1、1,常用降糖藥物,2,DM藥物分類,降血糖藥： 胰島素促泌劑 磺脲類 非磺脲類 胰島素 抗高血糖藥物： 雙胍類：二甲雙胍 噻唑烷酮：羅格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制劑：拜唐蘋,3,降糖藥物的作用機(jī)制,4,雙胍類口服降糖藥,主要包括苯乙雙胍和二甲雙胍 目前苯乙雙胍已經(jīng)停用-因乳酸酸中毒,5,胰 島 素 分 泌 減 少,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,V

2、A: American Diabetes Association:1994,雙胍類作用機(jī)制,6,二甲雙胍：作用特點(diǎn),增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解和利用 抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利控制空腹血糖 增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的氧化和代謝 改善周圍組織胰島素與受體的結(jié)合和受體后的作用，改善胰島素抵抗,7,主要降低空腹高血糖 雙胍類藥物原發(fā)性失效約5-20%，繼發(fā)性失效每年5-10% 可降低VLDL膽固醇和甘油三脂，輕度降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇 可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān) 單獨(dú)應(yīng)用，不會(huì)引起低血糖,二甲雙胍：作用效果,8,雙胍類：適用范圍,肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病病人

3、的首選藥物,9,雙胍類：不良反應(yīng),乳酸酸中毒 消化道反應(yīng)：食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等 肝、腎功能損害 加重酮癥酸中毒 體重過度減輕,10,二甲雙胍的不良反應(yīng)：乳酸酸中毒,CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038. 醫(yī)學(xué)綜述2005年第11卷第3期 249-251.,丙酮酸,乳酸,無氧酵解,有氧,細(xì)胞質(zhì),線粒體,糖酵解,腎功能不全,心衰及嚴(yán)重心肺疾病,嚴(yán)重感染和手術(shù),低血壓和缺氧,酗酒,葡萄糖,H2OCO2,二甲雙胍,11,準(zhǔn)備進(jìn)行血管內(nèi)造影檢查的患者需在造影前后的48小時(shí)內(nèi)暫停服用二甲雙胍，只有在腎功能再次評(píng)估結(jié)果為正常后才可繼續(xù)服用1,格華止產(chǎn)品說明書

4、（英文）,血管內(nèi)造影前后48小時(shí) 暫停服用二甲雙胍,血管內(nèi)含碘造影劑：泛影普胺、優(yōu)維顯、歐乃派克等 血管內(nèi)造影：冠狀動(dòng)脈造影、經(jīng)靜脈腎盂造影等,12,雙胍類：禁忌（或慎用）,1型DM 糖尿病并發(fā)急性、慢性并發(fā)癥 肝腎功能損害者（老年病人） 慢性胃腸疾病、消瘦、黃疸者 心力衰竭、心肌梗死或缺氧者 雙胍類過敏者 嚴(yán)重消化道癥狀者 血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用,13,噻唑烷二酮類（TZD）口服降糖藥,PPAR- 激動(dòng)劑 （peroxisome proliferator activated receptor- ） 過氧化物酶增殖激活受體,14,Arner P. Diabetes Obes Metab

5、 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,噻唑烷二酮類（TZD）：作用機(jī)制,15,作用特點(diǎn),通過對(duì)胰島素抵抗的中間環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，起效比較慢（2-8周） 對(duì)空腹和餐后血糖都有影響 單獨(dú)應(yīng)用，不易引起低血糖,16,適用范圍和常用藥物,在超重/肥胖2型糖尿病患者作為一線藥物 目前臨床上應(yīng)用的TZD藥物 羅格列酮 吡格列酮,17,禁忌及副反應(yīng),肝毒性，禁用于活動(dòng)性肝病或肝酶顯著升高2.5倍的病人 可引起體液潴留、體重增加、誘發(fā)和加重心衰、可能引起眼底黃斑水腫 不用于水腫的患者 不用于心功能不全患者 不用于1型糖尿病,18,TZD的不良反應(yīng)水鈉潴留,機(jī)制不明,血管擴(kuò)張,直接血管活性效應(yīng),毛細(xì)

6、血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,可能原因1,水腫和體重增加 加重心衰風(fēng)險(xiǎn),水腫患者慎用 心衰NYHA分級(jí)和級(jí)密切監(jiān)測(cè) 有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè) 心功能NYHA、級(jí)心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3,水鈉潴留,1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587. 2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,19,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),心梗風(fēng)險(xiǎn),羅格列酮（文迪雅）,P=0.03,P=0.06,薈萃分析： 42項(xiàng)RCT n=27790

7、用藥時(shí)間不少于24周 各組治療時(shí)間相近,羅格列酮與心血管風(fēng)險(xiǎn),Nissen SE. N Engl J Med. 2007.5.21 Public online.,20,RECORD中期結(jié)果,Presentation on ADA 2007 ，67th Annual Scientific Sessions,21,羅格列酮心血管禁忌,Eur Heart J 2007;28:88-136. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,心功能NYHA3、4級(jí)心衰禁用1,2007年ESC/EASD糖尿病指南,心衰及其他心血管疾病慎用2,2007年ADA糖尿病指南

8、,22,促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素的藥物,磺脲類 非磺脲類,23,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲類藥物的作用機(jī)制,24,-細(xì)胞刺激反應(yīng)偶聯(lián),25,目前臨床上應(yīng)用的磺脲類藥物,第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖寧) 氯磺丙脲 第二代：格列本脲（優(yōu)降糖） 格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧） 格列齊特（達(dá)美康） 格列喹酮（糖適平) 新一代：格列美脲（亞莫利）,26,磺脲類藥物的臨床應(yīng)

9、用,非肥胖的2型糖尿病病人伴胰島素分泌低下者的傳統(tǒng)一線用藥 其他降糖藥物不能滿意控制血糖的患者的合并用藥 單用無效或繼發(fā)失效時(shí)可加用雙胍、糖苷酶抑制劑、噻唑脘二酮、胰島素,27,磺脲類藥物禁忌（慎用）,1型糖尿病患者 胰島功能低下 伴有糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥者 嚴(yán)重感染及各種應(yīng)激因素存在時(shí) 肝腎功能不好者（老年多?。?有黃疸、造血系統(tǒng)受抑制、白細(xì)胞缺乏者 磺脲類過敏者；肥胖者,28,低血糖 體重增加 消化道反應(yīng)、皮膚過敏 其他方面（膽汁淤積、白細(xì)胞、血小板減少、再障、溶貧） 對(duì)磺胺過敏者，不宜用 繼發(fā)失效,磺脲類藥物的副反應(yīng),29,非磺脲類胰島素促泌劑作用機(jī)理,作用機(jī)制：關(guān)閉KATP通道 與磺脲類差

10、別 作用更快，持續(xù)時(shí)間更短 恢復(fù)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著,30,目前臨床上應(yīng)用的 非磺脲類胰島素促泌劑,苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈,31,非磺脲類胰島素促泌劑副作用,低血糖 視覺異常 胃腸道反應(yīng) 肝酶升高 過敏反應(yīng),32,胰島素促泌劑與缺血預(yù)適應(yīng),心肌、血管平滑肌細(xì)胞上存在ATP 敏感鉀通道SUR2A、SUR2B，其生理功能為在缺血缺氧時(shí)通道開放，降低心肌耗氧需求及擴(kuò)張血管 胰島B細(xì)胞上也存在ATP 敏感鉀通道-SUR1 胰島素促泌劑的藥理作用是使SUR關(guān)閉 不同胰島素促泌劑對(duì)B細(xì)胞和心肌、血管平滑肌細(xì)胞上SUR作用的選擇性不同因而影響不同,33,胰島素,34,

11、胰島素的生物活性,胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素 促進(jìn)： 葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、鉀離子、鎂離子進(jìn)入細(xì)胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成 抑制 糖原分解 糖異生 脂肪或蛋白質(zhì)分解 酮體產(chǎn)生,35,胰島素的種類,按來源分 動(dòng)物胰島素 豬胰島素 牛胰島素 人胰島素 胰島素類似物,按作用時(shí)間分 短效胰島素:R-I,R 中效胰島素:NPH,N 預(yù)混胰島素:30R,50R 長(zhǎng)效胰島素:PZI,來得時(shí),36,2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證,口服藥無效者 明顯消瘦難以分型者 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等) 嚴(yán)重疾病 (如結(jié)核病) 肝腎功能衰竭 除早期、

12、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰島素,37,胰島素使用原則,飲食治療及運(yùn)動(dòng)療法為基礎(chǔ) 從小劑量開始 劑量個(gè)體化 監(jiān)測(cè)血糖，防治低血糖反應(yīng),38,胰島素初始劑量的確定與分配,一般從每日1824u開始 三餐前劑量分配 早餐前晚餐前午餐前 睡前NPH起始劑量48u或空腹血糖數(shù)（mmol/L）或體重（kg）10 睡前劑量占全日總劑量20%以內(nèi)，一般不超過20u 開始胰島素治療時(shí)宜用短效胰島素，初始劑量宜小 根據(jù)具體病情估計(jì)，做到個(gè)體化,39,胰島素治療方案的調(diào)整（一）,主要依據(jù)血糖監(jiān)測(cè) 一般為空腹及三餐后2小時(shí)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)其他時(shí)間點(diǎn) 監(jiān)測(cè)頻率：1/日-2/周-1/周-1/2周-

13、1/月 調(diào)整頻率：酌情2/周-1/周-1/2周-1/月,40,胰島素治療方案的調(diào)整（二）,調(diào)整幅度： 每次調(diào)整2-6u，全日調(diào)整20u 減量幅度增量幅度 除非全日血糖控制均很差，一般不宜同時(shí)調(diào)整三餐前劑量 全日胰島素劑量一次注射或預(yù)混胰島素每次注射不宜超過40u,41,胰島素的副作用,低血糖（用量大、未進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)） 表現(xiàn)為：心悸、多汗、手抖、饑餓感、昏迷 水腫（4-6周） 眼屈光不正 2型肥胖病人體重增加 皮下脂肪萎縮或肥大 過敏 胰島素耐藥,42,短效胰島素的局限性,吸收緩慢,較長(zhǎng)的作用時(shí)間,注射時(shí)間依從性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危險(xiǎn),加用拜唐蘋延緩碳水化合物的吸收,起到藥物分餐的

14、作用,43,糖苷酶抑制劑,抑制小腸-糖苷酶活性：阿卡波糖（拜唐蘋 ） 抑制-淀粉酶與雙糖水解酶：伏格列波糖（倍欣 ）,44,糖苷酶抑制劑：作用機(jī)制,45,-糖苷酶在多糖到單糖 的消化過程中是關(guān)鍵,46,阿卡波糖：極少吸收入血,僅12的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血 幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對(duì)肝、腎影響小 輕、中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量 與其他藥物的相互作用較少,47,阿卡波糖：作用特點(diǎn),有效、全面的降糖作用 最佳的餐后血糖控制 改善HbA1C值、空腹血糖值 良好的安全性、耐受性，禁忌癥少 無低血糖發(fā)生 胃腸道不適隨治療的持續(xù)而消失 可以單獨(dú)使用，也可聯(lián)合其他藥物應(yīng)用 不增加體重,48,阿卡波糖：適應(yīng)癥

15、,配合飲食控制，用于： IGT人群（拜唐蘋：唯一的IGT用藥） 2型糖尿病 配合胰島素治療，用于： 1型糖尿病,藥物臨床信息參考2004 四川科學(xué)技術(shù)出版社,49,阿卡波糖：注意事項(xiàng),在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若出現(xiàn)急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而應(yīng)該使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng) 原因：拜唐蘋可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢,50,飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主,中國(guó)人飲食結(jié)構(gòu)特點(diǎn),51,中國(guó)城市居民碳水化合物供能占47%,2002年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)調(diào)查,52,我國(guó)飲食結(jié)構(gòu)與其他國(guó)家比較,與英美人群相比，我國(guó)純熱能的精制糖攝入較低，淀粉攝入較高,zhouBF :J Hum Hypertension:2

16、003;17(9):623-30,53,中國(guó)人尤其適用-糖苷酶抑制劑,1998年北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)口臨床驗(yàn)證,54,拜唐蘋 中國(guó)人降糖方案的基礎(chǔ)用藥,適合華人飲食結(jié)構(gòu), 以及華人餐后血糖升高為主的特點(diǎn) 拜唐蘋目前唯一獲得IGT治療適應(yīng)癥的降糖藥 由于拜唐蘋特殊的作用機(jī)制，可與其它任何降糖藥聯(lián)合使用 無繼發(fā)失效，可全程應(yīng)用 克服低血糖，提高達(dá)標(biāo)率,55,拜唐蘋上市后監(jiān)測(cè)隨訪5年,Data on file Bayer healthcare Ltd ,2003,中國(guó)上市10年來無相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)記錄,56,*,p50%患者療效最好 HbA1c 降低1.5-2%,Hara T, et al. Diabet

17、es Care, 1996; 19(6): 642-646,57,拜唐蘋降低餐后血糖， 延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,改善內(nèi)皮功能 降低頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT） 降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB參與炎癥反應(yīng)） 降低IGT人群的血清hs-CRP水平 降低IGT或糖尿病患者的促凝標(biāo)志物纖溶酶原和血栓素的水平 降低IGT人群的PAI-1水平,CRP: C反應(yīng)蛋白, NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血漿酶原催化劑抑制劑 1,58,Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20,* 與2型糖尿病安慰劑試驗(yàn)餐組相

18、比，P0.01,正常對(duì)照：安慰劑試驗(yàn)餐,2型糖尿?。喊参縿┰囼?yàn)餐,2型糖尿?。喊萏铺O試驗(yàn)餐,拜唐蘋改善血管內(nèi)皮功能,59,拜唐蘋延緩IGT人群 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的進(jìn)展,Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:107378,60,治療3月后,治療前,p0.05,0,1,2,3,4,纖溶酶原水平 (g/L),飲食組n=20,拜唐蘋組n=20,Shinoda Y. International Acarbose Workshop, Kyoto, 2005.,拜唐蘋降低IGT人群纖溶酶原水平,61,拜唐蘋降低糖尿病患者血栓素水平,Ceriello A, et al

19、. Diabetologia 1996;39:46973.,62,拜唐蘋降低IGT人群PAI-1水平,Shinoda Y. International Acarbose Workshop, Kyoto, 2005.,63,Lu JM, et al. Chin J Endocrinol Metab 2003;19:2546. Wang XL, et al. EASD 2003 abstract 1634.,拜唐蘋降低IGT人群血清hs-CRP水平,64,Rudowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638,0,-50,-100,-150,P=0.045,初訪,再訪,再訪,初訪,安慰劑,拜唐蘋,餐后NFkB活性變化(%)*,拜唐蘋降低IGT人群NF-kB活性,*餐后改變量與餐前比較，餐前定為100%,65,H