1、糖尿病合并冠心病的降糖藥物治療,天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院 王家馳,糖尿病 合并 冠心病,.,4,Balkau B 1 :S23S31.,2型DM患者 死于心臟病的危險增加23倍,Whitehall Study (10,086 men),Helsinki Study (655 men),無糖尿病者,糖尿病患者,死于冠心病的相對危險度,Paris Study (6,908 men),4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0,.,5,2型糖尿病和冠心?。褐滤佬?非致死性心梗發(fā)生率,DM - diabetes mellitus MI - myocardial infarction,7年心肌梗死

2、亡發(fā)生率,3.5%,18.8%,20.2%,45.0%,Non-Diabetic,NEJM 339: 229-234, 1998,n = 1304,n = 69,n = 890,n = 169,ATP III(2001),將糖尿病視 為 CHD 等危癥.,“將糖尿病視為心血管病等危病”的新觀點,心血管疾病是人類死亡的最大殺手，據(jù)天津市不完全統(tǒng)計, 近幾年來每100例死亡患者中大約有40余人死于心血管病。而心血管病的重要危險因素目前已確認應(yīng)首選糖尿病。因此提出 “將糖尿病視為心血管病等危病”的新觀點，糖尿病已向心血管病的防治提出了重大挑戰(zhàn)。,在世界范圍內(nèi), 人群大約50%的死亡是由大血管疾病導致

3、的，而2型糖尿病是大血管疾病進展獨立危險因素，而且，與非糖尿病人群相比，2型糖尿病似乎還與加速動脈粥樣硬化有關(guān)。,糖尿病 是一種心血管疾病,A.H.A. 的科學論斷 (Circulation 1999; 100: 1134-1146),糖尿病與冠心病,與非糖尿病患者比較, 2型糖尿病患者多支血管疾病的患者率較高,病變血管支端的數(shù)目也明顯大于前者. 進而言之,沒有心肌梗死(MI)的糖尿病患者死亡率的風險與MI病史的非糖尿病患者相當。目前認為糖尿病應(yīng)該與已經(jīng)確診的CVD高危因素并列 考慮,糖尿病與冠心病,在糖尿病患者中心血管疾?。–VD）似乎在很早期就出現(xiàn)，在糖尿病診斷之前就已經(jīng)在50%的患者中發(fā)

4、現(xiàn)大血管疾病的癥狀。另外患者CVD的糖尿病患者的預后要明顯差于那些非糖尿病患者。,胰島素抵抗,肝糖生成,內(nèi)源性胰島素,餐后血糖,空腹血糖,內(nèi)源性胰島素,IGT, 4 7 年 ,“診斷糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,顯性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,2型糖尿病的發(fā)展,2型糖尿病,IGT,糖代謝受損,正常血糖代謝,胰島素敏感性 胰島素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,Adapted from: Groop. Etiology o

5、f non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156,胰島素抵抗: 2型糖尿病與CVD 之間的鏈接,75%的2型糖尿病患者死于 CVD 胰島素抵抗是CVD獨立的預測因子 胰島素抵抗 與眾多 CVD 風險因素密切相關(guān) 代謝綜合征 胰島素抵抗可能在2型糖尿病發(fā)生20-30年前就存在,約 50% 新診斷為糖尿病的患者存在 CVD的癥狀,1Gray RP 121:812.,2型糖尿病與嚴重的微血管和 大血管并發(fā)癥相關(guān)聯(lián),視網(wǎng)膜病, 青光眼或白內(nèi)障,腎病,神經(jīng)病變,微血管病變,大血管病變,腦血管疾病,冠狀動脈疾病,

6、外周血管疾病,World Health Organization/International Diabetes Federation, 1999. Diabetes Care 2001; 24 (Suppl 1):S5S20.,糖尿病合并冠心病 何時開始口服降糖藥治療,2型糖尿病是一種進展性疾病,B細胞功能最終會走向衰竭。在2型糖尿病，雖然一些控制血糖的治療可使B細胞潛能得到發(fā)揮，但B細胞的功能仍在進行性減退。,糖尿病合并冠心病 何時開始口服降糖藥治療,UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究）顯示，接受飲食治療以及接受磺脲類或雙胍類藥物強化治療的 2型糖尿病患者，B細胞功能在逐漸減退 ，血糖控制越來

7、越差。因此，疾病的進展要求醫(yī)生正確調(diào)整治療方案 ，當B細胞功能減退至藥物不能有效刺激其分泌正常量的胰島素時，應(yīng)及時使用胰島素治療，以保證其糖代謝狀態(tài)正常，對冠心病患者更是如此。,糖尿病合并冠心病 何時開始口服降糖藥治療,口服降糖藥,根據(jù)2型糖尿病病理生理特點，要合理選擇用藥，目前應(yīng)用較多的治療糖尿病的藥物（口服降糖藥）共有五大類。 一 磺酰脲類（SU） 二 雙胍類（MET） 三 a-糖苷酶抑制劑 四 非磺脲類促胰島素分泌劑 五 噻唑烷二酮類（TZD）,口服降糖藥的作用部位,磺脲類 氯茴苯酸 增加胰島素分泌,二甲雙胍 抑制過度產(chǎn)生葡萄糖,I,I,I,I,G,G,G,I,G,G,G,阿卡波糖 延緩

8、碳水化合物的消化和吸收,一 磺酰脲類（SU）,主要作用是刺激B細胞分泌胰島素，改善胰島素相對不足狀態(tài)。它還有胰外作用，可提高胰島素的敏感性。包括第一代的甲磺丁脲（D860），第二代的格列苯脲（優(yōu)降糖），格列比嗪（美吡達），格列齊特（達美康），格列喹酮（糖適平），第三代的格列美脲（亞莫利）等。,二 雙胍類（MET）,主要作用是抑制肝輸出葡萄糖,也可提高胰島素敏感性。同時抑制腸葡萄糖吸收，他不刺激B細胞分泌胰島素。常用的有苯乙雙胍（降糖靈）和二甲雙胍（格華止，迪化糖錠）等。,三 a-糖苷酶抑制劑,主要作用不是刺激胰島素分泌，也不是增加胰島素的敏感性，而是抑制小腸a-糖苷酶的活性，延緩葡萄糖的吸收，

9、降低餐后血糖，在一定程度上可提高胰島素敏感性。估計與降低血糖作用有關(guān)。常用的有：阿卡波糖（拜唐蘋），伏格列波糖（倍欣）等。,.,24,作用機理,.,25,.,26,適應(yīng)癥,1、適于2 型糖尿病 2、可與諾和龍、磺脲類、雙胍類、 文迪雅合用 3、適應(yīng)于餐后高血糖 4、與胰島素聯(lián)合使用,.,27,IGT是心血管疾病死亡的危險因素，而IFG不是 The Funagata Diabetes Study,觀察時間（年）,觀察時間（年）,對象為40歲以上的居民2651名 Tominaga M.et al:Diabetes Care, 22, 920,1999,累積生存率,.,28,0.00,0.50,1.

10、00,1.50,2.00,2.50,6.1,6.1,6.9,7.0,7.7,7.8,11.1,7.8,11.0,7.8,空腹血糖 (mmol/l ),2,-,小時血糖,(,mmol/l,),Adapted from DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617-21.,空腹血糖和餐后2小時血糖與死亡危險性的關(guān)系,經(jīng)過年齡、研究中心和性別調(diào)整,危險比值,.,29,DECODE: 降低餐后血糖的益處,降低餐后2小時血糖2mmol/l可有效預防無癥狀患者的早期死亡：,-,在餐后2小時血糖11.1mmol/l的患者中，28.8%的死亡可以得到預防,在餐后2小時血糖7.

11、8mmol/l的患者中，20.5%的死亡可以得到預防,四 非磺脲類促胰島素分泌劑,又稱苯酸衍生物（快速胰島素促泌劑）主要作用是刺激餐后胰島素分泌，不刺激餐前胰島素分泌，對肝糖輸出沒有影響，能有效模擬自然，恢復生理性胰島素分泌。早期（第一）相胰島素釋放的重建是控制餐后高血糖的有效手段。常用的有瑞格列奈（諾和龍）和那格列奈（唐力）。,五 噻唑烷二酮類（TZD）,是有效和理想的胰島素增敏劑 ，是一類特定作用于胰島素抵抗的抗糖尿病藥。與傳統(tǒng)藥物相比，其優(yōu)勢在于它能夠全面糾正代謝綜合癥的各種異常狀態(tài)，有效控制2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥。常用的有馬來酸羅格列酮（文迪雅）及吡格列酮（艾汀）。,噻唑烷二酮類,

12、噻唑烷二酮類藥物是一類特定作用于胰島素抵抗的抗糖尿病藥物。 2型糖尿病主要是由胰島素抵抗和胰島素細胞功能受損所致，其合并癥心腦血管疾病是該病致死的主要原因。因此，在2型糖尿病及其并發(fā)癥患者中，降低胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，是針對糖尿病“病因”的治療，同時也是預防和延緩并發(fā)癥進程的關(guān)鍵。,糖尿病合并冠心病 何時開始胰島素治療,胰島素治療,糖尿病合并冠心病應(yīng)用口服降糖藥（以上五大類）效果不佳時，可考慮胰島素治療。目前已注意到早期使用胰島素治療 2 型糖尿病的重要性。,胰島素治療,胰島素治療易于個體化，可選擇的胰島素有三種類型，短效胰島素，中效胰島素和長效胰島素。每種胰島素開始降低血糖的時間不同

13、，藥效持續(xù)的時間不同，因此，應(yīng)根據(jù)患者對每天檢測血糖的依從程度，對自身疾病的認識程度，以及每天血糖的穩(wěn)定性，來確定選擇哪一種胰島素。,胰島素治療 替代治療,對2型糖尿病患者的胰島素治療有兩種方法，一是替代治療，即停止口服藥物治療，開始使用人胰島素，有三種治療方案： 方案一 預混胰島素，每日注射兩次 方案二 NPH（中效胰島素）,每日一次或兩次 方案三 基礎(chǔ)-餐前加強療法，每日注射四次,胰島素治療 補充治療,2型糖尿病患者的另一種胰島素治療是補充治療 ，即繼續(xù)口服降糖藥物治療 ，加用人胰島素。從早餐前或睡前0.10。2單位/公斤體重中效胰島素或預混胰島素開始。,.,38,.,39,在糖尿病合并冠心病患者使用降糖藥的治療過程中，還應(yīng)考慮到綜合治療，強化治療，聯(lián)合治療和個體化治療的問題，以期達到最佳的降糖效果。,2型糖尿病中二種 藥物聯(lián)合應(yīng)用的可能選擇,磺酰脲類 瑞格列奈,二甲雙胍 噻唑烷二酮類,-糖苷酶 抑制劑,胰島素,胰島素抵抗和冠狀動脈疾病 嚴重度的相關(guān)性,Adapted from Bressler et al. Insulin resistance and coronary artery disease. Diabetologia. 1996;39:1345-1350, with permission. 1996 by Springer-Verlag,胰島素介導的葡萄糖代