1、,卓樂定的藥理學特征與臨床應用 首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院 蔡焯基,齊拉西酮(卓樂定)的 受體藥理學和藥代動力學特征,齊拉西酮的受體藥理學特征 獨特的受體作用機制,5-HT2A 強效拮抗,D2 強效拮抗,5-HT2C 強效拮抗,5-HT1D 強效拮抗,a1 中等程度拮抗,5-HT1A 強效激動,H1 中等程度拮抗,In vitro findings may not correlate with clinical results. Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.,對M1- 膽堿能受體

2、的親和力可以忽略，對認知功能影響小 對5- HT 和 NE 再攝取有中等程度抑制，可能與抗抑郁作用有關,藥理學研究,可能與抗抑郁作用有關,可能與抗精神病作用和改善認知功能有關,可能與抗抑郁、抗焦慮和改善認知功能有關,與控制陽性癥狀有關,可能與抗精神病作用, 減少EPS有關 (與單純D2 受體拮抗相比),齊拉西酮與其他非典型抗精神藥物受體藥理學特征的差異,Zorn SH, et al. In: Palomo T, et al, eds. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999:377-393. Schmidt AW, et al. Eur

3、J Pharmacol. 2001;425:197-201.,藥理學研究,對M1-膽堿受體親和力可忽略 對5-HT和NE再攝取有中度親和力,齊拉西酮藥物代謝動力學參數(shù),Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.,20 mg，進食狀態(tài)下,齊拉西酮血漿蛋白結合率 99%,藥代動力學,給藥12小時后齊拉西酮血漿濃度 與D2受體結合百分比,抗精神病效用,D2 受體結合率百分比%,非典型抗精神病藥發(fā)揮臨床有效作用時，D

4、2 受體結合率大約為60%-80% D2 受體結合率為60% 時，口服齊拉西酮的劑量是120 mg/天,齊拉西酮血漿濃度(ng/mL),藥代動力學,Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.,齊拉西酮(卓樂定)的劑量選擇,齊拉西酮: 在急性精神分裂癥患者中 120 - 160mg/天的劑量有更好的療效,BPRS總分, 相對基線的平均變化,作用大小,*,*,P=0.036,n=335,n=220,精神分裂癥患者中的合并, 短期，固定劑量, 安慰劑對照研究,作用大小 (Cohens d) = (齊拉西酮 安慰劑)/合并S

5、D. 作用大小用來評估和樣本大小無關的治療效果的程度. BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale. *P0.01, *P0.001. Masand P et al. CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.,齊拉西酮起始劑量更高依從性更好,40-79 mg/day (n=413),研究終點時堅持服藥的患者比例,80-119 mg/day (n=356),120-160 mg/day (n=289),6-month retrospective study of a US pharmacy claims database Joyce

6、AT et al. Schizophr Res 2006;83:285-292.,P=0.012,齊拉西酮的起始劑量,Dosing: 6-month retrospective claims database,6個月堅持治療的患者比例 (%),齊拉西酮與食物同服生物利用度增加1倍,劑量 (mg),AUC (ng-h/mL),空腹藥代動力學及食物的影響: Study 006,*Ziprasidone was administered with a standard meal (800 calories with 400 calories from fat). Data on file. Pfiz

7、er Inc.,齊拉西酮劑量滴定時間表,與食物同服，每天2 次,1 161:1837-1847.,齊拉西酮療效持久，與奧氮平相當,BPRS 總分變化,LOCF = Last observation carried forward. Ziprasidone vs olanzapine P=NS at endpoint. Primary efficacy assessment. Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538.,齊拉西酮 vs 奧氮平 (6個月延展研究 ),相對基線的平均變化 (LOCF),6-周 急性期研究,6-月 延

8、展期研究,奧氮平,奧氮平,齊拉西酮 ,齊拉西酮 ,N=125,N=126,N=50,N=57,-11.4,-11.8,-18.6,-20.5,齊拉西酮持久控制陽性癥狀的療效 與氟哌啶醇相當,齊拉西酮 vs 氟哌啶醇 (6個月前瞻性、隨機、雙盲、多中心研究;慢性穩(wěn)定性精神分裂癥患者),Hirsch SR, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:516-523. Data on file, Pfizer Inc.,28,16,6,3,時間 (周),齊拉西酮 (n=110),氟哌啶醇(n=117),較基線的變化 (可評估患者),BPRSd 核心癥狀評分,P=NS,Mea

9、n change from baseline (LOCF),周,齊拉西酮改善陰性癥狀，1 周即有顯效,齊拉西酮 vs 安慰劑 (6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照) 慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者,PANSS 陰性亞量表評分,*P0.05, *P0.001 vs placebo LOCF = Last observation carried forward. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,齊拉西酮有效改善精分患者抑郁癥狀,基線 MADRS評分14的患者,*P0.05 vs p

10、lacebo. Associated with schizophrenia. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,與基線相比 MADRS 評分的變化,第6周時,*,齊拉西酮 vs 安慰劑 (6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照) 慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者,160 mg/day與安慰劑比有顯著差異,周,與基線相比的變化,齊拉西酮有效改善患者認知功能，1 周即有顯效,PANSS Cognition Subscale,*P0.05, *P0.01 vs baseline. Danie

11、l DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505. Data on file, Pfizer Inc.,*,齊拉西酮 vs 安慰劑 (6周研究，多中心、隨機雙盲安慰劑對照) 慢性或亞急性精神分裂癥或分裂癥性情感障礙急性加重的住院患者,換用齊拉西酮后能顯著改善患者認知功能,齊拉西酮換藥研究,Cognitive Battery Global Score,*Mean change with 95% Cl at 6 weeks, P0.05. Harvey PD, et al. Schizophr Res. 2004;66:101-113.,從

12、奧氮平換 (n=36),從利培酮換(n=23),與基線相比認知功能總分變化,*,*,從傳統(tǒng)藥物換 (n=46),齊拉西酮改善所有精神病理學指標及疾病嚴重程度 療效與氯氮平相當,PANSS總分,齊拉西酮治療其他藥物無效/不能耐受的精神分裂癥患者: 18周雙盲對照、多中心研究MOZART研究,CGI-S,Sacchetti E et al. APA. May 2006.,周,周,平 均 分 數(shù),平 均 分 數(shù),齊拉西酮,齊拉西酮,氯氮平,氯氮平,齊拉西酮 80-160 mg/d 氯氮平 250-600 mg/d,齊拉西酮有效減少復發(fā),*P0.01, *P0.001 治療1年時和安慰劑比較. Ove

13、rall log-rank P value=0.0001. Arato M, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002;17:207-215.,齊拉西酮 vs 安慰劑 (ZEUS為期1年預防復發(fā)的隨機、雙盲對照研究；慢性精神分裂癥患者),齊拉西酮(卓樂定)的 安全性和耐受性,齊拉西酮不良事件發(fā)生率低,齊拉西酮治療急性精神分裂癥: 固定劑量, 安慰劑對照研究,*Respiratory disorder described coryzal symptoms not nasal stuffiness Treatment-emergent adverse events

14、 occurring in 5% of patients on ziprasidone and more frequent than placebo in 4- and 6-week, fixed-dose trials Tandon et al. J Serotonin Res 1997;4:159-177,安全性和耐受性良好 EPS和靜坐不能發(fā)生率很低,齊拉西酮 vs 安慰劑 (6周研究),LOCF=Last observation carried forward. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505. Da

15、ta on file. Pfizer Inc., New York, NY.,與基線相比平均變化 (ITT LOCF),(no benztropine),(all patients),(no -blocker),EPS,Akathisia,CATIE研究顯示齊拉西酮不影響催乳素水平,CATIE研究,Fasting results (note: nonfasting results were not excluded). Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerabil

16、ity or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 2006;163:600-610.,Mean Change From Baseline (mg/dL),齊拉西酮,利培酮,喹硫平,奧氮平,奮乃靜,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,Phase 11,換用齊拉西酮后泌乳素水平下降,6周泌乳素

17、的平均變化,從奧氮平換用齊拉西酮 (n=92),從傳統(tǒng)抗精神病藥換用齊拉西酮 (n=81),從利培酮換用齊拉西酮 (n=50),*,*,泌乳素的平均變化 (ng/mL),齊拉西酮(換藥研究),與基線相比 *P0.01, *P0.0001 Weiden PJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2003;23:595-600. Data on file, Pfizer Inc.,CATIE研究： 齊拉西酮不增加體重,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,CATIE研究,Mean Change From

18、 Baseline (lb/mo),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Olanzapine,Perphenazine,N=261,N=336,N=337,N=341,N=185,Phase 11,6個月時與基線比較的平均變化 (磅),奧氮平,齊拉西酮,齊拉西酮對體重的影響顯著優(yōu)于奧氮平,體重 (磅),N=55,N=71,與奧氮平比較的6個月延展研究：安全性和耐受性,*,*與基線相比P0.05 *組間比較P0.001 Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538.,空腹胰島素,空腹血脂,Media

19、n change from baseline at 6 months (U/mL),總膽固醇,低密度脂蛋白,Median change from baseline at 6 months (mg/dL),齊拉西酮對血脂和胰島素影響小，顯著優(yōu)于奧氮平,齊拉西酮 (N=55),奧氮平 (N=71),*,*,*,*與基線相比P0.05 *組間比較P0.001 Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538.,與奧氮平比較的6個月延展研究：安全性和耐受性,CATIE研究： 齊拉西酮不升高甘油三酯水平,Fasting results (not

20、e: nonfasting results were not excluded). Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 20

21、06;163:600-610.,CATIE研究,Phase 11,Mean Change From Baseline (mg/dL),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Olanzapine,Perphenazine,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,CATIE研究： 齊拉西酮不升高總膽固醇水平,Fasting results (note: nonfasting results were not excluded). Participants who discontinued Phase 1 switched treatments a

22、nd chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 2006;163:600-610.,CATIE研究,Mean Change From Baseline (mg/dL),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Olanzapi

23、ne,Perphenazine,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,Phase 11,CATIE研究： 齊拉西酮對血糖水平影響小,Fasting results (note: nonfasting results were not excluded). Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1

24、223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 2006;163:600-610.,CATIE研究,Mean Change From Baseline (mg/dL),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Olanzapine,Perphenazine,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,Phase 11,CATIE研究中，齊拉西酮是唯一一個能 改善4項代謝指標的非典型抗精分藥,Ziprasidone was the only study drug associated