1、Leber遺傳性視神經(jīng)病變，大醫(yī)生，編輯整理，英語(yǔ)名稱，Leber hereditary optic neuropathy，縮寫，LHON，別名，萊伯遺傳性視神經(jīng)病，類別，眼科/神經(jīng)眼科學(xué)/視神經(jīng)疾病，ICD號(hào)碼，H47.5， 摘要Leber遺傳性視神經(jīng)病變(lebershereditaryopticneuropathy，LHON )稱為母系遺傳(maternal inheritance )或線粒體遺傳，線粒體DNA 11778，14484 遺傳性視神經(jīng)病變的常見類型，德國(guó)學(xué)者Leber于1871年最初報(bào)道。 主要是男性發(fā)病，但沒有人能直接遺傳其后代。 女性因?yàn)榛虻臄y帶和傳達(dá)，自己的發(fā)病很少

2、。 媽媽把線粒體DNA交給孩子，只有女兒才能把這個(gè)線粒體DNA傳給下一代。 一般認(rèn)為，該病的發(fā)病機(jī)制是，由于線粒體DNA點(diǎn)突變，NADH脫氫酶活性降低，線粒體的生產(chǎn)能力降低，所以對(duì)必要能量多的視神經(jīng)組織的損傷最大，視神經(jīng)細(xì)胞的退行性萎縮。 摘要Leber遺傳性視神經(jīng)病變的病因尚不清楚，遺傳方式長(zhǎng)期存在爭(zhēng)議。 過(guò)去多被認(rèn)為是伴性隱性遺傳，該病的傳遞方式不符合孟德爾遺傳規(guī)律。 受精時(shí)精子只有頭部進(jìn)入卵泡，但細(xì)胞質(zhì)不進(jìn)入卵泡，所以有人認(rèn)為精子進(jìn)入卵子時(shí)線粒體退化有關(guān)系，所以父親體內(nèi)的線粒體進(jìn)入受精卵傳遞到下一代，線粒體基因病表現(xiàn)為母系遺傳，母親生病的孩子生病了。 迄今為止還沒有發(fā)現(xiàn)男性患者將該病傳遞

3、給后代，而是通過(guò)女性垂直傳遞，雖然提示該病是與母系遺傳相關(guān)的細(xì)胞質(zhì)遺傳，但還沒有找到有力的證據(jù)。 1988年Wallace最先發(fā)現(xiàn)的是線粒體脫氧核糖核酸(mt DNA )第11778核苷酸的變異，即鳥嘌呤(G)腺嘌呤(a )，該變異為呼吸鏈上的NADH脫氫酶亞單元4中的(ND4 )基因這些都是堿性氨基酸，但這個(gè)位置的精氨酸非常保守。 突變可導(dǎo)致電子轉(zhuǎn)移效率影響酶的活性，導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞ATP的產(chǎn)生減少，細(xì)胞功能逐漸喪失，患者的視力受損。 這個(gè)部位的突變被海外學(xué)者證實(shí)了。 概括地說(shuō)，該病是人類最初證明線粒體DNA(mtDNA )缺失的遺傳病。 線粒體DNA突變引起的疾病被稱為線粒體病。 但是，單一

4、的mtDNA遺傳模型不能說(shuō)明LHOH患者的男性占優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)率逐漸減少，有女性患者的發(fā)病年齡慢和視神經(jīng)障礙等。 流行病學(xué)、發(fā)病在20歲左右，少數(shù)在10歲以下或30歲以上，最小5歲，最大70歲。 根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，中國(guó)人的發(fā)病有較低的傾向，15歲以下約占1/4。 文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯示，男性和女性患者之比為5191，西方患病率男性和女性之比為3:1或9:1，我國(guó)男女之比為57%43%，約為6:4，接近日本，黃色人種女性的發(fā)病在增加。 LHON在北歐和東洋的亞洲人發(fā)病率很高。 雙眼同時(shí)或前后發(fā)病，可以隔幾天或幾年的間隔，還可以延長(zhǎng)一年的雙眼障礙，單眼發(fā)病少見，多呈急性、亞急性發(fā)作，然后慢性發(fā)展。 病因，現(xiàn)在線粒

5、體DNA的部位變異被認(rèn)為是LHON的特異性特征，國(guó)外已經(jīng)報(bào)道了25個(gè)部位變異，一般來(lái)說(shuō)，原發(fā)變異部位11778(GA )為40%，3460(GA )為6%25%，14484(TC )為10%15%3 1991年，Huoponen等人首先在N41基因中發(fā)現(xiàn)了3460個(gè)部位的變異，次年，1992年約翰等人發(fā)現(xiàn)了14484個(gè)部位的變異。 我國(guó)LHON11778部位的突變占66%，但很少見。 目前，部位突變被認(rèn)為與LHON密切相關(guān)，少數(shù)4146和14459部位突變也被認(rèn)為是與LHON相關(guān)的主要致病性突變。發(fā)病機(jī)制、LHON繼發(fā)部位近年來(lái)有增加趨勢(shì)，已達(dá)到22個(gè)，LHON患者發(fā)生率比對(duì)照組高，但在對(duì)照系

6、統(tǒng)中也存在，被認(rèn)為可能是多態(tài)性，母親發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性，單獨(dú)存在時(shí)不是疾病。 有人認(rèn)為二次部位不能改變這種病的表現(xiàn)，但也有人認(rèn)為表型的表現(xiàn)有增強(qiáng)的可能性。 臨床表現(xiàn)，該病的遺傳共性為母系遺傳和男性發(fā)病傾向，臨床上可分為臨床前期、急性期和亞急性期、慢性萎縮期。 其特征呈無(wú)痛性視神經(jīng)病變，急性期視力僅指數(shù)急劇下降。 視力根據(jù)程度而減退，但大多數(shù)(占98% )為0.1左右，全盲者少。 自發(fā)視力恢復(fù)可以存在，尤其在兒童期發(fā)病中，更與不同部位的突變有關(guān)。 視神經(jīng)圓盤充血，圓盤周圍有毛細(xì)血管擴(kuò)張和神經(jīng)纖維腫脹，視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈某種程度彎曲擴(kuò)張。 視野異常有各種類型，中心暗點(diǎn)和橫中心暗點(diǎn)最多。 臨床表現(xiàn)、色覺障礙往往是

7、后天獲得性的，病情好轉(zhuǎn)，色覺障礙也好轉(zhuǎn)，往往是紅綠色盲。 對(duì)家系未發(fā)病者，檢查發(fā)現(xiàn)色覺障礙時(shí)，也要隨訪視力是否有變化。 LHON初期是視網(wǎng)膜障礙，之后視神經(jīng)病變相繼發(fā)生，被稱為視神經(jīng)視網(wǎng)膜病(neuroretinopathy )。 VEP檢查有助于了解視功能的情況，對(duì)亞臨床或隱匿性病例有更特別的診斷價(jià)值。 1 .顯性遺傳性視神經(jīng)萎縮(dominant optic atrophy )很少見，是視神經(jīng)生活力的缺乏(abiotrophy )。 多發(fā)生于10歲以前，多從46歲開始發(fā)生中度視力障礙，約40%的患者視力在0.3以上，僅15%的視力障礙重，在0.1以下。 根據(jù)臨床表現(xiàn)、統(tǒng)計(jì)，沒有人感覺到視力

8、手和光。 眼睛和眼前的節(jié)是正常的。 眼底所見視神經(jīng)乳頭側(cè)稍蒼白，少數(shù)視力障礙嚴(yán)重者伴有眼球震顫。 視野檢查中，可以看到中心、橫中心、啞鈴型的暗點(diǎn)。 白色周圍視野正常，但由于患者有藍(lán)色盲點(diǎn)，藍(lán)色周圍視野反而比紅色視野小。 利用模式和閃光VEP檢查檢測(cè)出患者的VEP振幅低，峰值潛在時(shí)間長(zhǎng)。 2 .隱性遺傳性視神經(jīng)萎縮(recessive optic atrophy )更罕見，多發(fā)生于出生后或34歲，故也稱為先天性隱性遺傳性視神經(jīng)萎縮。 臨床表現(xiàn)上，半數(shù)以上患者的父母有血緣關(guān)系。 患者視力經(jīng)常嚴(yán)重受損或完全失明，有眼球震顫。 如果能調(diào)查視野的話，就能看到視野的縮小和橫中心的黑點(diǎn)。 眼底顯示視神經(jīng)萎縮

9、、凹陷、視網(wǎng)膜血管變細(xì)。 因此，有時(shí)容易與橡皮布層視網(wǎng)膜變性混淆，但可以判別ERG本癥ERG正常，橡皮布層視網(wǎng)膜變性者ERG熄滅。 LHON家系的成員可表現(xiàn)其他神經(jīng)異常，如周圍神經(jīng)病變、頭痛、偏頭痛、智力障礙、顫抖、癲癇、耳聾、脊髓后柱障礙、小腦性失調(diào)、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、肌張力障礙、膀胱無(wú)力等，另見心臟傳導(dǎo)障礙，11778個(gè)部位突變多發(fā)于3460 臨床表現(xiàn)為L(zhǎng)HON家系出現(xiàn)多發(fā)性硬化等脫髓鞘疾病。 據(jù)報(bào)道，在臨床上發(fā)生視神經(jīng)病變的同時(shí)，還能看到與多發(fā)性硬化(MS )一致的癥狀和體征。 在這些患者的腦脊液和磁共振圖像檢查中發(fā)現(xiàn)了多發(fā)性硬化的典型表現(xiàn)，人群調(diào)查沒有顯示多發(fā)性硬化患者中mtDNA突變的發(fā)生率

10、增加，我們認(rèn)為這兩種病之間并不一定有關(guān)聯(lián)，但可以并發(fā)發(fā)。 MS患者合并LHON部位突變，視神經(jīng)炎預(yù)后更差。 并發(fā)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常的LHON被稱為L(zhǎng)eber綜合癥。 視神經(jīng)病變有運(yùn)動(dòng)失調(diào)、痙攣、精神障礙、骨骼肌異常、急性嬰兒腦病發(fā)作。臨床表現(xiàn)中，該病原體由于視網(wǎng)膜血管的變化而被稱為“毛細(xì)血管擴(kuò)張性微血管病變”，該微血管病變被認(rèn)為是在發(fā)病前出現(xiàn)的，因此必須對(duì)該病家族的成員經(jīng)常進(jìn)行眼底跟蹤檢查。 Smith認(rèn)為，早期視神經(jīng)乳頭周圍的毛細(xì)血管擴(kuò)張性微小動(dòng)脈血管發(fā)生變化，視神經(jīng)乳頭周圍的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層腫脹，視神經(jīng)乳頭沒有漏出。 慢性期逐漸盤子的顏色淡而蒼白。 并發(fā)癥發(fā)展為視神經(jīng)萎縮，還可見急性球后視神

11、經(jīng)炎。 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、1. PCR-SSCP分析是一種檢測(cè)mtDNA片段序列變化和突變的簡(jiǎn)單靈敏的基因突變篩選方法，有很多改進(jìn)方法。 對(duì)病史已明確的LHON進(jìn)行mtDNA分子遺傳學(xué)檢查更容易得到陽(yáng)性結(jié)果，Mae認(rèn)識(shí)終點(diǎn)的發(fā)生可以提高診斷精度，避免假陽(yáng)性和假陰性。 2 .腦脊液免疫球蛋白和細(xì)胞學(xué)檢查。 其他輔助檢查，1 .眼底熒光血管造影(FFA )在急性期視神經(jīng)乳頭呈強(qiáng)熒光，血管擴(kuò)張，視神經(jīng)乳頭黃斑束毛細(xì)血管充盈，延遲缺損等，F(xiàn)FA檢查可早期發(fā)現(xiàn)可能發(fā)病的患者和攜帶者，可用于遺傳咨詢，無(wú)癥狀且輕微的血管改變2 .腦誘發(fā)電位(EPS )和頭部CT、MRI檢查的部分病例發(fā)現(xiàn)與多發(fā)性硬化一致。 3 .

12、視網(wǎng)膜電圖(ERG )檢查可用于鑒別診斷。 診斷主要根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及mtDNA實(shí)驗(yàn)室的檢查結(jié)果來(lái)判定診斷。 治療，本病至今沒有有效的治療方法。 有些患者在病程中視力能自然恢復(fù)，任何治療效果的評(píng)價(jià)都要慎重。 目前，該病被視為基因治療的重點(diǎn)研究對(duì)象之一。 為了減少對(duì)視神經(jīng)的毒性障礙，應(yīng)該推薦禁煙和禁酒。 臨床上有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥治療，但沒有肯定的治療效果。 日本現(xiàn)在的目的是在急性期的病例中并用血管擴(kuò)張劑艾地苯醌(idebenone )和維生素B2、維生素c、泛素(輔酶Q10 )和前列腺素類，以縮短視力恢復(fù)時(shí)間。 預(yù)后，部分Leber遺傳性視神經(jīng)病變患者，視力減退幾個(gè)月或幾年后，視力可以部分或全部恢復(fù)

13、。 此視力部分或全部恢復(fù)的病例，據(jù)統(tǒng)計(jì)分別為29%和12%。 視力恢復(fù)后，通常很少再減退。 預(yù)防、禁煙、戒酒可能有效。 如果女性患者已經(jīng)被證明是女性攜帶者，應(yīng)實(shí)施產(chǎn)前檢查，使優(yōu)生有利。 英語(yǔ)別名、LHON、MeSH英語(yǔ)主題語(yǔ)、Optic Atrophy、Hereditary、Leber、定義、Leber遺傳性視神經(jīng)病變是以母系遺傳為特征的線粒體遺傳病。 臨床表現(xiàn)為雙眼急性或亞急性中心視力下降，主要波及青年男性，90%95%的LHON患者與3種原發(fā)性線粒體DNA突變(mtDNA11778A、3460A、14484C )有關(guān)。 病理解剖只是對(duì)少數(shù)LHON病例進(jìn)行了組織病理學(xué)研究，急性期的相關(guān)資料還

14、不夠。 其中5例在分子水平上被確診，光學(xué)和電子顯微鏡研究的只有3例，為11778/nd4，14484/nd6合并4160/nd1，3460/nd1突變。 主要表現(xiàn)大量的RGC和NFL損傷。 在14484/4160病例中，發(fā)現(xiàn)殘留的RGC中有腫脹的線粒體和含有鈣的內(nèi)容物的雙層膜結(jié)構(gòu)。 11778例和3460例視神經(jīng)中央纖維完全喪失，伴有不同程度的周邊軸索不足和炎癥信號(hào)缺失，取代了活性膠原組織，在視神經(jīng)中央纖維出現(xiàn)許多凹陷殘留的篩板后，髓鞘神經(jīng)纖維的超微結(jié)構(gòu)變化相似，線粒體堆積呈斑狀，細(xì)胞病理解剖、髓鞘也有很大的變化，其厚度差異非常明顯，軸索幾乎露出，也有顯示出cuprizone誘導(dǎo)的脫髓鞘變化的

15、病例。 大多數(shù)脫髓鞘纖維存在線粒體堆積，有時(shí)完全充滿了線粒體。殘留軸突中線粒體的異常分布可能是為了維持動(dòng)作電位的傳遞而適應(yīng)軸突的能量需求變化的代價(jià)性變化，但線粒體聚集可能是軸漿輸送障礙的結(jié)果。 另外，活性星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中含有很多線粒體和細(xì)胞骨架。 軸突損傷區(qū)還可見大量膠質(zhì)細(xì)胞和少量巨噬細(xì)胞。 病理解剖顯示，這些患者的死亡年齡在68-81歲之間，所觀察標(biāo)本的取材時(shí)間在視力下降的幾十年后。 這些發(fā)現(xiàn)提示LHON在臨床發(fā)病很長(zhǎng)時(shí)間后也有進(jìn)行性低的衰退過(guò)程。 問(wèn)診和體檢、家族史：白人中60%以上的APS先證者有家族史。 日本人有家族史的占45.6%，中國(guó)LHON患者的40.7%有家族史，比白人低

16、。 眼底：總結(jié)變化的全過(guò)程和眼底熒光血管造影(FFA )表現(xiàn)，臨床上大致為三期(1)臨床前期：視神經(jīng)乳頭充血水腫，視神經(jīng)乳頭上和鄰近區(qū)微血管擴(kuò)張彎曲明顯，視神經(jīng)乳頭周圍水腫混濁。 FFA靜脈充盈快，動(dòng)靜脈分流，但沒有漏出。 (2)急性期：上述體征更顯著，有時(shí)能看到盤周出血。 FFA豐滿時(shí)間更快，視神經(jīng)乳頭上下主要有豐富的動(dòng)靜脈分支，顳側(cè)部分血管壁出現(xiàn)熒光滯留現(xiàn)象，斑塊束的血管床減少，豐滿慢。 問(wèn)診和體檢，(3)萎縮期：視神經(jīng)乳頭側(cè)小動(dòng)脈變細(xì)，毛細(xì)血管減少，神經(jīng)纖維帶狀或楔狀缺損區(qū)擴(kuò)大，視神經(jīng)乳頭側(cè)變薄。 隨著病程的發(fā)展，上述變化范圍更廣，波及全視神經(jīng)乳頭和周圍神經(jīng)纖維層。 FFA動(dòng)靜脈分流明顯

17、減少，逐漸消失，動(dòng)靜脈相循環(huán)時(shí)間明顯延長(zhǎng)。 吲哚氰綠脈絡(luò)膜血管造影可表現(xiàn)為視神經(jīng)乳頭周圍脈絡(luò)膜充盈延遲。 LHON“眼底三連征”包括視乳頭周圍毛細(xì)血管擴(kuò)張。 視神經(jīng)乳頭周圍的神經(jīng)纖維層腫脹。 FFA影碟沒有泄漏。 該眼底變化見于發(fā)病患者，“癥狀前期”患者和無(wú)癥狀母關(guān)系者。 問(wèn)診和體檢，視神經(jīng)纖維層異常不一定會(huì)降低視神經(jīng)纖維層的視力。 大多數(shù)LHON患者在急性視力下降時(shí)也未見典型的眼底變化。 雖然讓患者和母系相關(guān)人員看到“典型”LHON眼底的變化有助于診斷，但這種變化在急性視力下降期間也不能排除LHON。 發(fā)病年齡：0-70歲的任何時(shí)期都可以發(fā)病，但95%集中在50歲，1525歲之間發(fā)病者。 同

18、一家系也有這樣的年齡差異。 性別：男性發(fā)病較多。 歐美各國(guó)的報(bào)道為9:1，日本的報(bào)道為6:4。 問(wèn)診和體檢，韋企業(yè)平統(tǒng)計(jì)117家系19例患者，男女比例約為5.6:1。 主訴：發(fā)病初期一般有：人無(wú)誘因逐漸加重，視力模糊，有霧視感，有的患者中心色覺減退或有光幻覺。 大多數(shù)患者視力下降通常不伴有其他癥狀，少數(shù)患者在視力下降前有頭痛、暈眩等前兆癥狀，一些患者和其他視神經(jīng)病變患者一樣會(huì)出現(xiàn)UHT hoffs特征。 視力：通常在發(fā)病46周達(dá)到最低，急劇下降到6/60以下。 問(wèn)診和體檢，視力最低點(diǎn)從1.0到無(wú)光感，但大多數(shù)患者視力在0.1以下。 視力幾個(gè)月后穩(wěn)定在0.1以下，是少見的全盲者。 分目：大多數(shù)患者視力障礙為兩側(cè)，單眼發(fā)病者少見。 一只眼首先發(fā)病，對(duì)方眼睛同時(shí)(25% )或前后(75% )，間隔時(shí)間為