1、第十九章 生物技術(shù)藥物制劑 一、概念與名詞解釋1生物技術(shù)藥物2生物活性檢測(cè)3蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象4BCA測(cè)定法二、判斷題(正確的劃A，錯(cuò)誤的打B) 1生物技術(shù)藥物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易變質(zhì)。( ) 2生物技術(shù)藥物對(duì)酶比較敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射給藥。( ) 3蛋白質(zhì)的肽鏈結(jié)構(gòu)包括氨基酸組成、氨基酸排列順序、肽鏈數(shù)目、末端組成、二硫鍵的位置及其空間結(jié)構(gòu)。( ) 4蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)，其中一、二級(jí)結(jié)構(gòu)為初級(jí)結(jié)構(gòu)，三、四級(jí)結(jié)構(gòu)為高級(jí)結(jié)構(gòu)。( ) 5形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)分子構(gòu)象的作用力有氫鍵、疏水作用力、離子鍵、范德華力、二硫鍵與配位鍵。( ) 6維持蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)中僅螺旋和B折疊的

2、作用力是疏水鍵。( ) 7圓二光譜可用于測(cè)定蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)。( ) 8超臨界溶液快速膨脹技術(shù)(RESS)系將藥物與高分子材料溶解于有機(jī)溶劑中，將此溶液與液態(tài)二氧化碳混合，載有藥物的高分子材料則析出形成微球。( ) 9超臨界氣體反溶劑技術(shù)(GAS)系將藥物與高分子材料溶解于有機(jī)溶劑中，將此溶液與液態(tài)二氧化碳混合，載有藥物的高分子材料則析出形成微球。( ) 10鼻黏膜給藥常會(huì)產(chǎn)生肝臟首過(guò)效應(yīng)。( ) 11兩個(gè)氨基酸縮合成的肽稱(chēng)為二肽，由三個(gè)以上氨基酸組成的肽稱(chēng)多肽。( )三、填空題1現(xiàn)代生物技術(shù)主要包括 、 、 與 。2生物技術(shù)藥物主要有 、 和 類(lèi)藥物。3蛋白質(zhì)分子旋光性通常是 ，蛋白質(zhì)變性，

3、螺旋結(jié)構(gòu)松開(kāi)，則其 增大。 4由于共價(jià)鍵引起的蛋白質(zhì)不穩(wěn)定性主要包括 、 、 和 。 5蛋白質(zhì)類(lèi)藥物評(píng)價(jià)分析方法主要包括 、 、 、和 。6液體劑型中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定劑有 、 、 和 等類(lèi)型。 7蛋白質(zhì)類(lèi)藥物凍干過(guò)程中常加入某些凍干保護(hù)劑，如 、 、 、 等，以改善產(chǎn)品的外觀(guān)和穩(wěn)定性。 8PLGA叫作 ，其結(jié)構(gòu)中改變 與 的比例或分子量，可得到不同時(shí)間生物可降解性質(zhì)的材料。 9蛋白質(zhì)和多肽類(lèi)藥物的非注射給藥方式主要包括 、 、 、 等給藥。四、單項(xiàng)選擇題1以下哪一種不是常用的蛋白類(lèi)藥物的穩(wěn)定劑 A吐溫80 B蔗糖 C阿拉伯膠 D聚乙二醇2蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)是指蛋白質(zhì)的 A一、二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu) B

4、二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu) C三、四級(jí)結(jié)構(gòu) D四級(jí)結(jié)構(gòu) 3用于測(cè)定蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)變化的光譜是 A紫外光譜 B紅外光譜 C熒光光譜 D圓二光譜4所謂蛋白質(zhì)的初級(jí)結(jié)構(gòu)是指蛋白質(zhì)的 A一級(jí)結(jié)構(gòu) B二級(jí)結(jié)構(gòu) C三級(jí)結(jié)構(gòu) D四級(jí)結(jié)構(gòu)5人生長(zhǎng)激素注射用冷凍干燥產(chǎn)品中加入甘露醇是作 A保濕劑 B穩(wěn)定劑 C填充劑 D助溶劑 6組織溶纖酶原激活素在最穩(wěn)pH條件下，加入帶正電的精氨酸以增加蛋白質(zhì)的 A保濕性 B穩(wěn)定性 C溶解性 D。安全性7蛋白質(zhì)類(lèi)控釋微球制劑可采用下列哪種方法制備 A研磨法 B注入法 C熔融法 D復(fù)乳液中干燥法8常會(huì)產(chǎn)生肝臟首過(guò)效應(yīng)的給藥系統(tǒng)是 A鼻腔給藥 B口服給藥 C透皮給藥 D口腔黏膜給藥9某些藥物

5、制成栓劑直腸給藥療效優(yōu)于口服給藥，這是因?yàn)?A藥物口服不吸收 B避免了溶出過(guò)程 C藥物吸收后在進(jìn)人體循環(huán)前有部分藥物不經(jīng)過(guò)肝臟 D栓劑中輔料不干擾直腸吸收10以下哪一種方法最適于制備水溶性或大分子生物活性藥物的脂質(zhì)體 A超聲分散法 B薄膜分散法 C注入法 D逆相蒸發(fā)法11根據(jù)生物技術(shù)藥物結(jié)構(gòu)性質(zhì)，目前主要的給藥途徑是 A鼻腔給藥 B口服給藥 C注射給藥 D經(jīng)皮給藥12關(guān)于冷凍干燥正確的工藝流程為 A測(cè)共熔點(diǎn)預(yù)凍升華干燥 B測(cè)共熔點(diǎn)預(yù)凍干燥升華 C預(yù)凍測(cè)共熔點(diǎn)升華干燥 D預(yù)凍測(cè)共熔點(diǎn)干燥升華13藥物制成無(wú)菌粉末的目的是 A.防止藥物揮發(fā) B方便運(yùn)輸貯存 C方便生產(chǎn) D提高藥物穩(wěn)定性14硝酸甘油宜

6、制成15輔酶A宜制成16氯霉素宜制成17紅霉素宜制成1417備選答案： A舌下片 B粉針 C腸溶衣片 D糖衣片18對(duì)于易溶于水，在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成哪種類(lèi)型注射劑 A注射用無(wú)菌粉末 B溶液型注射劑， C混懸型注射劑 D乳劑型注射劑，19圓二色譜可以測(cè)定蛋白質(zhì)的 A一級(jí)結(jié)構(gòu) B二級(jí)結(jié)構(gòu) C三級(jí)結(jié)構(gòu) D四級(jí)結(jié)構(gòu)五、問(wèn)答題1液體制劑中蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的穩(wěn)定化方法有哪些?2為什么說(shuō)鼻腔給藥是蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)藥物比較有前景的給藥途徑?3簡(jiǎn)要說(shuō)明多肽類(lèi)、蛋白質(zhì)藥物直腸給藥系統(tǒng)有什么優(yōu)勢(shì)?4高分子聚合物中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定的一般規(guī)律是什么?5影響聚合物PLGA中蛋白質(zhì)藥物釋放行為的因素有哪些?6生物技術(shù)藥

7、物制劑的穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括哪些方面?六、處方分析與制備1名稱(chēng) 處方 胃蛋白酶 25g 稀鹽酸 10ml 單糖漿 100ml 橙皮酊 10ml 5尼泊金 3ml 蒸餾水加至 1000ml2名稱(chēng) 處方 輔酶A 56.1單位 甘露醇 10mg 水解蛋白 5mg 葡萄糖酸鈣 1mg 半胱氨酸 0.5mg 七、處方設(shè)計(jì)與制備 胰島素是糖尿病人需終身使用的降血糖藥物，其注射劑療效明確，但使用不方便。請(qǐng)你根據(jù)藥劑學(xué)原理和胰島素自身特點(diǎn)，從改變給藥途徑或劑型人手，設(shè)計(jì)一種新制劑，在保證療效的基礎(chǔ)上，解決注射劑給藥不便的缺點(diǎn)。 參考答案 一、概念與名詞解釋 1生物技術(shù)藥物：系指采用現(xiàn)代生物技術(shù)，借助某些微生物、

8、植物或動(dòng)物來(lái)生產(chǎn)所需的藥品。 2生物活性檢測(cè)：系指利用體內(nèi)模型或體外組織或活性蛋白多肽的特異性生物學(xué)反應(yīng)，通過(guò)劑量(或濃度)效應(yīng)曲線(xiàn)進(jìn)行的定量方法。 3蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象又叫空間結(jié)構(gòu)、高級(jí)結(jié)構(gòu)、立體結(jié)構(gòu)、三維構(gòu)象等，它是指蛋白質(zhì)分子中所有原子在三維空間中的排布。 4BCA法和Micro BCA法是利用蛋白質(zhì)與工作試劑反應(yīng)后在562nm處測(cè)定吸光度的方法。 二、判斷題 1B 2A 3B 4B 5A 6B 7A 8B 9A 10B 11B三、填空題1基因工程、細(xì)胞工程、酶工程2多肽、蛋白質(zhì)、核酸3右旋、左旋性4蛋白質(zhì)的水解、蛋白質(zhì)的氧化、外消旋作用、二硫鍵斷裂及其交換5液相色譜法、光譜法、電泳法、生

9、物活性測(cè)定與免疫測(cè)定6緩沖液、表面活性劑、糖和多元醇、鹽類(lèi)7甘露醇、山梨醇、蔗糖、右旋糖酐8聚丙交酯一乙交酯、丙交酯、乙交酯9鼻腔給藥、口腔黏膜給藥、直腸給藥、肺部給藥 ，四、單項(xiàng)選擇題 1C 2B 3D 4A 5B 6C 7D 8B 9C 10D 11C 12A 13D 14A 15B 16D 17C 18A 19B 五、問(wèn)答題1在液體劑型中蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的穩(wěn)定化方法可分為兩類(lèi)，一是改造蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)，如改變蛋白質(zhì)一級(jí)序列，改變?nèi)〈磻?yīng)官能團(tuán)和化學(xué)修飾的方法，以提高蛋白質(zhì)空間伸展自由能，改變與溶劑接觸的性質(zhì)，從而提高藥物穩(wěn)定性；-是在液體制劑中加入適宜的穩(wěn)定劑，提高蛋白質(zhì)類(lèi)藥物穩(wěn)定的附加劑

10、主要有：緩沖液、表面活性劑、糖和多元醇、鹽類(lèi)、聚乙二醇、大分子化合物、組氨酸、甘氨酸、谷氨酸和賴(lài)氨酸的鹽酸鹽、金屬離子等。2鼻腔給藥是蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)藥物在非注射劑型中最有希望的給藥途徑之一，這是由于：鼻黏膜下具有豐富的動(dòng)靜脈、毛細(xì)血管、淋巴管的分布；鼻黏膜表面具有大量的微小絨毛增加藥物吸收面積；鼻黏膜中消化酶相對(duì)較少；藥物可直接進(jìn)入血循環(huán)，無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)。 3作為多肽、蛋白質(zhì)類(lèi)藥物給藥系統(tǒng)，直腸給藥具有：直腸內(nèi)水解酶活性比胃腸道低，藥物相對(duì)穩(wěn)定；直腸內(nèi)pH接近中性，所以藥物破壞較少；直腸給藥基本可避免肝臟首過(guò)效應(yīng)，直接進(jìn)入全身血液循環(huán)；不受胃排空及食物韻影響。因此，直腸給藥系統(tǒng)作為多肽類(lèi)、蛋白

11、質(zhì)藥物給藥系統(tǒng)具有明顯優(yōu)勢(shì)。4高分子聚合物中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定的一般規(guī)律包括： (1)藥物的不穩(wěn)定通常發(fā)生在制備、儲(chǔ)存和釋放過(guò)程中。而當(dāng)用非水法制備時(shí)，釋放過(guò)程中的穩(wěn)定性尤其重要。 (2)造成蛋白質(zhì)藥物不穩(wěn)定的機(jī)理有：蛋白分子的伸展；水溶性或水不溶性聚集；水解；脫氨和氧化。 (3)在控緩釋制劑制備過(guò)程中加入穩(wěn)定劑BSA或海藻糖等保護(hù)劑可有效地降低蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性。 5影響聚合物PLGA中蛋白質(zhì)藥物釋放行為的因素有： (1)聚合物的影響 1)聚合物的組成對(duì)釋放的影響； 2)聚合物分子量對(duì)釋放的影響； 3)聚合物結(jié)構(gòu)對(duì)釋放的影響； 4)聚合物與藥物的相互作用對(duì)釋放的影響。 (2)藥物對(duì)釋放的影響 1

12、)載藥量對(duì)釋放的影響； 2)藥物穩(wěn)定性對(duì)釋放的影響； 3)制備工藝對(duì)釋放的影響； 4)附加劑對(duì)釋放的影響。 6生物技術(shù)藥物制劑的穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括： (1)物理穩(wěn)定性 1)藥物的溶解度 2)釋放速率以及藥典規(guī)定的制劑常規(guī)指標(biāo)測(cè)定 (2)化學(xué)穩(wěn)定性 1)藥物的聚集穩(wěn)定性2)降解穩(wěn)定性 (3)生物活性測(cè)定 六、處方分析與制備 1名稱(chēng) 胃蛋白酶合劑 處方 胃蛋白酶 25 g 主藥 稀鹽酸 10ml 蛋白酶激活劑 單糖漿 100ml 矯味劑 橙皮酊 10ml 矯味劑5尼泊金 3ml 防腐劑蒸餾水加至 1 000ml 溶劑2名稱(chēng) 輔酶A凍干注射粉針 處方 輔酶A 561單位 主藥 甘露醇 10mg 凍干保護(hù)劑 水解蛋白 5mg 凍干保護(hù)劑葡萄糖酸鈣 1mg 穩(wěn)定劑半胱氨酸 0.5mg 穩(wěn)定劑 七、處方設(shè)計(jì)與制備 胰島素是糖尿病人需終身使用的降血糖藥物，由于該藥物為多肽類(lèi)藥物，一方面穩(wěn)定性較差，易受酸堿、生物酶等破壞，另一方面黏膜滲透性較差，因此，臨床上只能注射給藥，這給患者造成痛苦和不方便。鼻黏膜上有很多絨毛，可以顯著增加藥物吸收的有效表面積；鼻黏膜血管豐富、膜壁薄、細(xì)胞間隙大，同時(shí)易于黏附藥液和藥物顆粒，因此，有利于藥物的吸收，對(duì)于胰島素這樣劑量小，而活性大并且易受胃腸道蛋白水解酶破壞的多肽類(lèi)藥物，鼻腔給藥是一種很有發(fā)展前途的給藥途徑