1、第六章 基于前藥原理 的藥物設(shè)計,吸收差,代謝快,半衰期短,毒性大,其它問題,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,Timolol 噻嗎洛爾 治療青光眼,脂溶性差，角膜通透性差,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,Epinephrine 腎上腺素 治療青光眼,極性大，容易被代謝,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,Fluorouracil 5-氟尿嘧啶 抗癌藥,半衰期短，20min,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,Piroxicam 吡羅昔康 抗炎鎮(zhèn)痛,胃腸道副反應(yīng)大,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,Chloramphenicol 氯霉素,味苦,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,5-氨基水楊酸 治療潰瘍性結(jié)腸炎,在小腸幾乎完全吸收,

2、第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,前藥原理(principles of prodrug)：用化學方法把具有生物活性的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的衍生物（前藥），后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用而釋放出原藥并發(fā)揮藥效。 前藥(前體藥物，prodrug)：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用而釋放出原藥（母藥）并發(fā)揮藥效的化合物。,載體前藥：將原藥分子與載體暫時連接（載體部分常具有親酯性），在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用而釋放出原藥（母藥）并發(fā)揮藥效的化合物。,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,前藥設(shè)計的一般原則： 1. 原藥分子與載體一般以共價鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶反應(yīng)而裂解，定量快速地轉(zhuǎn)化為原

3、藥。 2. 前藥本身無生理活性或活性很低。 3. 載體分子無毒性或無生理活性。,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,原藥分子與載體的連接方式,原藥中的官能團： 羧基 羥基 氨基 醛基 酮基 ,前藥： 酯 酰胺 亞胺 半縮醛（縮醛） 縮酮 ,載體前藥舉例,OH,Timolol 噻嗎洛爾 由于脂溶性差，治療青光眼的角膜通透性差,Timolol butyrate 噻嗎洛爾丁酸酯,載體前藥舉例,t-C4H9OCO,t-C4H9OCO,Dipivefrine 地匹福林 活性增大20倍,Epinephrine腎上腺素 治療青光眼吸收差，代謝快,HO,HO,載體前藥舉例,呋喃氟尿嘧啶（替加氟） 毒性下降36倍，半衰

4、期5h,H,載體前藥舉例,OH,Piroxicam 吡羅昔康,Cinnoxicam 辛諾昔康 胃腸道副反應(yīng)小,載體前藥舉例,Chloramphenicol 氯霉素,Chloramphenicol palmitate 無味氯霉素,OH,載體前藥舉例,5-氨基水楊酸甘氨酸酯 在小腸難吸收，到結(jié)腸水解,OH,5-氨基水楊酸 治療潰瘍性結(jié)腸炎,載體前藥舉例（芍藥苷）,載體前藥舉例（芍藥苷前藥）,載體前藥舉例（芍藥苷前藥）,雙前藥,雙前藥（前藥的前藥、前-前藥, double prodrug, pro-prodrug）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)需要經(jīng)過兩步酶或非酶作用而釋放出原藥并發(fā)揮藥效的化合物。

5、,生物前體藥物（bioprecursor）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才發(fā)揮藥效的化合物。,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,生物前體藥物（bioprecursor）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才發(fā)揮藥效的化合物。,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,載體前藥：將原藥分子與載體暫時連接（載體部分常具有親酯性），在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用而釋放出原藥（母藥）并發(fā)揮藥效的化合物。,第一節(jié) 前藥設(shè)計的基本原理,生物前體藥物舉例,氯沙坦，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶受體拮抗劑,O,生物前體藥物舉例,氯沙坦，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶受體拮抗劑,活性顯著增強，選擇性提高,O,OH,COOH,生物前體藥物舉例,舒林

6、酸，抗炎藥,本身無活性,H,呈現(xiàn)抗炎活性,第二節(jié) 軟藥,藥物毒性的來源：1. 藥物本身 2. 藥物代謝物,第二節(jié) 軟藥,軟藥(soft drug)：本身具有治療作用的化學實體，能在體內(nèi)完成治療作用后，經(jīng)預(yù)定的可控制的代謝作用，經(jīng)一步簡單反應(yīng)轉(zhuǎn)化為無活性、無毒性的化合物。 硬藥（hard drug): 不受任何酶攻擊的有效藥物。,第二節(jié) 軟藥,一、軟類似物：與已知有效藥物的化學結(jié)構(gòu)相似，但分子中存在特定易代謝結(jié)構(gòu)部分的軟藥。 設(shè)計方法：在已知有效藥物的化學結(jié)構(gòu)中引入易代謝的基團。 先導化合物：指已知化學結(jié)構(gòu)和生物活性，并以其結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)進行藥物設(shè)計、發(fā)現(xiàn)更好性能新藥的化合物。,一、軟類似物,軟類似

7、物設(shè)計一般原則： 1. 與先導化合物結(jié)構(gòu)相似 2. 易代謝部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運、親和力和活性影響小。 3. 雖然易代謝部分能被酶水解，但分子骨架穩(wěn)定。 4. 易代謝部分的代謝是藥物失活的唯一或主要途徑。 5. 代謝過程中不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體，代謝產(chǎn)物無毒、低毒或沒有明顯的生物活性。,一、軟類似物,西吡氯銨，抗菌活性高，毒性大,毒性下降40倍,二、活化軟藥,活化軟藥：在已知的無毒或無活性的化合物中引入活性基團所得到的軟藥，該活性基團能夠在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用后離去而回復到原來的化合物或進一步分解成其它無毒產(chǎn)物。 設(shè)計方法：在已知的無毒或無活性的化合物中引入活性基團。,二、活化

8、軟藥,無活性,1腎上腺素受體拮抗劑,三、活性代謝物軟藥,有些藥物的代謝產(chǎn)物比較復雜： 1. 多級代謝 2. 代謝產(chǎn)物有較大活性（藥理活性或/和毒性） 問題：安全可控？,三、活性代謝物軟藥,無活性,受體拮抗劑，有活性,有活性,有活性,三、活性代謝物軟藥,無活性,受體拮抗劑，有活性,有活性,有活性,選作活性代謝物軟藥,三、活性代謝物軟藥,活性代謝物軟藥：最接近無活性最終代謝物的有活性中間代謝物作為軟藥。,四、無活性代謝物軟藥,潑尼松龍酸，無活性,潑尼松龍，有活性,無活性,四、無活性代謝物軟藥,潑尼松龍酸，無活性,潑尼松龍，有活性,無活性,四、無活性代謝物軟藥,潑尼松龍酸，無活性,潑尼松龍，有活性,

9、無活性,四、無活性代謝物軟藥,潑尼松龍酸，無活性,潑尼松龍，有活性,有活性,氯替潑諾，治療指數(shù)比氫化可的松提高20倍,四、無活性代謝物軟藥,無活性代謝物軟藥：以已知無活性的代謝物為先導化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到有活性的化合物。該化合物在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用后代謝為結(jié)構(gòu)修飾前的無活性代謝物。這樣的化合物稱為無活性代謝物軟藥。 設(shè)計方法：以已知無活性的代謝物為先導化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾得到有活性的化合物。,五、前體軟藥,前體軟藥：本身沒有活性，體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后變成有活性的化合物，發(fā)揮藥理作用后代謝為無活性、無毒性的化合物。,五、前體軟藥,孿藥 （twin drugs)：兩個相同或不同的藥物通過共價鍵連接所形成

10、的新分子。 同孿藥：由兩個相同藥效基團或藥效結(jié)構(gòu)單位結(jié) 合而成的孿藥。 異孿藥：由兩個不同藥效基團或藥效結(jié)構(gòu)單位結(jié) 合而成的孿藥。,第三節(jié) 孿藥,一、同孿藥,膽堿酯酶抑制劑,活性提高1000倍,硝苯地平， 鈣通道抑制劑,活性提高10倍,有些受點是對稱的二倍體結(jié)構(gòu),協(xié)同前藥：為了兼容兩種藥物的性質(zhì)、強化藥理作用、減少各自的毒副作用，或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理作用，協(xié)同完成治療過程，將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在同一分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F兼容于同一分子中所形成的前藥。,二、異孿藥,拼合原理（principles of hybridization)：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在同一分子內(nèi)，或?qū)烧叩乃幮?/p>

11、基團兼容于同一分子中，使兼容兩者的性質(zhì)、強化藥理作用、減少各自的毒副作用，或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理作用，協(xié)同完成治療過程。,二、異孿藥,Acetylsalicylic acid 乙酰水楊酸,aspirin 阿司匹林 解熱鎮(zhèn)痛藥,對胃粘膜有刺激性,長期使用可引起潰瘍。,異孿藥舉例,acetaminophen 對乙酰氨基酚,paracetamol 撲熱息痛 解熱鎮(zhèn)痛藥,長期使用可導致腎臟毒性,異孿藥舉例,benorilate 撲炎痛（貝諾酯）,兩者的毒副作用都降低,異孿藥舉例,Nicotinic acid 煙酸,抑制脂肪組織中的脂水解,副作用：潮紅和肝毒性,異孿藥舉例,Inositol 肌

12、醇,促進脂肪代謝,異孿藥舉例,Inositol nicotinate 肌醇煙酸酯,避免了煙酸的副作用,異孿藥舉例,第四節(jié) 靶向抗癌前藥的設(shè)計,靶向給藥系統(tǒng)(Target-oriented drug delivery systems)，是指借助載體、配體或抗體將藥物通過局部給藥、胃腸道給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)的制劑。,第四節(jié) 靶向抗癌前藥的設(shè)計,第四節(jié) 靶向前藥,藥物靶向傳遞方式： 顆粒藥物傳遞系統(tǒng) 大分子藥物傳遞系統(tǒng),第四節(jié) 靶向前藥,顆粒藥物傳遞系統(tǒng)： 藥物分子摻入或包裹在載體（微粒、納米粒、脂質(zhì)體、膠團等）基質(zhì)內(nèi)，利用這些載體具有傾向于特定組織（肝和

13、脾中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)）分布的特征而實現(xiàn)靶向給藥。,第四節(jié) 靶向前藥,顆粒藥物傳遞系統(tǒng)： 藥物分子摻入或包裹在載體（微粒、納米粒、脂質(zhì)體、膠團等）基質(zhì)內(nèi)，利用這些載體具有傾向于特定組織（肝和脾中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)）分布的特征而實現(xiàn)靶向給藥。,1990年， 第一個上市的脂質(zhì)體注射型藥物：“AmBisome” (兩性霉素B脂質(zhì)體),兩性霉素B是一種多烯類廣譜抗真菌抗生素，是目前臨床上治療全身性隱球菌、曲霉菌等真菌感染的一種有效的藥物，但該藥在治療劑量下存在比較嚴重的毒副作用，特別是容易引起急性腎毒性。限制了它在臨床上的使用。兩性霉素B制成脂質(zhì)體后，具有被動靶向性，主要聚集于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，大大降低腎毒性，但

14、保存其顯著的體內(nèi)外抗真菌活性。,復方氟脲嘧啶脂質(zhì)體口服液、注射液,氟脲嘧啶是細胞S期的周期特異性藥物，可干擾DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，使癌細胞不能生長。但氟脲嘧啶的毒性較大，主要為腸胃道反應(yīng)及骨髓抑制，常因出現(xiàn)嚴重的毒副反應(yīng)而被迫停藥。氟脲嘧啶脂質(zhì)體比氟脲嘧啶水溶液，在各肝器組織中的分布量明顯提高，尤其在瘤體中分布量提高更多，提高抗癌療效，明顯減輕毒副作用。,磷 脂,分子中同時具有親水和親油基團的兩性物質(zhì)。,1024個碳原子, 06個雙鍵,脂質(zhì)體（Liposomes）,脂質(zhì)體：磷脂在水中自發(fā)而形成的具有單層或多層結(jié)構(gòu)的封閉的微型囊泡。,內(nèi)水相,磷脂雙分子層,水溶性藥物,脂溶性藥物,第四節(jié)

15、靶向前藥,大分子藥物傳遞系統(tǒng)： 藥物與大分子偶聯(lián)，形成“大分子前藥”，利用大分子的識別作用，到達靶部位，在靶部位藥物與大分子分離，發(fā)揮治療作用。,第四節(jié) 靶向前藥,靶向給藥系統(tǒng)分類（靶向原理）： 1. 被動靶向 2. 主動靶向 3. 物理化學靶向,第四節(jié) 靶向前藥,被動靶向： 指顆粒給藥系統(tǒng)具有傾向于特定組織分布的特征。如脂質(zhì)體靜脈注射主要分布于肝和脾中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。（網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)靶向） 例：阿霉素脂質(zhì)體在小鼠靜脈注射后，在肝脾中濃度是游離藥物對照組的10倍，很少進入心肌和神經(jīng)系統(tǒng)，對肝脾惡性腫瘤的治療具有重大意義。,第四節(jié) 靶向前藥,被動靶向： 實質(zhì)性腫瘤、炎癥組織、高血壓血管損傷部位等的

16、毛細血管的通透性比正常血管高，脂質(zhì)體比游離藥物更容易聚集在這些部位。（腫瘤靶向）,阿糖胞苷脂質(zhì)體16小時后在肝中的濃度比游離藥物高68倍。,第四節(jié) 靶向前藥,被動靶向： 實質(zhì)性腫瘤、炎癥組織、高血壓血管損傷部位等的毛細血管的通透性比正常血管高，脂質(zhì)體比游離藥物更容易聚集在這些部位。（腫瘤靶向）,甲氨蝶呤的脂質(zhì)體給小鼠性靜脈注射后，被巨噬細胞天噬速度快，6小時后在肝、脾、腎、腸、肺等組織中的濃度比游藥物高20倍。,第四節(jié) 靶向前藥,被動靶向： 實質(zhì)性腫瘤、炎癥組織、高血壓血管損傷部位等的毛細血管的通透性比正常血管高，脂質(zhì)體比游離藥物更容易聚集在這些部位。（腫瘤靶向）,用阿霉素脂質(zhì)體治療大鼠腦瘤，

17、脂質(zhì)體能促進阿霉素進入腫瘤，而水溶性的阿霉素難以透過細胞膜。,第四節(jié) 靶向前藥,主動靶向： 應(yīng)用修飾、嫁接等技術(shù)，將能夠特異性識別特定靶細胞的配體（糖、多肽、單克隆抗體等）接到藥物或載體上，使藥物能夠定向地輸送到病變部位。,第四節(jié) 靶向前藥,半乳糖受體： 肝實質(zhì)細胞表面，能專一識別半乳糖殘基和N-乙酰半乳糖殘基并與之結(jié)合，定向轉(zhuǎn)運到肝細胞內(nèi)的溶酶體進行代謝，釋放出負載藥物。肝靶向的主要介導系統(tǒng)。,以半乳糖修飾的阿霉素脂質(zhì)體對肝癌細胞的殺傷作用是未修飾的脂質(zhì)體的24倍,第四節(jié) 靶向前藥,甘露糖受體： 主要在肝Kupffer細胞，能識別甘露糖、巖藻糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖胺殘基并與之結(jié)合，定向轉(zhuǎn)

18、運到肝細胞內(nèi)，在酸性環(huán)境中釋放出負載藥物。肝非實質(zhì)細胞靶向的主要介導系統(tǒng)。,第四節(jié) 靶向前藥,低密度脂蛋白受體： 低密度脂蛋白受體在某些腫瘤（如肝癌、胃癌、白血病、子宮癌等）細胞膜表面的數(shù)量和活性比正常細胞高20倍以上。 可以用低密度脂蛋白負載抗腫瘤藥物。,第四節(jié) 靶向前藥,腫瘤細胞表面相關(guān)性抗原（已發(fā)現(xiàn)100多種）： 以胃癌細胞M85為靶細胞，在絲裂霉素C脂質(zhì)體上結(jié)合鼠抗胃癌細胞表面抗原的單克隆抗體3G，其抑制胃癌細胞M85活性比相同劑量的游離絲裂霉素C提高4倍。,第四節(jié) 靶向前藥,腫瘤細胞表面相關(guān)性抗原（已發(fā)現(xiàn)100多種）： 多柔比星與抗大鼠乳腺腫瘤SP4細胞表面抗原的單克隆抗體偶聯(lián)，抑制大鼠乳腺癌細胞增殖作用只需游離藥物的1/25。,第四節(jié) 靶向前藥,腫瘤細胞表面相關(guān)性抗原（已發(fā)現(xiàn)100多種）： 柔紅霉素與抗CEA（癌胚抗原）單克隆抗體偶聯(lián)，抑制結(jié)腸癌細胞是游離藥物的16倍。,第四節(jié) 靶向前藥,物理化學靶向： 在載體上摻入或選用能夠響應(yīng)外界環(huán)境變化的材料，當載體所處的環(huán)境發(fā)生變化時，即可實現(xiàn)將藥物傳輸?shù)教囟ǖ牟课弧?第四節(jié) 靶向前藥,物理化學靶向： 如溫敏靶向、pH敏感靶向是分別選用能夠響應(yīng)溫度和環(huán)境pH變化的材料，磁性靶向制劑則是應(yīng)用磁性材料將藥