)： 機(jī)體器官原有功能的減弱、麻痹(paralysis)。 特點(diǎn)：可同時(shí)存在； 可轉(zhuǎn)化，過(guò)度興奮衰竭(failure)。,藥物作用的方式,1、直接作用 和 間接作用 直接作用：是藥物對(duì)其所接觸的器官、細(xì)胞 直接產(chǎn)生的作用。 間接作用：是通過(guò)機(jī)體反射機(jī)制或生理調(diào)節(jié) 間接產(chǎn)生的藥物作用。如硝苯地 平引起反射性HR。,局部作用 和 吸收作用,局部作用：藥物吸收入血之前在用藥局部產(chǎn)生的直接作用。

3、抗酸藥、外用消炎藥 吸收作用：藥物從給藥部位吸收入血后，分布到機(jī)體組織器官所呈現(xiàn)的作用，又稱全身作用。,藥物作用的選擇性(selectivity),概念：藥物只對(duì)某些器官組織有作用或作用較強(qiáng)，而對(duì)其他的器官組織作用較弱或無(wú)作用。 機(jī)制：分布不勻;組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)及生化功能不同; 與組織親和力; 組織細(xì)胞反應(yīng)性。 特點(diǎn)：相對(duì)的 意義：藥物分類的基礎(chǔ)，選藥的依據(jù) 作為新藥研究的主要方向。,二、藥物作用的兩重性 治療作用與不良反應(yīng),（一）治療效果（therapeutic effect) 指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理生化功能/病理過(guò)程，使機(jī)體恢復(fù)正常。 對(duì)因治療(etiological treat

4、ment)：治本 對(duì)癥治療(sympomatic treatment): 治標(biāo) 補(bǔ)充治療（supplementary therapy)：補(bǔ)充體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或代謝物質(zhì)的不足。,(二)不良反應(yīng)(adverse reaction),概念：凡不符合用藥目的、給患者帶來(lái)不適/痛苦的反應(yīng)。 與藥物劑量和作用相關(guān)的不良反應(yīng): 副作用，毒性反應(yīng)，后遺效應(yīng)，繼發(fā)反應(yīng)，停藥反應(yīng) 與機(jī)體反應(yīng)性有關(guān)的不良反應(yīng): 變態(tài)反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)，耐受性，依賴性,三、不良反應(yīng),1.副作用(side reaction)：藥物在治療量時(shí)和治療作用同時(shí)出現(xiàn)的、與治療目的無(wú)關(guān)的作用。 機(jī)制：藥物選擇性低/作用廣泛。 特點(diǎn)：1）藥物本身固有； 2

5、）一般輕微，多為功能性變化； 3）可預(yù)知、避免/減輕； 4）與治療作用相互轉(zhuǎn)化。,不良反應(yīng),2毒性反應(yīng)(toxic reaction)：用藥劑量過(guò)大或過(guò)久，藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)對(duì)機(jī)體的危害性反應(yīng)。 特點(diǎn) 較嚴(yán)重，一般可預(yù)知、避免。 類型 急性毒性：用藥量過(guò)大、過(guò)快所致，多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)。 慢性毒性：用藥過(guò)久致使藥物在體內(nèi)蓄積 而逐漸產(chǎn)生，多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌。 三致反應(yīng)（致突變、致癌、致畸）：是藥物損傷細(xì)胞遺傳物質(zhì)所致的特殊毒性，屬慢性毒性。,不良反應(yīng),3.后遺效應(yīng)(residual effect)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。 4.停藥反應(yīng)(withdra

6、wal reaction)：指突然停藥后原有疾病加劇,又稱回躍反應(yīng)(rebound reaction) 5.繼發(fā)反應(yīng)(secondary reaction)：由藥物治療作用引起的不良后果。如久用廣譜抗生素引起的二重感染；久用皮質(zhì)激素引起的皮質(zhì)萎縮。,不良反應(yīng),6.變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction)：機(jī)體接受藥物后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，又稱過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)。 特點(diǎn)：與藥物作用、劑量無(wú)關(guān)；不易預(yù)知。 注意：?jiǎn)枴⒃?、?zhǔn)備、處理。 7. 特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)：少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可與常人不同，但與藥物固有

7、作用基本一致。基因缺陷或先天遺傳異常所致,如G-6-PD缺陷用伯氨喹引起溶血,不良反應(yīng),8.耐受性（tolerance）: 概念：連續(xù)用藥后人體對(duì)藥物反應(yīng)性，必須加大劑量方可達(dá)到原有的效應(yīng)。停藥后敏感性逐漸恢復(fù)。 類型：快速耐受性（tachyphylaxis） 交叉耐受性（cross tolerance) 耐藥性（抗藥性，drug resistance): 病原體/腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性。,不良反應(yīng),9.依賴性(dependence)：長(zhǎng)期應(yīng)用某些藥物后，機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生生理性/心理性依賴和需求。包括: (1)生理依賴性(physiological dependence） 軀體依賴性(phys

8、ical dependence） (2)心理依賴性(psychic dependence） 精神依賴性(psychological dependence）,軀體依賴性(physical dependence）,長(zhǎng)期用藥后 患者對(duì)藥物產(chǎn)生適應(yīng)和耐受，中斷用藥可導(dǎo)致嚴(yán)重的戒斷癥狀，即精神和軀體方面一系列特有的生理功能紊亂癥狀。 具有耐受性證據(jù) 和 停藥癥狀。,精神依賴性 (psychological denpendence):,患者對(duì)藥物產(chǎn)生精神上的依賴，停藥會(huì)造成患者極大的精神負(fù)擔(dān)和主觀不適，渴望再次用藥，無(wú)客觀體征。 無(wú)耐受性證據(jù) 和 停藥癥狀。,第2節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系,劑量（dose）：

9、用藥的份量。 量-效關(guān)系(dose-effect relationship) 在一定范圍內(nèi)，藥理效應(yīng)與劑量成正比。 量-效曲線（dose-effect curve) 圖 藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)、劑量或濃度為橫坐標(biāo)作圖。 量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)按性質(zhì)分類。,D,E,無(wú)效量,閾劑量,極量,最小中毒量,中毒量,最小致死量,致死量,常用量,治療量,安全范圍,一、藥物劑量與效應(yīng)：,一、量效關(guān)系,100-,50-,E,無(wú)效量,閾劑量,中毒量,最小致死量,致死量,常用量,治療量,安全范圍,0,最小中毒量,極量,C,一、量效關(guān)系,變異性 (variability),100-,50-,E,無(wú)效量,閾劑量,中毒量,最

10、小致死量,致死量,治療量,安全范圍,0,最小中毒量,極量,lgC,常用量,變異性 (variability),最大效應(yīng)(maximum effect),藥物濃度,效應(yīng)強(qiáng)度,二、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng),(一)量反應(yīng)（graded response)： 1.概念：藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大效應(yīng)的百分率分級(jí)表示，如心率、血壓、尿量等，研究對(duì)象為單一生物單位。 2.量反應(yīng)量效曲線：直方雙曲線（真數(shù)濃度） 典型S形曲線（對(duì)數(shù)濃度）,量反應(yīng)量效關(guān)系曲線,直方雙曲線,S型曲線,閾濃度,EC50,3.量反應(yīng)量效曲線的意義：,(1)最小有效量(minimal effective dose, 閾劑

11、量） 最低有效濃度（minimal effective concentration, 閾濃度）：即剛能引起效應(yīng)的濃度。 (2)最大效應(yīng)(maximal effective, Emax, 效能)： 最大的藥理效應(yīng)(產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力)，反映藥物的內(nèi)在活性。 (3)半效能濃度EC50(concentration for 50% of maximum effect)：能引起50%最大效應(yīng)的濃度。,3.量反應(yīng)量效曲線的意義：,（4）斜率（slope）： 曲線中段較陡,提示藥效劇烈，其斜率大藥效隨劑量變化大；在質(zhì)反應(yīng)中,斜率還反映陽(yáng)性反應(yīng)的離散性,即個(gè)體差異,斜率大個(gè)體差異大。 （5）效價(jià)強(qiáng)度（pote

12、ncy): 能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對(duì)濃度/劑量，其數(shù)值越小，強(qiáng)度越大。 效價(jià)比：藥效性質(zhì)相同的2個(gè)藥的效價(jià)強(qiáng)度之比，如 嗎啡的效價(jià)是杜冷丁的10倍(鎮(zhèn)痛作用）。圖,效應(yīng)強(qiáng)度,藥物濃度,100%,50%,0,效能(maximum efficacy),藥物濃度,效應(yīng)強(qiáng)度,各種利尿藥的作用強(qiáng)度及最大效應(yīng)比較,各種利尿藥的作用強(qiáng)度及最大效應(yīng)比較,（二）質(zhì)反應(yīng) (quantal response, all-or-none response):,1.概念：藥理效應(yīng)不隨著劑量/濃度的增減呈連續(xù)性量變，而表現(xiàn)為反應(yīng)性質(zhì)的變化，只能用全或無(wú),陽(yáng)性或陰性表示，如存活或死亡、清醒或睡眠，研究對(duì)象

13、必需是一個(gè)群體。 2.質(zhì)反應(yīng)量效曲線： 圖 以陽(yáng)性率為縱坐標(biāo)作圖曲線與量反應(yīng)相似 按劑量區(qū)段出現(xiàn)陽(yáng)性頻率作圖常態(tài)分布曲線 按劑量增加的累計(jì)陽(yáng)性率作圖典型S形曲線,質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線,S型曲線,100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖,100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng)所需藥物濃度頻數(shù)圖,3、質(zhì)反應(yīng)量效曲線的意義：,(1)半數(shù)有效量(median effective dose, ED50) 能引起50%的動(dòng)物出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的藥物劑量。 (2)半數(shù)致死量(median lethal dose, LD50) 如果效應(yīng)為死亡，能引起50%的動(dòng)物死亡的劑量 (3)治療指數(shù)(therapeuti

14、c index, TI) = LD50/ED50。 表示藥物的安全性，TI愈大愈安全，但不絕對(duì) (4)LD1/ED99 的比值或LD5與ED95之間的距離： 衡量藥物的安全性，適用于ED和LD兩條曲線首尾有重疊，即有效量和致死量之間有重疊的藥物。,治療指數(shù)(Therapeutic Index),第3節(jié) 藥物與受體,非特異性藥物作用機(jī)制： 通過(guò)藥物分子與機(jī)體靶細(xì)胞成分間的初始理化反應(yīng)而生效，作用機(jī)制主要與藥物理化性質(zhì)有關(guān)，與藥物結(jié)構(gòu)關(guān)系不大。 特異性藥物作用機(jī)制： 通過(guò)藥物分子結(jié)構(gòu)的特異性與機(jī)體生物大分子的功能基團(tuán)結(jié)合而引起一系列效應(yīng)，作用機(jī)制與藥物結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。包括：,特異性藥物作用機(jī)制：,1

15、.參與或干擾代謝過(guò)程：Vit、鐵劑、抗代謝藥 2.影響物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程：作用于離子通道的藥物 3.影響酶的活性：抗AChE藥 4.作用于受體:,藥物的作用機(jī)制,1、理化反應(yīng) 2、參與或干擾細(xì)胞的代謝 3、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 4、對(duì)酶的影響 5、作用于細(xì)胞膜的離子通道 6、影響核酸的代謝 7、非特異性作用 8、通過(guò)受體發(fā)揮作用,一、受體研究的由來(lái),1878年，Langley提出N末梢和腺體可能存在能與藥物結(jié)合的物質(zhì)（Atr、Pilo實(shí)驗(yàn)）。 1905年，他觀察煙堿和箭毒對(duì)骨骼肌的作用，提出在 神經(jīng) 與效應(yīng)器之間存在“接受物質(zhì)(receptive substance)”。 1908年，Ehrlich首先

16、提出受體(receptor)概念及其2個(gè)基本特點(diǎn)(識(shí)別結(jié)合配體；鎖-鑰匙關(guān)系),一、受體研究的由來(lái),藥物通過(guò)受體發(fā)揮作用受到重視，相繼產(chǎn)生多種受體學(xué)說(shuō)。 1948年Ahlquist提出和兩種類型。 20th70年代初，受體的存在被證實(shí)，并分離純化。 1972年Sutherland創(chuàng)立了第二信使學(xué)說(shuō)。 近20年來(lái)，數(shù)以百計(jì)的受體被克隆、并明確結(jié)構(gòu)與功能。,二、受體的概念及特性,受體(receptor)： 是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)。 配體(ligand)： 能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使。 受點(diǎn)(binding site)： 受體分子上能準(zhǔn)確識(shí)別并結(jié)合配體的部位。 第二信使(se

17、cond messenger)： 對(duì)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)起放大、分化、整合功能的物質(zhì)。,受體的特性：,1.靈敏性(sensitivity)：受體只需與很低濃度的 配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)。 2.特異性(specificity): 受體只能與其結(jié)構(gòu)相吻合的配體結(jié)合，不同光學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可完全不同 3.飽和性(saturability)：因受體數(shù)目有限 4.可逆性(reversibility): 5.多樣性(multiple-variation)：同一受體可廣泛存在于不同細(xì)胞而產(chǎn)生不同效應(yīng)。,(一)受體學(xué)說(shuō)： 占領(lǐng)學(xué)說(shuō) 二態(tài)模型學(xué)說(shuō) 速率學(xué)說(shuō) 變構(gòu)學(xué)說(shuō) 誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō),三、受體與藥物的相互作用,（二）受體藥物

18、反應(yīng)動(dòng)力學(xué),D + R DR E,DR,KD=,DR,KD=,D(RTDR),DR,DR,RT,KD+D,D 激動(dòng)藥; R 游離受體; KD 解離常數(shù); RT 受體總數(shù),D,（二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué),根據(jù)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，R 只有與D結(jié)合才能被激活而產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)強(qiáng)度與被占領(lǐng)的R數(shù)目成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)Emax。由上式可得：,E DR D,E max RT KD+D,受體相對(duì)結(jié)合量(DR/RT)決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱(E/Emax) 當(dāng)DKD時(shí), DR/RT=100%, 達(dá)Emax, 即DRmax=RT 當(dāng)DR/RT=50%時(shí)，即50%受體與藥物結(jié)合時(shí)，KD=D,（二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué),結(jié)合方

19、式：化學(xué)鍵（分子間引力、氫鍵、離子鍵、共價(jià)鍵）,結(jié)合方式?jīng)Q定藥物作用時(shí)間。 親和力(affinity)：指藥物與受體結(jié)合的能力，用 KD 表示，單位為摩爾，其意義是引起Emax一半時(shí)所需劑量。KD 越大，親和力越小。 親和力指數(shù)(pD2) = -lgKD ，與親和力成正比。 內(nèi)在活性(intrinsic activity)：指激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力，決定藥物與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)大小的性質(zhì)，用表示，通常 01。,（二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué),當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)，E 取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱； 當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，E 取決于親和力大小。,E DR,E max RT,= ,三種激動(dòng)藥與受體親和力及內(nèi)在活性的比較

20、,a,b,c 三藥與受體 親和力（pD2）不等， 但內(nèi)在活性(Emax)相等,a,b,c三藥與受體 親和力（pD2）相等， 但內(nèi)在活性(Emax)不等,-lgC,-lgC,E(%),E(%),(A): drugs affinity: XYZ, intrinsic activity：X=Y=Z. (B): drugs affinity: A=B=C, intrinsic activity：ABC.,三種激動(dòng)藥與受體親和力及內(nèi)在活性的比較,四、作用于受體的藥物分類 親和力 內(nèi)在活性,完全激動(dòng)藥 (full agonist) 部分激動(dòng)藥 (partial agonist) 拮抗藥 (antagoni

21、st),較強(qiáng) = 1 較強(qiáng) 0 1 較強(qiáng) = 0,Agonist + antagonist,Increased agonist + antagonist,拮抗藥分類,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同R,增加激動(dòng)藥劑量可取消其作用; 結(jié)合是可逆的; 增加拮抗藥劑量， 量效曲線平行右移Emax不變。,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 與激動(dòng)藥作用于相同R,增加激動(dòng)藥劑量不能取消其作用； 結(jié)合是不可逆的； 增加拮抗藥的劑量， 量效曲線右下移，Emax變小。,激動(dòng)藥,藥物的對(duì)數(shù)濃度,最大效應(yīng)（%）,拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線的影響,拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線的影響,E(%),LgC,LgC,0,0,50,100,激動(dòng)藥+競(jìng)爭(zhēng)性拮

22、抗藥,激動(dòng)藥+非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,激動(dòng)藥 遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,激動(dòng)藥,劑量比,對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥 ）,最大效應(yīng)（%）,劑量比(Dose ratio)與拮抗參數(shù)(pA2),增加后的激動(dòng)藥劑量（D） 劑量比 = 原激動(dòng)藥劑量（D） 拮抗參數(shù)(antagonist parameter, pA2) 使加倍濃度的激動(dòng)藥(A2)引起原濃度效應(yīng)水平時(shí)， 所需拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值。 即 劑量比為2時(shí)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。 意義：反映拮抗藥的拮抗強(qiáng)度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強(qiáng)。 important,五、受體的類型(Receptor classes),G-蛋白偶聯(lián)受體 （G-prote

23、in-coupled receptors） 配體門控離子通道受體 （ligand gated ion channels） 酪氨酸激酶受體 （receptors with tyrosine kinase activity） 細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptors） 其他酶類受體（other enzyme receptors）,六、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),受體+ 配體(第一信使）細(xì)胞內(nèi)第二信使（cAMP、cGMP、 肌醇磷脂、 鈣離子等)信息增強(qiáng)、分化、整合，并傳遞給效應(yīng)器 特定生理功能或藥理效應(yīng)。 第三信使是負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子等，可傳導(dǎo)蛋白和某些癌基因產(chǎn)物，參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖分化及腫瘤形成等過(guò)程。,受體與配體的作用與效應(yīng),信息放大系統(tǒng),特定生理功能、藥理效應(yīng),Receptor,七、受體調(diào)節(jié)(receptor regulation）,受體