1、.,1,ARB作用機制及其臨床應用,.,2,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS),傳統(tǒng)的RAS含義是血管緊張素原在腎素的作用下形成十肽的血管緊張素I(AngI), AngI在ACE的作用下轉(zhuǎn)換成八肽的 AngII, AngII再作用于它的特異性的受體,引起氧化應激,血管收縮,細胞增殖,醛固酮分泌增加,從而造成血壓升高,重塑等一系列病理作用.,.,3,.,4,血管緊張素原,AngI,AngII,AT1受體,AT2受體,AT3受體,AT4受體,Ang-(1-7),血管收縮,增殖基質(zhì)形成,醛固酮分泌,血管舒張,抗增殖,凋亡,?,血管完整性,AT(1-7) 受體,血管舒張,抗增殖,ACE,ACE,無活性的肽

2、,腎素,肽鏈內(nèi)切酶,目前認識的RAS系統(tǒng)全貌,.,5,激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(KKS),KKS系統(tǒng):激肽原在激肽釋放酶的作用下生成緩激肽(BK),BK作用于B2受體,升高NO,前列腺環(huán)素,內(nèi)皮衍生超極化因子和tPA,引起血管擴張,抗增殖,抗氧化應激等有利作用,拮抗AngII的不良反應.,.,6,激肽原,激肽釋放酶,緩激肽,BK B2受體,血管擴張,NO 前列腺素 EDHF,無活性肽,ACE,.,7,血管緊張素II形成途徑,1.ACE途徑 2.非ACE途徑:激肽釋放酶型絲氨酸蛋白酶途 徑和糜蛋白酶型絲氨酸蛋白酶途徑 3.非腎素途徑,.,8,AngII的產(chǎn)生途徑,Ang,AngI,AngII,Ren

3、in,腎素樣酶,ACE,tPA,組織蛋白酶G,BK釋放酶型絲氨酸蛋白酶,糜蛋白酶型絲氨酸蛋白酶,.,9,血管緊張素II受體,AT2,AT1,AT3,胎兒組織普遍表達 在成人組織和修復過程獨特 血管舒張 抗增殖 抗生長 凋亡 分化 神經(jīng)元再生 抗氧化,普遍表達 血管收縮 醛固酮分泌 腎素抑制 腎小管鈉的再吸收 血管加壓素的分泌 細胞肥厚和生長 鈣轉(zhuǎn)運 促纖維化 促進氧化和炎癥,?,AT4,在兔,豚鼠的腦心臟表達, 刺激內(nèi)皮細 胞分泌PAI-1, 維持血管的完整性,.,10,血管緊張素II和靶器官的損害,AII,AT1受體,動脈粥樣硬化 血管收縮,血管增厚 內(nèi)皮功能失調(diào),LV肥厚 纖維化,重構(gòu) 心

4、肌凋亡,GFR下降 蛋白尿 醛固酮釋放 腎小球硬化,卒中,高血壓 心肌梗死,心力衰竭,腎功 衰竭,死亡,.,11,血管緊張素II受體阻滯劑(ARB),ARB 能與ACE ,非ACE途徑產(chǎn)生的AngII的AT1受體特異性結(jié)合, 對AngII 不良反應的阻斷比ACEI更直接.應用ARB之后引起AngII的升高,與AT2受體結(jié)合加強,發(fā)揮其有利的作用,而對緩激肽系統(tǒng)的影響較小.,.,12,血管緊張素原,AngI,AngII,AT1,AT2,AT3,AT4,ACE,激肽原,緩激肽,BK2受體,無活性肽,Ang(1-7),AT(1-7)受體,ACE,無活性肽,ARB,ACEI,ACEI,血管 擴張,NO

5、,.,13,ARB和ACEI的比較,1.ACEI抑制了所有的AT1,AT2受體效應,同時加強了KKS的作用,緩激肽的降解減少,ACE對B2受體的抑制作用減弱,B2受體對BK的敏感性升高,Ang(1-7)升高; 2.ARB則完全阻斷AngII 與AT1受體的結(jié)合,增強了AT2 受體后效應,AT2受體活化可使激肽釋放酶的活性升高,緩激肽的水平升高(程度較ACEI明顯弱),.,14,ARB與ACEI的比較及ARB的優(yōu)勢,兩者均有,不同點,相同降壓效果 相同的抑制ECM生成 抗動脈粥樣硬化 促進ECM的降解 抑制各種促炎癥因子表達,ARB有無與倫比的耐受性 對內(nèi)皮素抑制更明顯 不受ACE基因多態(tài)性的影

6、響 對腎功能影響較小,.,15,ARB的臨床應用,.,16,1. ARB在高血壓治療中的作用,ARB的降壓效應的發(fā)揮是通過雙重機制實現(xiàn)的,即通過抑制AII系統(tǒng)中的AT1受體及刺激AT2受體. 1.通過與AT1受體結(jié)合,完全阻斷AngII的直接收縮血管作用(包括非ACE途徑生成的AII),降低外周血管阻力; 2.通過激活AT2,可以通過內(nèi)皮細胞來源的緩激肽和前列腺素的釋放而介導血管擴張劑NO的生成. 3.通過抑制醛固酮的分泌,抑制腎小管的水鈉的重吸收,使血壓下降; 4.通過抑制II的促血管平滑肌細胞,心肌細胞的增殖作用,防止血管壁增厚和心肌肥厚; 5.通過拮抗AII的血管交感神經(jīng)興奮的作用,抑制

7、中樞或外周交感神經(jīng)系統(tǒng),.,17,理想的降壓藥應該具有良好的降壓療效和靶器官保護作用.而ARB作為一種新型的降壓藥物,具有高的選擇性和特異性,可以高效,平穩(wěn)的控制血壓. 與其他的降壓藥比較研究提示,在降壓效果方面,ARB同CCB,受體阻止劑等具有同樣的降壓效果.而ARB卻具有更好的靶器官保護.,.,18,Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study,LIFE-2002,.,19,LIFE研究主要結(jié)論,與阿替洛爾相比, Losartan治療高血壓的益處: 1.降低心腦血管發(fā)病率和心腦血管死亡13% 2.減少腦

8、卒中的發(fā)病率25% 3.降血壓作用相同,.,20,2.ARB在心力衰竭治療中的應用,.,21,慢性收縮性心力衰竭的標準治療藥物,ACEI,阻滯劑,+,利尿劑,+,地高辛,+,控制容量,減慢病變進展,.,22,Val-HeFT和CHARM試驗,評價:在最佳治療基礎上(ACEI/-阻滯劑/利尿劑/地高辛)加用頡沙坦/ 康德沙坦,能否進一步降低死亡率和病殘率.,.,23,結(jié)論,1.ARB治療慢性收縮性心衰是有效的,顯著降低心血管病死亡和病殘,但是未證實相當于或是優(yōu)于ACEI,因此作為心力衰竭的二線藥物的地位得到確立. 2.ACEI和ARB合用有相加的效益. 3ARB,ACEI,阻滯劑三者合用可能是安

9、全的 4.ARB可以用于不能耐受ACEI的患者.,.,24,3.ARB在腎臟疾病中的應用,1.血流動力學作用:能擴張出球小動脈入球小動脈,降低球內(nèi)高壓. 2.減少蛋白尿:AngII能改變腎小球濾過膜孔徑屏障,增加大孔物質(zhì)的通透性,ARB可以改善腎小球濾過膜選擇通透性. 3.ARB還可以抑制細胞增殖,肥大,減少腎小球細胞外基質(zhì)蓄積. 4.促進尿酸的排泄,降低血尿酸水平.流行病學研究提示,血尿酸升高是心衰,冠心病,糖尿病患者心血管事件發(fā)生的先兆.LIFE試驗分析發(fā)現(xiàn),氯沙坦降低終點事件發(fā)生的風險至少部分與其降低血尿酸有關(guān).,.,25,ARB和ACEI在腎臟的作用的比較,參數(shù),ARB,ACEI,蛋白

10、尿,尿酸,腎小球濾過率,高鉀血癥,?,血壓下降,AT2受體刺激,緩激肽水平,AngII水平,.,26,動物實驗證實,特異阻斷AT2受體更有益于保護腎臟的結(jié)構(gòu)和功能. 在NDN治療中,ARB缺乏大規(guī)模,多中心的RCT研究.最近COOPERATE研究的發(fā)表初步表明,ARB在NDN中可能同樣具有良好的腎臟的保護作用.,.,27,4.ARB在糖尿病中的應用,1.ARB在糖尿病腎病中,除了降低球內(nèi)壓,改善濾過膜的通透性以外,目前突破性研究顯示，血管緊張素本身可造成腎小球足突細胞的形態(tài)改變，促進足突細胞凋亡，使之數(shù)量下降（足突細胞越少，蛋白尿就越多），1.ARB在糖尿病恰可阻斷這一過程，從而改善足突細胞的

11、功能，減少蛋白尿。 2.預防型糖尿病的可能機制有：改善胰島血流、增強胰島素敏感性、減少肝臟胰島素的清除以及促進脂肪細胞分化?？纱龠M大脂肪細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾≈炯毎?，因為小脂肪細胞對胰島素無抵抗，因此增加了胰島素受體的數(shù)量，從而進一步增加胰島素的敏感性。 3.替米沙坦的分子結(jié)構(gòu)與過氧化物增殖活化受體（）激動劑吡格列酮相似，能部分激動，是唯一可同時阻斷受體和激動受體的。它不僅增加了胰島素敏感性，還可能改善胰島素抵抗，但卻無噻唑烷二酮類降糖藥水鈉潴留和致肥胖的副作用，這對代謝綜合征和糖尿病患者預防心腦血管病可能具有重要意義。,.,28,Benefit of ARB in diabets:important

12、 fingdings of 3 major clinical trials,1.RENAAL (2001) - losartan compared to placebo reduced the risk of diabetic nephropathy developing to renal failure. 2.IRMAII (2001) - higher doses of the irbesartan reduced the risk of progiession of renal insufficiency. 3.IDNT(2001) -irbesartan compared to the

13、 CCB provided better renal protection in hypertenhsion type 2 diabetics reducing the chance of diabetic nephropathy developing to renal failure.,.,29,ADA指南,2002年,美國糖尿病學會(ADA)制定的糖尿病治療指南指出:1 型糖尿病伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿者無論有無高血壓,均應首選ACEI類藥物;2 型糖尿病合并高血壓并伴有微量蛋白尿或臨床蛋白尿者,應首選ARB類藥物治療;如果一類藥物不能耐受,可選擇另一類代替。,.,30,ARB和ACEI聯(lián)合應用,ADA推薦將ARB作為2型糖尿病患者腎臟保護的首選藥物.但是這一建議沒有考慮心腦血管的保護.最近一項MICRO-