1、藥物分析,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicines,第十二章:喹啉與青蒿類抗瘧藥物的分析,Company Logo,第一節(jié):喹啉類藥物結(jié)構(gòu)特征,喹啉類藥物,吡 啶,苯 環(huán),稠和 而成,典型 藥物,Company Logo,典型 藥物,Company Logo,典型 藥物,Company Logo,典型 藥物,Company Logo,典型 藥物,換個 造型,Company Logo,典型 藥物,Company Logo,典型 藥物,磷酸咯萘啶,How beautiful it is!,給她打扮一下,Company Logo,典型 藥

2、物,磷酸咯萘啶,How beautiful it is!,Company Logo,典型 藥物,Company Logo,主要 性質(zhì),堿性,含有N原子,一般都有堿性,旋光性,含有手性原子,一般都有旋光性,熒光特性,具有平面共軛結(jié)構(gòu),一般具有熒光,紫外吸收光譜特性,吡啶與苯環(huán)具有共軛結(jié)構(gòu),也有紫外吸收光譜特性,Company Logo,1.堿性,環(huán)丙沙星：鹽酸； 奎寧、奎尼丁：二元酸硫酸（喹核堿含脂環(huán)氮，堿性強） 奎寧 (左旋體)：pKb1為5.07 pKb2為9.7，飽和水溶液pH為8.8，易溶于氯仿無水乙醇(2:1) 奎尼丁 (右旋體)：pKb1為5.4 pKb2為10，易溶于沸水或乙醇,喹

3、啉環(huán)上的N原子具有堿性，與強酸成鹽,2.旋光性,硫酸奎寧 (左旋體)硫酸奎尼丁(右旋體),3.熒光特性 硫酸奎寧和硫酸奎寧丁在稀硫酸中顯藍色熒光，鹽酸環(huán)丙沙星無熒光。,例如,Company Logo,二、鑒別反應(yīng)Identification,一、綠奎寧反應(yīng)（Thalleioquin） 奎寧和奎尼丁鑒別,二醌基亞胺的胺鹽,取其水溶液加溴試液23滴和氨試液1ml，即顯翠綠色； 加酸至中性顯藍色； 酸性則呈紫紅色； 翠綠色可轉(zhuǎn)溶于醇、氯仿中不溶于醚。,Company Logo,二、Identification,二、光譜特征,UV鹽酸環(huán)丙沙星：取本品，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含8g的溶

4、液，照分光光度法(附錄 A)測定，在 277nm與315nm的波長處有最大吸收。 FLD硫酸奎寧：取本品約20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即顯藍色熒光。 IR 紅外光譜也可以應(yīng)用于鑒別,Company Logo,二、Identification,基于無機酸鹽的鑒別,硫酸鹽,加BaCl2生成白色沉淀,不溶于鹽酸和稀硝酸,加醋酸鉛生成白色沉淀,溶于醋酸銨或NaOH,加HCl不產(chǎn)生沉淀,Company Logo,二、Identification,基于無機酸鹽的鑒別,氯化物,加稀硝酸和硝酸銀生成白色凝乳狀沉淀,加銨試液溶解,加硝酸再沉淀,加二氧化錳產(chǎn)生氯氣使KI試紙遇

5、淀粉變藍,Company Logo,二、Identification,基于無機酸鹽的鑒別,磷酸鹽反應(yīng),加硝酸銀生成淺黃色沉淀,在銨試液或稀硝酸中均易溶解,加氯化銨鎂生成白色結(jié)晶性沉淀,加鉬酸銨試液與硝酸后,加熱生成黃色沉淀,Company Logo,三、Detection of specific impurities,一、硫酸奎寧,1.酸度酸性雜質(zhì) 取本品0.2g，加水20ml溶解后，測定pH值應(yīng)為5.76.6 。 2.氯仿乙醇不溶物 取本品2g，加氯仿無水乙醇 (2:1) 的混合液15ml，在50加熱10min后，用稱定重量的垂熔坩堝濾過，濾渣用上述混合液分5 次洗滌，每次10ml ，在10

6、5 干燥至恒重，遺留殘渣不得過2mg。 3.其他金雞納堿 (TLC、HPLC),Company Logo,三、Detection of specific impurities,1.酸度 取本品1.0g，加水25ml溶解，測定pH值應(yīng)大于2.4。 2.水中不溶物 取本品加水溶解后，稍放置即有黃色不溶物產(chǎn)生,影響品質(zhì). 3.氯化物 系生產(chǎn)工藝帶入.檢查時為了避免溶液顏色干擾堿使咯萘啶沉淀析出,過濾后進行檢查. 4. 甲醛 5.四氫吡啶,磷酸咯萘啶的純度檢查,Company Logo,四 含量測定,硫酸喹啉含量測定,非水溶液滴定法,CHP,USP,HPLC法,甲磺酸的作用?,醋酸的作用?,乙二胺的作

7、用?,體內(nèi)測定,注意樣品處理,Company Logo,含量測定,一、非水溶液滴定法,當(dāng)HA酸性較強時，反應(yīng)不能定量完成，必須除去或降低HA的酸性，使反應(yīng)順利地完成。,游離堿類鹽,被置換出的弱酸,Company Logo,含量測定,B. 硫酸奎寧測定,Company Logo,含量測定,Ion-Pair 原理,測定雜環(huán)類藥物中吡啶類、喹啉類等藥物時，主要采用烷基磺酸鹽（如戊烷磺酸鈉、庚烷磺酸鈉）或其他鹽類。,影響條件： 流動相一般呈酸性，以利于生物堿的離解；離子對試劑的非極性部分越大，形成的離子對分配系數(shù)越大，保留時間越長（十二烷基磺酸鈉庚烷磺酸鈉戊烷磺酸鈉）。,Company Logo,第二

8、節(jié):青蒿素類藥物的分析,青蒿素又名黃蒿素,是我國從菊花科植物黃花蒿中提取分離得到的一個含過氧基團的新型倍半萜內(nèi)酯,Company Logo,研究歷史:資料來源于baidu,中國抗瘧新藥的研究源于1967年成立的五二三項目，其全稱為中國瘧疾研究協(xié)作項目，成立于1967年的5月23日,因絕密軍事項目,遂設(shè)代號523。,Company Logo,研究歷史:資料來源于baidu,歷經(jīng)380多次鼠瘧篩選，1971年10月取得中藥青蒿素篩選的成功。1972年從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素，對鼠瘧、猴瘧的原蟲抑制率達到100%。,Company Logo,研究歷史:資料來源于baidu,19

9、73年經(jīng)臨床研究取得與實驗室一致的結(jié)果、抗瘧新藥青蒿素由此誕生。,Company Logo,研究歷史:資料來源于baidu,1981年10月在北京召開的由世界衛(wèi)生組織主辦的“青蒿素”國際會議上，中國青蒿素的化學(xué)研究的發(fā)言，引起與會代表極大的興趣，并認為“這一新的發(fā)現(xiàn)更重要的意義是在于將為進一步設(shè)計合成新藥指出方向”。,Company Logo,研究歷史:資料來源于baidu,1986年，青蒿素獲得新一類新藥證書，雙氫青蒿素也獲一類新藥證書。這些成果分別獲得國家發(fā)明獎和全國十大科技成就獎。,Company Logo,研究歷史:資料來源于baidu,2011年9月，中國女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧

10、藥青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得被譽為諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎。這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。,Company Logo,研究歷史:資料來源于baidu,2011年9月，中國女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得被譽為諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎。這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。,Company Logo,研究歷史:資料來源于baidu,2011年9月，中國女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得被譽為諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎。這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。,Company Logo,研

11、究歷史:資料來源于baidu,2011年9月，中國女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得被譽為諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎。這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。,Company Logo,研究歷史:資料來源于baidu,2011年9月，中國女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻，獲得被譽為諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎。這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。,Company Logo,研究歷史:很遺憾事情,這個藥物雖然由我國發(fā)現(xiàn),但我國卻沒有取得專利.因此,雖然這個藥物每年在全球產(chǎn)生巨大的效益,但我國還是處于原料供應(yīng)的地位,而這個地

12、位還受到嚴(yán)重威脅.,好可憐,好遺憾,Company Logo,青蒿素類藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì),Company Logo,青蒿素類藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì),Company Logo,青蒿素類藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì),Company Logo,青蒿素類藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì),Company Logo,青蒿素類藥物化學(xué)性質(zhì),氧化性,過氧橋鍵具有氧化性,旋光性,手性原子,具有旋光性,紫外吸收特性,環(huán)狀結(jié)構(gòu)雖然不具有共軛特性,但取代基具有一定吸收特性,Company Logo,青蒿素類藥物的鑒別試驗,呈色反應(yīng),過氧橋鍵具有氧化性,酸性條件下能將碘離子氧化成碘與淀粉指示液顯藍紫色,Company Logo,青蒿素類藥物的鑒別試驗,羥肟酸鐵反應(yīng),含內(nèi)酯的化合物、羧酸衍生物和一些酯類化合物在堿性條件下與羥胺反應(yīng)生成羥肟酸。在稀酸溶液中與高鐵離子呈色,顯紫色,Company Logo,青蒿素類藥物的鑒別試驗,香草醛-硫酸反應(yīng),使分子中的羧基脫水，增加雙鍵位移，分子縮合反應(yīng)生成其軛系統(tǒng)，在酸作用下形成陽碳離子鹽而顯色,Company Logo,青蒿素類藥物的