1、自體免疫肝炎診斷和治療協(xié)議(2015年)中國醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會中國醫(yī)學(xué)協(xié)會滅火器中國醫(yī)學(xué)會傳染病學(xué)分會一、概述自身免疫肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是由對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎癥，其特點(diǎn)是血清自身抗體陽性，高免疫球蛋白g和/或gamma球蛋白血癥，肝組織學(xué)中的界面肝炎，如果不治療的話，會引起肝硬化，肝功能衰竭。AIH一般表現(xiàn)出多種臨床特征，包括慢性、隱匿性、急性發(fā)作，甚至急性肝功能衰竭。上世紀(jì)60、80年代，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，免疫抑制劑治療可以顯著改善AIH患者的生化指標(biāo)和臨床癥狀，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，顯著提高患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。隨著自身抗體和肝臟活檢組織學(xué)檢查

2、的廣泛進(jìn)行，我國AIH患者檢出率逐年增加。AIH作為非易病性肝病的重要組成部分出現(xiàn)，受到我國消化系統(tǒng)及肝病學(xué)界專家和臨床醫(yī)生的關(guān)注。為了進(jìn)一步規(guī)范中國自身免疫性肝炎的診斷和治療，中國醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中國醫(yī)學(xué)會消化系統(tǒng)及中國醫(yī)學(xué)會感染學(xué)分會組織了國內(nèi)相關(guān)專家，制定了自身免疫性肝炎診斷和治療共識（2015）。這項(xiàng)協(xié)議旨在幫助醫(yī)生在AIH診斷和治療中做出合理的決策。臨床醫(yī)生應(yīng)充分掌握該病的臨床特點(diǎn)和診斷要點(diǎn)，仔細(xì)分析個(gè)別病例的具體病情，制定全面合理的診療方案。該協(xié)議使用建議的意見評級評估、開發(fā)和評估(GRADE)系統(tǒng)來評估循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量(見表1)和建議的強(qiáng)度等級(見表2)。二、力學(xué)女性容易得A

3、IH，男女比例約為1: 4。AIH分布在世界各地，可以發(fā)生在所有年齡組，但大部分患者都在40歲以上。最近在我國進(jìn)行的全國范圍的回顧調(diào)查(選定患者年齡在14歲以上)顯示，AIH的峰值年齡為51歲(范圍：14 77歲)，89%是女性患者。北歐白人的平均年發(fā)病率為1.07 1.9/100 000，患病率為16.9/100 000，阿拉斯加居民的患病率為42.9/100 000。丹麥全國進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示，年發(fā)病率為1.68/100 000，AIH的發(fā)病率逐年上升(4)。亞太地區(qū)的患病率在4 24.5/100 000之間，年利率在0.67 2/100 000之間。目前我國還缺乏AIH流行病學(xué)研究資

4、料。三、診斷(a)臨床癥狀A(yù)IH的臨床特點(diǎn)多種多樣，大部分AIH患者隱瞞病情，一般表現(xiàn)為慢性肝病。最常見的癥狀是困倦、無力、全身不適等。身體檢查可以發(fā)現(xiàn)肝臺、脾臟、腹水等跡象，有時(shí)還可以看到周圍水腫。約三分之一的患者已有肝硬化癥狀，一些患者選擇了食道靜脈曲張破裂引起的嘔吐血，黑便。部分患者可能伴有發(fā)燒癥狀。10% 20%的患者沒有明顯的癥狀，只有在就診時(shí)意外發(fā)現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。這些無癥狀患者與有肝硬化風(fēng)險(xiǎn)的患者相似。AIH可能是懷孕或分娩后的第一個(gè)發(fā)病病例，產(chǎn)婦和嬰兒的安全需要早期診斷和及時(shí)治療。約25%的AIH患者表示急性發(fā)作，可能發(fā)展為急性肝功能衰竭。有些患者的AIH狀態(tài)會發(fā)生波動

5、或間歇性發(fā)作，臨床和生化異常會自行緩解，甚至在一定時(shí)間內(nèi)完全恢復(fù)，但之后又會復(fù)蘇。這種情況需要引起高度的關(guān)注，因?yàn)樗麄兊母谓M織學(xué)仍然是慢性炎癥的持續(xù)活動，不是可以進(jìn)展到肝纖維化的及時(shí)處理。AIH包括橋本甲狀腺炎(10% 23%)，糖尿病(7% 9%)，炎癥性腸病(2% 8%)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(2% 5%)，干燥AIH和其他自身免疫疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，是一種獨(dú)立的疾病類型，同時(shí)，如果可以按主要疾病類型處理，糖皮質(zhì)激素劑量主要用于控制疾病活動。(b)實(shí)驗(yàn)室檢查1.血清生化AIH的代表性血清生化異常主要包括肝細(xì)胞損傷型變化，血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)活性提高，血清

6、堿性磷酸酶(ALP)和-谷他霉素轉(zhuǎn)移酶(GGT)要注意，血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平不能準(zhǔn)確反映肝內(nèi)炎癥情況。血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?；蜉p微異常不一定與肝內(nèi)輕微或活動性疾病相同，或完全排除AIH診斷。病情嚴(yán)重或急性發(fā)作時(shí)，血清膽紅素水平可能會大幅增加。免疫學(xué)檢查(1)血清免疫球蛋白免疫球蛋白G(IgG)和/或-球蛋白的增加是AIH特征的血清免疫學(xué)變化之一。血清IgG水平反映了肝內(nèi)炎癥活動程度，免疫抑制治療后可以逐漸恢復(fù)正常。因此，該指標(biāo)不僅對AIH的診斷，而且對檢查治療響應(yīng)有很大的參考價(jià)值，應(yīng)在初步及治療追蹤過程中進(jìn)行常規(guī)測試。血清IgG水平正常范圍大，部分(5% 10%)患者基本IgG水平低，在疾病活動

7、中IgG水平提高，但仍處于正常范圍，治療后檢測結(jié)果顯示IgG水平明顯下降。IgG4是IgG的4個(gè)子集之一，占正常血清IgG的5%，抗原親和力下降，缺乏結(jié)合C1q補(bǔ)體的能力。如果血清IgG4大于正常值(135 mg/dl)，IgG4相關(guān)疾病可以作為IgG4相關(guān)硬化性膽管炎的血清診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但在AIH中的價(jià)值還不明確。AIH患者的血清IgM水平一般正常，血清IgA水平有時(shí)增加。(2)自身抗體和打字大多數(shù)AIH患者的血清中有一種或多種高粘自身抗體，但這些自身抗體大多缺乏疾病特異性。在疾病過程中，抗體效價(jià)可能發(fā)生波動，但自身抗體效價(jià)不能明確反映疾病的嚴(yán)重性。根據(jù)自身抗體，aih可以分為抗核抗體(AN

8、A)和/或抗平滑根抗體(ASMA)或抗間可溶抗原抗體(an-SLA)陽性的1型AIH。肝腎微粒體抗體-1型(抗LKM-1)和/或抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型(抗LC-1)陽性者為2型AIH。實(shí)際上，70%-80%的AIH患者為ANA陽性，20%-30%為ASMA陽性(國內(nèi)報(bào)道陽性率比歐洲和美國多)，ANA和/或ASMA陽性者可能達(dá)到80%至90%。ana和ASMA是非管組織特異性自身抗體，如果高逆轉(zhuǎn)度呈陽性，則支持AIH診斷，如果低逆轉(zhuǎn)度呈陽性，則針對各種肝病和正常人。間接免疫熒光法(IIF)表明，ana的細(xì)胞或組織切片熒光模式(核型)通過核均質(zhì)、多核點(diǎn)、微粒子和兩種或兩種以上模式的混合稍微常見。A

9、IH中未發(fā)現(xiàn)其他熒光模式的臨床意義。ASMA與多種細(xì)胞骨架成分(包括微絲、微管和中間絲反應(yīng))一起，ASMA的主要目標(biāo)抗原是微粒體中的微動蛋白，可分為G-肌動蛋白和F-肌動蛋白兩部分。高逆抗F-肌動蛋白診斷AIH特異性較高。研究表明，asma (1: 80)和抗肌動蛋白抗體(1: 40)與1型AIH患者的血清生化和組織學(xué)疾病活動圖有關(guān)，預(yù)示治療失敗的概率更高。ana是具有多種檢測方法的自身抗體組的總稱，通過多種方法報(bào)告的結(jié)果可能有很大的差異。目前，ANA和ASMA測試建議使用IIF作為首選方法，測試結(jié)果建議顯示為增量值。在我國，自身抗體檢測結(jié)果主要存在兩種稀釋劑，不同系統(tǒng)之間的結(jié)果之間沒有一定的

10、對應(yīng)關(guān)系。ana和ASMA滴度越高，與自身免疫疾病的相關(guān)性越大。ANA陽性或陰性，但疑似自身免疫性肝病的患者，最好進(jìn)一步檢測dsDNA、SSA/SSB、gp210、sp100等ANA的特定抗體，幫助臨床診斷和鑒別診斷?？箘㏒LA對AIH有高診斷特異性，國內(nèi)外其特異性接近100%，但檢出率低的我國多器官自身免疫肝病的回顧性調(diào)查顯示，只有6%(16/248)的患者是比歐美普通報(bào)道(30%左右)明顯低的抗劑SLA陽性。反SLA質(zhì)子往往同時(shí)存在ANA。據(jù)報(bào)告，SLA在一定程度上可能具有致病性，這種抗體陽性與炎癥嚴(yán)重、進(jìn)展快、容易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)有關(guān)。我國研究表明，AIH患者對SLA表位有一定的t細(xì)胞免疫反應(yīng)

11、，與肝細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。因此-有人建議將SLA質(zhì)子分類為3型AIH，但國際學(xué)界還存在爭議。一些AIH患者(約3%-4%)為抗-LKM-1和/或抗-LC-1陽性，可以診斷為2型AIH。抗LKM-1陽性患者通常是ana和SMA陰性，因此通過抗LKM-1檢查可以避免AIH誤診?？筁KM-1的目標(biāo)抗原為細(xì)胞色素P450 2D6，CD4和CD8 T細(xì)胞對自身抗原的存在在AIH患者的肝臟內(nèi)檢測。LC-1識別的目標(biāo)抗原是氨甲基轉(zhuǎn)移酶-環(huán)化脫氨劑。在10% 2型AIH患者中，lc-1是唯一可檢測的自身抗體，抗LC-1與AIH的疾病活動和進(jìn)展有關(guān)。此外，對于那些仍然以傳統(tǒng)的自身抗體陰性懷疑AIH的患者，最

12、好檢測其他自身抗體，如非典型的核周型抗荷球細(xì)胞質(zhì)抗體(pANCA)、抗唾液酸糖蛋白受體抗體(ASGPR)。肝臟組織學(xué)檢查肝組織學(xué)對AIH的診斷和治療非常重要。肝組織檢查的臨床意義如下：(1)能明確診斷和準(zhǔn)確評估肝病的分類和分期。(2)許多自身抗體陰性患者(約10%-20%)的血清IgG和/或-球蛋白水平?jīng)]有明顯增加，肝臟組織學(xué)檢查可能是唯一的依據(jù)；(3)有助于與其他肝病(如藥物性肝損害、肝豆?fàn)詈俗冃缘?識別，并明確確認(rèn)是否與其他自身免疫性肝病(如PBC或PSC)有重疊。(4)有助于判斷適當(dāng)?shù)耐Ｖ箷r(shí)間。(。肝組織學(xué)仍有輕微界面炎的患者停用免疫抑制劑后，80%以上會復(fù)發(fā)。因此，最好對所有要治療AI

13、H的患者盡可能通過肝組織學(xué)檢查進(jìn)行明確的診斷。AIH特征的肝組織學(xué)表現(xiàn)包括界面肝炎、淋巴細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰環(huán)等變化、淋巴細(xì)胞滲透現(xiàn)象、小葉中央壞死等。(1)界面肝炎文管部位的炎癥導(dǎo)致文管部位或纖維之間相鄰的肝細(xì)胞壞死，稱為界面肝炎，界面肝細(xì)胞有單個(gè)或小的群集壞死，脫落，小葉界面變成“蟲蛀”，被稱為腫塊般的壞死。炎癥細(xì)胞沿著受損的界面擴(kuò)展到小葉，嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致橋接壞死。根據(jù)界面破壞范圍和滲透深度，輕度、中度和重度界面肝炎，輕度：局部或少數(shù)門區(qū)域損傷；正常：50%的門區(qū)域或纖維間距損壞50%的門區(qū)域或纖維間距損壞。中重度界面肝炎支持AIH的診斷。界面肝炎是AIH的組織學(xué)特征之一，但特異性不高，輕度

14、界面肝炎也可能存在于其他慢性肝病，如病毒性肝炎、藥物性肝損害、威爾遜病等。(2)淋巴-漿細(xì)胞浸潤AIH患者肝組織門及其周圍浸潤的炎性細(xì)胞主要是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。漿細(xì)胞浸潤是AIH的另一個(gè)特征組織學(xué)變化，主要見于門區(qū)和界面，有時(shí)也出現(xiàn)在傳單上。但漿細(xì)胞缺乏不能排除AIH的診斷，約三分之一的AIH患者可能表現(xiàn)為血細(xì)胞稀少甚至缺乏。AIH的漿細(xì)胞主要是細(xì)胞質(zhì)IgG陽性，少量是IgM陽性(PBC的漿細(xì)胞是IgM主任)。(3)肝細(xì)胞像“玫瑰環(huán)”一樣發(fā)生變化(hepatic rosette formation)肝細(xì)胞呈現(xiàn)“玫瑰環(huán)”等變化，是指由多個(gè)水樣變質(zhì)的肝細(xì)胞形成的假線結(jié)構(gòu)。中央有時(shí)看到像玫瑰戒指一樣

15、延伸的毛細(xì)管，周圍有淋巴細(xì)胞包裹，一般在界面炎周圍發(fā)現(xiàn)。(4)磨損現(xiàn)象入口現(xiàn)象是淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)，在活動性邊界炎部位發(fā)現(xiàn)更多的組織學(xué)表現(xiàn)。我國的研究表明，65%的AIH患者出現(xiàn)入口現(xiàn)象，比其他慢性肝病患者明顯高，與AIH肝內(nèi)炎癥及纖維化程度有關(guān)。入淋巴細(xì)胞主要是CD8 T細(xì)胞，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。(5)小葉中央壞死研究表明，17.5%的AIH患者會在肝臟活檢組織中引起小葉中心(第三區(qū))壞死，這可能是AIH急性發(fā)作的征兆之一。可能單獨(dú)出現(xiàn)，也可能伴有界面肝炎或更重的文官廳炎癥?；颊叱０橛懈吣懠t素血癥，及時(shí)的免疫抑制療法緩解后小葉中央壞死可能完全消失。(c)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床上原因不明的肝功能異常和

16、/或肝硬化的所有年齡和性患者都要考慮AIH的可能性。國際自身免疫肝炎組(ia ihg)于1993年制定了AIH技術(shù)診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷集成系統(tǒng)，并于1999年更新(表3和表4)。1999年更新的積分系統(tǒng)根據(jù)患者是否接受過糖皮質(zhì)激素治療，分為治療前和治療后的分?jǐn)?shù)。治療前評分中，臨床表現(xiàn)為7分，實(shí)驗(yàn)室檢查為14分，肝組織病理學(xué)為5分，診斷為16分，10 15分是可能的診斷，低于10分可以排除AIH診斷。治療后分?jǐn)?shù)除上述項(xiàng)目外，還包括患者對治療反應(yīng)(完全或復(fù)發(fā))的分?jǐn)?shù)，診斷分為18分，12 17分為可能的診斷。該系統(tǒng)主要適用于具有復(fù)雜征兆的患者的診斷，主要用于臨床研究。包括983名患者在內(nèi)的6例研究的meta分析結(jié)果顯示，89.8%的診斷準(zhǔn)確度。該系統(tǒng)在確定“確定AIH”和膽汁淤積性肝病(PBC和PSC)時(shí)具有更好的特異性。綜合診斷點(diǎn)系統(tǒng)在診斷AIH時(shí)靈敏度和特異性很好，但更復(fù)雜，很難在臨床實(shí)踐中全面推進(jìn)?？紤]到這一點(diǎn)，IAIHG在2008年提出了AIH簡化診斷集成系統(tǒng)(表5)。簡化診斷集成系統(tǒng)分為自身抗體、血清IgG水平、肝組織學(xué)變化和病毒性肝炎排除等4個(gè)部分，每個(gè)成分最多2分，共8分。第6點(diǎn)是“可能”AIH是。點(diǎn)7點(diǎn)可以診斷AIH。在我國對405名慢性肝病患者(其中1型AIH患者127人)的